4/XII/2014

JAVIER QUESADA GARCA,10750, MIQ

BIOTECNOLOGA PRODUCTO: CORTISONA

NDICE

ndice

Descripcin y usos del producto ................................................ 1

Introduccin ......................................................................................... 1

Origen .................................................................................................. 1

Clasificacin y generacin .................................................................... 3

Accin, usos y administracin del producto ......................................... 4

Sntesis de la cortisona ............................................................. 5

El gnero Rhizopus ............................................................................... 7

Perspectivas de mercado .......................................................... 8

Perspectivas de futuro .............................................................. 9

Bibliografa ............................................................................ 10

PRODUCTO: CORTISONA

Descripcin y usos del producto

Introduccin

La principal razn de la eleccin de la cortisona radica en el importante papel

que juega la Biotecnologa en su sntesis que consigui abaratar sobremanera el coste

de esta hormona esteroide como ser descrito posteriormente.

Con respecto al producto en s, el uso de cortisona como frmaco es

fundamental en ciertas enfermedades adems de proporcionar un alivio al dolor e

inflamacin y se trata de un producto comn y muy fabricado en la industria

farmacutica. Resulta un producto con un amplio uso y que goza de un amplio

mercado.

Origen

La cortisona ((8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-

10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,11-

dione segn la IUPAC). Se trata de un corticostiroide (o corticoide) suprarrenal que

posee una eficaz accin antiinflamatoria.

Figura 1. Estructura qumica de la cortisona

En los aos 30, el doctor Edward Kendall haba aislado seis hormonas

diferentes de las pequeas glndulas suprarrenales. Las nombr en el orden en el que

fueron asladas: desde el compuesto A hasta el compuesto F. El doctor Philip Hench,

que fue el primer reumatlogo de la clnica Mayo, examin a muchos pacientes con

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PRODUCTO: CORTISONA artritis reumtica. No exista cura para esta enfermedad y haba muy pocas vas para

incluso proporcionar un simple alivio del dolor.

El Dr. Hench observ que algunos pacientes con artritis haban mejorado

misteriosamente cuando experimentaron ictericia, durante un embarazo e

inmediatamente despus de una ciruga que no estaba relacionada con la artritis. Con

ello lleg a la hiptesis de que una Sustancia X haba sido secretada de forma natural

y que serva como antireumtico.

El Dr. Hench conoca el trabajo del Dr. Kendall en el crtex suprarrenal y le

pregunt si pensaba si alguna de las hormonas que haba aislado poda ayudar en el

tratamiento de la artritis reumtica. Despus de muchas reuniones concluyeron que la

Sustancia X deba ser una hormona esencial, posiblemente un esteroide. En enero de

1941 el Dr. Hench anot en su cuaderno: Probar el Compuesto E para la artritis

reumtica. Este Compuesto E era, efectivamente, la cortisona.

Llev aos sintetizar la suficiente cantidad de compuestos para poder realizar

ensayos clnicos. El 21 de septiembre de 1948 un paciente del hospital Saint Marys

recibi la primera inyeccin del Compuesto E. Tres das ms tarde, se observ un gran

cambio en el paciente, con menos dolor y rigidez muscular. Tambin se realizaron

pruebas en 14 pacientes ms, todos mostraron mejoras.

La publicacin de los hallazgos de los colaboradores de Mayo les llev a un

gran reconocimiento internacional. En 1950 los doctores Kendall y Hench obtuvieron el

Premio Nobel de la Fisiologa y Medicina junto al Dr. Tadeus Reichstein de Suiza, que

haba aislado simultneamente las hormonas del crtex suprarrenal.

(http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1950/kendall-lecture.pdf).

Figura 2. Drs. Charles H. Slocumb (izquierda), Howard F. Polley, Edward C.Kendall y Philip S. Hench en el laboratorio donde se descubri la cortisona

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http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1950/kendall-lecture.pdf

PRODUCTO: CORTISONA

Clasificacin y generacin

La cortisona pertenece al grupo de las hormonas esteroides cuyo precursor es

el colesterol. La base estructural de este mismo, y por tanto, de las hormonas

esteroides es el esterano (ciclopentanoperhidrofenantreno). Dentro de las hormonas

esteroides existen tres clases: los glucocorticoides (donde se encuentra la cortisona y

cortisol), los mineralocorticoides (por ejemplo, la aldosterona) y las hormonas sexuales

(andrgenos, estrgenos y progestgenos).

Su sntesis y secrecin ocurre en la corteza suprarrenal, ovarios, testculos o

placenta, segn cada tipo. Las hormonas esteroides se transportan a travs de la

sangre desde sus lugares de sntesis hasta los rganos diana. Debido a su hidrofobia,

deben formar un complejo con una protena del plasma sanguneo. Por ejemplo, la

albmina del plasma acta como un portador no especfico y se encarga de

transportar la aldosterona.

Figura 3. Esterano y numeracin de carbonos del esqueleto

La cortisona es uno de los productos finales del proceso de sntesis

denominado esteroidognesis. Este proceso comienza con la sntesis del colesterol

(precursor antes mencionado) y despus de una serie de transformaciones en la

glndula suprarrenal da lugar a una de las muchas hormonas esteroides. Uno de estos

productos es el cortisol. Para que el cortisol se libere de las glndulas suprarrenales

ocurre una cascada de seales. La hormona liberadora de croticotropina (CRH, un

neutrotransmisor) que se libera desde el hipotlamo estimula las cortictropas en la

pituitaria anterior para liberar ACTH (adrenocorticotrofina, hormona cortictropa), la

cual enva la seal al crtex suprarrenal. All, la zona fascicular y zona reticular

responden al ACTH secretando glucocorticoides, en particular, cortisol.

En los tejidos perifricos, el cortisol se convierte en cortisona por la accin de la

enzima 11--esteroide deshidrogenasa. El cortisol tiene una mayor actividad

glucocorticoide que la cortisona, por lo que sta se considera el metabolito inactivo del

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PRODUCTO: CORTISONA cortisol. La enzima puede catalizar la reaccin a la inversa, de tal forma que se puede

activar la cortisona por la hidrogenacin del grupo 11-ceto y por ello, a veces el cortisol

se llama hidrocortisona.

Figura 4. Transformacin cortisona-cortisol

Accin, usos y administracin del producto

Junto con la adrenalina, la cortisona forma parte de las principales hormonas

liberadas por el cuerpo ante una situacin de estrs. Elevan la presin y preparan al

cuerpo para una respuesta fight or flight (lucha o huida). El principal uso del producto

es para tratamiento humano. Se pueden destacar los siguientes usos de la misma:

Como medicamento antiinflamatorio y para tratar o prevenir reacciones

alrgicas.

Como inyecciones para alivio local y a corto plazo de inflamaciones y dolores.

Como tratamiento de determinados tipos de enfermedades autoinmunitarias,

afecciones cutneas, asma y otras afecciones pulmonares.

Para suprimir la respuesta inmunolgica despus de un trasplante de un

rgano para evitar el rechazo.

Tratamiento para dolores de garganta severos que ocurren comnmente con

la mononucleosis infecciosa.

Como tratamiento para diferentes cnceres, como leucemia, linfoma y mieloma

mltiple.

Para tratar las nuseas y vmitos asociados a algunos frmacos de

quimioterapia.

La locin (tpica) se usa en el tratamiento de reacciones cutneas alrgicas y

alivia los sntomas de picazn, enrojecimiento e inflamacin.

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PRODUCTO: CORTISONA Uso como reemplazo de esteroides en afecciones con insuficiencia suprarrenal

(disminucin en la produccin necesaria de esteroides de las glndulas

suprarrenales) como por ejemplo la enfermedad de Addison.

La cortisona alivia la inflamacin gracias a que evita que los glbulos blancos

viajen a la zona de inflamacin del cuerpo. Por ello, se es ms propenso a una

infeccin cuando se toman esteroides. Con respecto al cncer, alivia la hinchazn

alrededor de los tumores, por lo que alivia la presin del tumor en las terminaciones

nerviosas.

Con respecto a su administracin, se puede realizar de varias formas, de las que se

pueden destacar:

En forma de comprimido, comnmente en pastillas de 5,10 y 20 mg.

En forma de inyeccin intramuscular o intravenosa.

Se administran ungentos o gotas oftalmolgicas para tratar o prevenir muchas

afecciones inflamatorias de los ojos

En forma de locin o crema (tpica) para tratar afecciones cutneas

Sntesis de la cortisona

Tras los descubrimientos realizados por los doctores Kendall y Hench se pudo

comprender que la cortisona representaba un producto importante y se atisbaba un

aumento en sus ventas. Es por ello que en los aos 40, Merck & Co consigui

desarrollar una ruta de sntesis que consista en 31 etapas, muchas de ellas bajo

condiciones extremas, para obtener la cortisona. De esta forma se obtena 1kg de

cortisona a partir de 615 kg de cido desoxiclico y el producto costaba unos

200$/gramo (Industrial Biotransformations, 2006). Este precio se vio reducido gracias a una nueva ruta, propuesta por la compaa mexicana Syntex, fundada por Russell

Marker, que comenzaba la ruta desde la diosgenina, que se obtena de las races del

ame mexicano.

Ambas rutas propuestas tenan un problema al introducir el oxgeno en el

carbono 11 del anillo esteroide (Figura 3) que adems, se haba demostrado que era

el principal responsable de la actividad biolgica y antiinflamatoria de la cortisona. El

gran avance se dio en 1952 cuando Peterson y Murray de Uphjohn Company

consiguieron introducir el oxgeno en el carbono 11 de la progesterona (intermediario

en la ruta de sntesis) transformndola en 11-hidroxiprogesterona gracias al

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PRODUCTO: CORTISONA microorganismo Rhizopus arrhizus y posteriormente Rhizopus nigricans con

rendimientos prcticamente similares (85%).

Figura 5. Sntesis de cortisona mediante el uso de Rhizopus nigricans

De esta forma, partiendo de la diosgenina se poda llegar al producto final en

unas 11 etapas. Adems la fermentacin por la que se realizaba la hidroxilacin de la

progesterona se poda realizar a 37C, presin atmosfrica y agua comn. Las

reacciones bajo estas condiciones resultaban mucho ms baratas que las otras

sntesis a temperaturas extremas y, adems, no era necesaria la utilizacin de otros

disolventes distintos al agua. Debido a estos factores y a la gran reduccin de etapas

se provoc la reduccin del coste del producto a unos 9.70$/gramo. Tras varias mejoras en el mtodo el precio cay a unos 1.30$/gramo. Para 1980, el precio de la cortisona en EE.UU haba bajado hasta 0.46$/gramo.

En un principio, la nica materia prima la constituan las races del ame

silvestre (Dioscorea villosa). Desde 1975 se procesaban unas 2000 toneladas al ao,

lo que hizo al gobierno mexicano creer que gozaban de un monopolio. Por ello,

aumentaron el precio de forma desmesurada. Esto no gust a las compaas

farmacuticas, que buscaron alternativas, principalmente la degradacin biolgica de

coproductos de la soja: los esteroides sitosterol y estigmasterol. Dos aos ms tarde

de que la firma mexicana hubiera subido los precios, debi bajarlos de una forma

drstica, pero para entonces, ya nadie crea en un producto de una fuente tan poco

fiable. El mercado de la diosgenina haba colapsado.

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PRODUCTO: CORTISONA

El gnero Rhizopus

Rhizopus es un gnero de mohos perteneciente al reino Fungi y divisin

Zygomyceta que incluye especies cosmopolitas de hongos filamentosos hallados en el

suelo, degradando frutos y vegetales, heces animales y resiudos. Dentro de su

metabolismo, pueden utilizar tanto rutas arobicas como anaerbicas o

fermentaciones, segn la presencia de nutrientes y medio en el que se encuentren.

Las especies de Rhizopus producen esporas asexuales y sexuales. Las

esporangiosporas asexuales se producen dentro de una estructura aguzada, el

esporangium, y son genticamente idnticas a su padre. El esporangio es soportado

por una gran columela apofisada, y el esporangiforo asoma entre rizoides distintivos.

Produce zigosporas negras tras dos fusiones compatibles de micelios durante

reproduccin sexual heterotlica (sin embargo algunas especies son homotlicas,

como Rhizopus stolonifer tambin usado en la sntesis de cortisona). Se suelen

agrupar en colonias que suelen ser genticamente diferentes de sus padres. Algunas

especies de Rhizopus son patgenas y provocan la zigomicosis humanas, otras, son

patgenos vegetales.

Figura 6. Esquema Rhizopus

Con respecto a la especie, Rhizopus arrhizus, tambin es til en otros procesos

como produccin de lipasas e incluso herramienta de investigacin para estudiar la

biosorcin de iones metlicos. Tambin tiene efectos negativos, por ejemplo, causa el

pudrimiento en la planta de tabaco y girasoles adems de provocar zigomicosis.

El Rhizopus nigricans es conocido como el moho negro del pan, aunque

tambin afecta a la podredumbre blanda de frutas y hortalizas frescas. Puede provocar

reacciones alrgicas ante sus esporas, que contienen unos 31 alrgenos

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PRODUCTO: CORTISONA

Perspectivas de mercado

Existen en torno a unos 300 medicamentos esteroides aprobados hasta la

fecha (Xiaolong Chen, 2014) y este nmero sigue creciendo. Los esteroides estn

situados como los segundos productos mdicos con mayor mercado, por detrs de los

antibiticos. Dentro de los Estados Unidos se estima un mercado de unos 10 billones

americanos de dlares con una produccin que excede un milln de toneladas al ao.

Con respecto a la cortisona, no se han podido encontrar una gran cantidad de

datos sobre su mercado y produccin, principalmente debido a temas de

confidencialidad dentro de las empresas farmacuticas. Slo se han encontrado datos

de precios sobre productos derivados de la cortisona adems de precios de productos

derivados. Por otro lado, los datos extrados, comnmente se presentan junto a otros

esteroides.

Figura 7. Precios de productos de cortisona e hidrocortisona. Fuente: Drugbank

Figura 8. Importaciones y exportaciones de cortisona, hidrocortisona, prednisona dehidrocortisona y prednisolona dehidrocortisona. Fuente: smartexport.com

Sin embargo, si se pueden extraer ciertas conclusiones de estos datos: el

mercado de los esteroides, incluida la cortisona, constituye un mercado muy amplio y

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PRODUCTO: CORTISONA asentado dentro de la industria farmacutica, por lo que, la produccin de cortisona

sigue y ser siendo un producto referencia dentro del mercado de los esteroides.

Perspectivas de futuro

Con respecto a las lneas de futuro desde el descubrimiento de la ruta

biosinttica se ha realizado un gran nmero de investigaciones con respecto a los

microorganismos utilizados y materias primas empleadas.

Principalmente se han aislado nuevos microorganismos capaces de realizar la

hidroxilacin, como, por ejemplo, Aspergillus ochraceus. Sin embargo, los mayores

avances se han producido de la mano de la ingeniera gentica. El ms impresionante

resulta la sntesis total de hidrocortisona a partir de una fuente simple de carbn

(glucosa, etanol) mediante la accin de Saccharomyces cerevisiae recombinante (F.

M. Szczebara, 2003).

Adems, tambin se ha seguido trabajando en la mejora de los

microorganismos tradicionalmente usados. Se ha reforzado la expresin del gen CPR

en Rhizopus nigricans. Para ello se us el plsmido pCB1004-PgpdA y se clon el gen

citocromo P450 reductasa (CPR) desde el Rhizopus oryzae al Rhizopus nigricans. Se

lleg a la conclusin de que el refuerzo de este gen puede mejorar econmicamente la

produccin de esteroides (Xiaolong Chen, 2014).

De esta forma, se sigue avanzando en los mtodos de produccin de cortisona

y esteroides. En este trabajo queda patente la importancia de la Biotecnologa para la

sntesis de determinados productos. Concretamente, la Biotecnologa ha hecho que la

sntesis de muchos esteroides sea rentable y que por tanto se puedan administrar a

pacientes que lo necesiten.

Por ello, se concluye que ante un mercado tan asentado la cortisona resulta y

resultar un producto fundamental, por lo que su proceso de produccin se seguir

desarrollando en un futuro gracias a la Biotecnologa.

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BIBLIOGRAFA

Bibliografa

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nigricans. Sciencedirect.

Renneberg, R. (2007). Biotechnology for Beginners. Academic Press.

Xiaolong Chen, X. L. (2014). Molecular cloning, expression of CPR gene from

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http://www.mayoclinic.org/tradition-heritage/cortisone-discovery.html

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sntesis de la cortisona as como de su sntesis prctica. (Consultado en 24-XI-2014)

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