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Hémophilie

Cours IFSI

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XII

XIIa

XI

XIaIX

IXa

VIII Ca2+

Thromboplastinetissulaire

VII

VIIa

X XaV

Prothrombine Thrombine

Fibrinogène Fibrine

XIII

Fibrinestable

Tronc communaux deux voies

de lacoagulation

Voie intrinsèque Voie extrinsèque

Ca2+

Ca2+

Collagène

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Hémophilie : définition• hémophilie A (déficit en FVIII) :

– 1 naissance/5000 de sexe masculin• hémophilie B (déficit en FIX) :

– 1 naissance/30000 de sexe masculin

• La plus fréquente des anomalies hémorragiques graves

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Hémophilie

• transmission liée à l’X, récessive• gène du FVIII en Xq28 • gène du FIX en Xq27

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Mutationdu gène du facteur VI I

Bra

s lo

ng

Bra

s c

ou

rt

Chromosome X

I

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Diagnostic

• Clinique : syndrome hémorragique chez un sujet de sexe masculin

• Biologique : allongement isolé du TCA, corrigé par l’addition de plasma témoin

• Dosage spécifique du FVIII et du FIX : qui va mettre en évidence le déficit

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FVIII

• Circule dans le plasma associé au facteur von Willebrand

• 2332 acides aminés, 330 kDa• 1/2 vie de 10 à 16 h• Activé en FVIIIa sous l’action de la

thrombine (IIa) et du Xa

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Gène du FVIII• Cloné en 1984• Situé en Xq28, 186 kb, 26 exons• Anomalies responsables d’une hémophilie A :

– Délétions et insertions : 3 à 5 % des hémophilies A (sévères)

– Mutations ponctuelles (non-sens, faux-sens) : 1/3 d ans des zones exposées « hot-spot »

– 1/3 cas : mutations de novo inaccessibles au diagno stic anténatal

– Inversion dans l’intron 22 (identifiée en 1993) : recombinaison intra-chromosomique entre deux séquences homologues

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Pathologie moléculaire du gène du FACTEUR VIII : in version s

Chromosome X

Télomère Centromère

Télomère Centromère

Facteur VIII

Télomère

Centromère

1 2-6 7-13 14 15-22 23-25 26

1 2-6 7-13 14 15-22 23-25 26

12-67-131415-22 23-25 26

Facteur VIII

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Hémophilie B

• Le FIX : sérine-protéase, vitamine K dépendant, activité biologique grâce à 12 résidus « Gla » (acide gamma-carboxyglutamique) qui se lient aux phospholipides membranaires par l’intermédiaire des ions Ca2+

• FIX : 415 aa, PM 57 kDa• 1/2 vie ≈≈≈≈ 25 h• Activé par le VIIa/FT ou le XIa, le IXa forme

un complexe avec le VIIIa pour activer le FX

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Gène du FIX

• Cloné en 1982• Situé en Xq27, 33,5 kb, 8 exons• Anomalies responsables d’une hémophilie

B :– Surtout anomalies ponctuelles (mutations non-

sens, faux-sens, délétions d’un seul nucléotide), anomalies d’épissage de l’ARN

– Délétions majeures : 2 % des hémophilies B (sévères)

– Anomalies du promoteur, en amont du 1er exon

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Sévérité de l’hémophilie : corrélée au taux de FVIII ou FIX

• Sévère ou majeure : < 1 % : nombreux accidents hémorragiques spontanés

• modérée : 2 à 5 % : moins d’accidents spontanés mais hémorragies provoquées aussi graves que dans l’hémophilie sévère

• mineure : > 5 %

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Caractéristiques des hémorragies

• Sites hémorragiques fermés : hématomes, hémarthroses

• Secondaires à un traumatisme minime, retardées

• Durée++• Pas de saignement cutanéo-muqueux• Début lors de l’apprentissage de la

marche (hémophilie majeure)

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Localisation des hémorragies

• Hémarthroses : 70-80 %• musculaires et hématomes sous-

cutanés : 10-20 %• système nerveux central : < 5 %,

risque hémorragique en relation avec traumatismes minimes, gravité +++

• hématuries fréquentes

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Conséquences

• Arthropathie hémophilique : épaississement de la synoviale, synovite chronique, érosion de l’os sous-chondral

• Genou, cheville, coude : l’IRM permet de déceler précocément la destruction cartilagineuse

• Carence martiale ou anémie aigüe sévère

• Danger des hématomes compressifs(plancher bouche, psoas, creux poplité, logeantérieure avant-bras, nerf sciatique…)

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Situations à risque

• Injections IM interdites chez l’hémophile

• Extractions dentaires• Interventions chirurgicales• Ponctions• Biopsies, tout geste traumatique

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Hémophilie modérée et mineure

• Hémarthroses : rares dans l’hémophilie modérée, absentes chez l’hémophile mineur

• Risque hémorragique si chirurgie ou extraction dentaire ++

• L’hémophilie mineure peut être diagnostiquée très tard dans l’existence

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Diagnostic des conductrices (« carriers »)

• Phénotypique :

• Hémophilie A : ratio FVIIIc/vWF < 0,7

• Hémophilie B : ratio FIXc/FIX Antigène < 0,7• mais si normal (>0,7) ne permet pas d’exclure

le diagnostic (lyonisation du chromosome X : inactivation au hasard de l’un des deux chr. X, grande dispersion des valeurs normales du FVIII)

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Diagnostic des conductrices

• Génotypique :• recherche de l’anomalie moléculaire :

établit avec certitude le diagnostic de conductrice

• Permet de proposer un diagnostic anténatal pour une future grossesse

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XX

fille saine

Femme conductriceXHX

XY

fils sain fille conductrice

XHX

hémophile

XHY

XY

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Diagnostic anténatal

• S’adresse aux femmes conductricesd’hémophilie majeure

• Nécessite la connaissance de l’anomalie moléculaire

• Ponction de trophoblaste à 10-12 SA : caryotype pour le diagnostic de sexe et recherche de l’anomalie moléculaire si fœtus de sexe masculin

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Traitement substitutif

• 1 : à la demande

• 2 : prophylactique

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Traitement substitutif : produits

• Perfusion IV lente de FVIII ou FIX : – soit d’origine plasmatique traités par solvants-

détergents et nanofiltration– soit obtenus par génie génétique (facteurs

« recombinants ») :

• FVIII plasmatique : Factane-LFB• FIX plasmatique : Betafact, Mononine• FVIII recombinant : Kogenate-Bayer,

Helixate-Nexgen, Refacto, Advate• FIX recombinant : Benefix

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Traitement substitutif : principes

• La posologie dépend du poids du patient, du taux de facteur initial, de la sévérité de l’hémorragie ou du risque hémorragique (type de chirurgie)

• 1 U/kg de FVIII ↑ taux FVIII de 2%• 1 U/kg de FIX ↑ taux FIX de 1%

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Traitement substitutif chez l’hémophile A mineur

• Desmopressine (DDAVP) : MINIRIN • Nécessité d’un test au MINIRIN pour juger de

l’efficacité (permet d’augmenter le taux de FVIII)

• 0,3 µg/kg en perfusion IV lente de 30 minutes• Restriction hydrique (risque hyponatrémie)

• Surveillance TA et FC (tachycardie)

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Traitement substitutif : complications

• Infectieuses (risque viral)

• Immunisation avec apparition d’auto-anticorps inhibiteurs anti-FVIII ou anti-FIX (6 à 12%) :

• inefficacité du traitement• nécessité d’une tolérance immune• utilisation de FVII activé recombinant (Novoseven)

lors des accidents hémorragiques ou situations àrisque (chirurgies)

• Réactions immuno-allergiques (choc anaphylactique)

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Traitement préventif

• Injections intra-musculaires interdites• Pas d’aspirine ni AINS• Substitution si : chirurgie, extractions

dentaires, rééducation fonctionnelle• Vaccination contre l’hépatite A et B• Éducation du patient et de la famille• Carte d’hémophile

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Traitement prophylactique

• But :• Prévenir les accidents hémorragiques,

en particulier les hémarthroses et améliorer le pronostic fonctionnel articulaire

• Améliorer la qualité de vie• Perfusions régulières 2 à 3 fois/semaine

de 20 à 30 U/kg

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Traitement chez l’hémophile avec inhibiteur

• Tolérance immune : doses élevées quotidiennes jusqu’à disparition de l’inhibiteur

• Si épisode hémorragique : FVII activérecombinant (Novoseven) : injections IV, 1/2 vie de 2 heures, 90 µg/kg ou 1 seule injection de 270 µg/kg

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Cas clinique

• Enfant 20 mois, nombreux hématomes, pas d’hémarthrose

• Pas d’antécédent familial d’hémophilie• TCA 89 s, TCK 92 s, TP 100%• FVIII < 1%• Inversion intron 22 gène du FVIII chez

la mère (conductrice) et l’enfant

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Cas clinique (suite)

• Actuellement âgé de 8 ans, scolarité normale• Traitement prophylactique par FVIII

recombinant : injections sur veines périphériques

• Pas de complication• 1 frère âgé de 17 mois, développement d’un

inhibiteur à 8 JCPA (à 10 mois)• Tolérance immune non encore débutée• Traitement des accidents hémorragiques par

rFVIIa

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C.I.V.D.coagulation intra-vasculaire disséminée

Cours IFSI

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Introduction

• Syndrome acquis au pronostic sévère

• Activation systémique de la coagulation • Dépôts multiples de fibrine et consommation

des inhibiteurs : état d’hypercoagulabilité(thrombi intravasculaires)

• Phénomènes hémorragiques : consommation des facteurs de coagulation

• Défaillances d’organes (défaut d’apport en O2)

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Clinique

• Hémorragie (chirurgie, obstétrique) : ecchymoses étendues ou aux points de ponction, pétéchies

• Ischémie (thromboses) et défaillance d’organes en réanimation

• Le diagnostic doit être le plus précoce possible

• Symptomatologie liée à la pathologie sous-jacente : infection, cancer, traumatisme grave, complication obstétricale, accident transfusionnel, envenimation….

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CIVD : approche physiopathologiqued’après Elalamy I, Coagulation intravasculaire disséminée, EMC 5Elsevier SAS, Paris),

Hématologie, 13-022-C-20, 2006

Activation généralisée de la coagulation (SASC) →→→→

Génération de thrombine (IIa)Consommation des inhibiteurs

Consommation des facteursde coagulation

Fibrinolyse réactionnelle

SASC : syndrome d’activation systémique de la coagu lation

Risque thrombotique

Risquehémorragique

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CIVD : facteurs déclenchants

• Libération de facteur tissulairecancers :utérus, prostate, poumon ou production de Facteur Tissulaire par les macrophages (leucémies aigües)

• lésions endothéliales par agents infectieux

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CIVD : facteurs déclenchants• activation de la coagulation :

consommation d ’antithrombine (AT) et de Protéine C (PC)

• activation de la fibrinolyse : ↑↑↑↑ PDF (produits de dégradation de la fibrine) inhibent la polymérisation de la fibrine : hémorragie

• ↑↑↑↑ PAI (inhibiteur de l’activateur du plasminogène) : microthrombi et défaillance multiviscérale

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CIVD : étiologies• Infections sévères : bactériennes :

méningites à méningocoque, pneumocoque, septicémies, virales : hépatites, infections àherpès simplex, CMV, VIH, virus fièvres hémorragiques (Ebola), paludisme à P. falciparum aspergillose, rickettsioses ...

• Obstétricales : éclampsie, hématome rétro-placentaire, embolie amniotique, placenta praevia……

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CIVD : étiologies

• Tumorales : carcinomes (prostate, pancréas, colon, estomac, rein, ovaires, sein), neuroblastomes, mélanomes, hémopathies malignes (Leucémie aigue promyélocytaire ou LAM3)

• lésions tissulaires massives : brûlures, CEC, traumatismes, venins de serpent

• hémolyses intra-vasculaires• Malformations vasculaires : angiomes étendus

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CIVD : clinique• 1. Formes aigües :• syndrome hémorragique sévère et

brutal : hémorragies cutanéo-muqueuses, gastro-intestinales

• Thromboses : hypoxie, hypoperfusion

• 2. Formes chroniques : syndrome hémorragique discret limité à quelques ecchymoses, thromboses de la microcirculation

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CIVD : diagnostic

• Contexte favorisant• Manifestations hémorragiques : purpura

extensif, ecchymoses, hémorragies diffuses, saignement des plaies opératoires

• Manifestations thrombotiques :– Coma– Gangrène des extrémités– Anurie– SDRA– Ischémie des membres

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VII / VIIa

Voie exogène ou extrinsèque

X Xa

II IIa

Fg Fb

Schéma de la coagulation

XI

IXXIa

IXa

Voie endogène ou intrinsèque

VIII

Voie finale commune

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TC

AT

QP

X

T h r o m b i n e

F i b r i n e

V oieintr insèque

V oieex tr insèque

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CIVD : diagnostic biologique

• Dépistage :• ↓ plaquettes (50-100 G/l ou < 50 G/l)• allongement TCA, TQP, TT• ↓ fibrinogène• ↓ FV• Confirmation :• Hyper-fibrinolyse : présence de PDF et de

complexes solubles (test à l ’éthanol)• Facteurs de pronostic :• ↓ Antithrombine, Protéine C, protéine S

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CIVD

• T.Q.P. = ����• T.C.A. = ����• Fibrinogène = ����

– F II, VII, X = N ou ����

– F V = ���� ���� ����

– P.D.F. = ���� ou ���� ����

����

– Test éthanol = +– Plaquettes ���� ����

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CIVD : traitement

• 1.Traitement étiologique précoce et efficace :– Antibiothérapie– TTT d’un état de choc…

• 2. Traitement transfusionnel :– concentrés plaquettaires – Plasma Frais Congelé– Antithrombine (pas de réduction de la mortalité)– Protéine C activée recombinante : réduction

significative de la mortalité mais risque accru d’hémorragie intra-cérébrale si thrombopénie majeure

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CIVD : cas clinicobiologique

• 20 ans, polytraumatisme– Hb 73 g/l– plaquettes 96 G/l– TP 16 %– FV 12 %, FII et FX 25 %– TCA > 120 s/33 s– fibrinogène 0.3 g/l– PDF > 50 µg/ml

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CIVD : cas clinicobiologique

• 26 ans, polytrauma– Hb 91 g/l– plaquettes 107 G/l– TP 41 %– FV 37 %, FII 41 % ,

FX 37 %– TCA 41 s/33 s– fibrinogène 1.2 g/l– PDF > 10 µg/ml et <

50 µg/ml

• Évolution après soins intensifs : H+2– Hb 112 g/l– plaquettes 123 G/l– TP 85 %– TCA 36 s/33 s– fibrinogène 2.3 g/l

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CIVD : LAM3 (leucémie aigüe myéloïde de type 3 ou leucémie aigüe

promyélocytaire)• Leucocytes 10.3 G/l

– Hb 93 g/l

– plaquettes 43 G/l– TP 58%– FV 77%, FII 85%, FX

48%– TCA 37 s/33 s– fibrinogène 1.5 g/l

– PDF > 50 µg/ml– éthanol positif

• Leucocytes 0.8 G/l dont blastes 35 %– Hb 71 g/l– plaquettes 40 G/l– TP 71%– TCA 41 s/33 s– fibrinogène 1.4 g/l– PDF > 10 et < 50

µg/ml

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FIN !