CORTICOIDES ANTENATALESEstado del Arte 2016

Dr. Germán Campos

Obstetra Ginecólogo – Especialista en Medicina Materno Fetal

Profesor Titular – Facultad de Medicina

Universidad Austral de Chile

Perspectiva histórica

Sir Graham Collingwood Liggins• Observaciones de hechos ocurridos

naturalmente• Inicio de los estudios sobre el rol de los

corticoides en el inicio del parto en mamíferos

• Infusión de corticoides intravenosos en fetos de oveja:• Parto prematuro• Fetos “maduros” desde el punto de

vista pulmonar• Corticoides en fetos hipofisectomizados

Maduración Fetal(Preparación para el nacimiento)

Inicio del Parto

Cortisol Fetal & Semanas de Gestación

0 40Semanas de gestación

36

(C) C

ortis

ol e

n sa

ngre

feta

l

20

Liggins GC, The role of cortisol in preparing the fetus for birth. Reprod. Fertil. Dev., 1994, 6, 141-50.

Cortisol Fetal durante la gestación –Rol de la Placenta La placenta ejerce un fuerte

control del paso de corticoides maternos hacia el feto

Posee enzimas que convierten el cortisol en cortisona (11B Hidroxysteroid deshidrogenasas tipo 1 y 2)

Hasta las 36 a 38 semanas el paso de cortisol materno al feto es insignificante

Hacia el final de la gestación y cercano al parto la actividad de las enzimas11BHSDH 1-2 disminuye permitiendo el paso de cortisol materno hacia el feto

Corticoides y Maduración Fetal(Preparación del Feto para el Nacimiento)

Pulmones:

Cambios estructurales

Surfactante

Receptores B adrenérgicos

Glicógenolisis (síntesis de fosfolípidos)

Antioxidantes (superóxidodismutasa, catalasa, etc)

Interconversión cortisol-cortisona

Tiroides Intestino delgado

Hígado Catecolaminas

Glándula SSRR

Riñón

Sistema hematopoyético y linfático

Cerebro

Liggins GC, The role of cortisol in preparing the fetus for birth. Reprod. Fertil. Dev., 1994, 6, 141-50.

El año 1994 el NHICD de USA endosó en un concenso el uso de corticoids antenatalespara la inducción de madurez pulmonar fetal (<34 semanas) en casos de riesgo de parto prematuro en los próximos 7 días

La recomendación concluye que los corticoides antenatales disminuyen tasa de distrésrespiratorio, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizante y la mortalidadneonatal

Se requiere mayor investigación sobre dosis óptima, momento de administración y estudiar el efecto a largo plazo en la adultez de la administración antenatal de corticoides

Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane DatabaseSyst Rev 2006; :CD004454.

Comparación del Efecto de la Administración de Corticoides Antenatales con Otras Intervenciones en Obstetricia /Medicina Materno Fetal

Intervención Para Prevenir RR (IC 95%) NNT (IC 95%)

Sulfato de Magnesio

Eclampsia 0.41 (0.29-0.58) 100 (50-100)

Aspirina Preeclampsia 0.83 (0.77-0.89) 72 (52-119)

Sulfato de Magnesio

Parálisis Cerebral 0.69 (0.55-0.88) 52 (31-154)

CorticoidesAnteparto

S. Distress Respiratorio

Muerte Neonatal

0.66 (0.59 – 0.73)

0.69 (0.58-0.81)

11 (9-14)

22 (16-36)ProgesteronaIntravaginal en Cuello Corto

PPT <33 Semanas

SDR

0.55 (0.33-0.92)

0.39 (0.17-0.92)

14 (8-87)

22 (12-186)

NNT: Número Necesario de Tratar

Uso de Corticoides Antenatales para Acelerar la Madurez Pulmonar Fetal

Esquema de Betametasona (12 mg IM cada 24 horas por 2 veces) utilizado desde hace 40 años en muchos países y masivamente hace 22 años en USA.

Originalmente se demostró la eficacia la administración entre las 28 y < 34 semanas (ventana terapéutica 2-7 días)

Surgen luego variantes al tratamiento original algunas de ellas nunca suficientemente estudiadas (R/B)

•Cursos repetidos cada 7-14 días•Dosis de rescate cada•Ampliación de la ventana de edad gestacional (desde 24 0/7 semanas o hasta 34 6/7 semanas y

recientemente hasta 36 6/7 semanas)

Aparecen en forma progresiva y creciente reportes de posibles efectos adversos (peso fetal, circunferencia craneana, mortalidad neonatal precoz, parálisis cerebral, etc.)

Interrogantes que persisten sobre el actual Esquema Terapéutico con Betametasona

Deberían existir esquemas que consideren:

• Peso del feto (RCIU)• Número de fetos• Raza• Polimorfismo de los receptores de Glucocorticoides y Mineralocorticoides

Se necesitan más estudios para poder realizar terapias antenatales con corticoides mas personalizadas

Efectos a largo plazo de la terapia especialmente en fetos que permanecen in útero mas de 7 día de iniciada la terapia o hasta después de las 37 semanas

This article was published on February 4, 2016, at NEJM.orgDOI: 10.1056/NEJMoa1516783

NNT = 35 Para pacientes en riesgo de PP Tardío (34 0/7 y 36 6/7 semanas)

Recomendaciones para la Inducción de Madurez Pulmonar Fetal con Corticoides Antenatales entre 34 0/7 y 36 6/7 semanas según la SMFI de USA - 2016

Pacientes con embarazo único y edad gestacional 34 0/7 y 36 6/7 semanas con ALTO RIESGO DE PARTO PREMATURO dentro de 7 días (pero antes de las 37 semanas)

Pacientes con Síntomas de Parto Prematuro (en ese rango de EG): esperar hasta una dilatación cervical de 3 cm y un borramiento de 75%, ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO CON BETAMETASONA

NO SE RECOMIENDA EL USO DE TOCOLISIS para prolongar la gestación y completar el tratamiento ya que no hay seguridad de que los beneficios de la terapia sean mayores que los potenciales riesgos de retrasar el parto.

En pacientes con ese rango de EG y una indicación médica potencial de interrupción se recomienda NO ADMINISTRAR BETAMESONA hasta que haya una decisión categórica y definitiva de interrupción de la gestación

Am J Obstet Gynecol 2016;215:B13-B15.

Corticoides Antenatales – Guía de Administración Sugerida por el ACOG (2016)

Se recomienda un curso UNICO de Betametasona para mujeres con gestación entre 24 0/7 semanas y 33 6/7 semanas (*) con riesgo de parto prematuro (Espontáneo o Electivo) dentro de 7 días. Incluye a pacientes:

•Rotura prematura de membranas de pretérmino•Pacientes con embarazo múltiple

El uso en pacientes con gestación en periodo “periviable” (23 0/7 y <24 semanas) con riesgo de PPT dentro de 7 días debe supeditarse a la decisión familiar de resucitación neonatal

Se recomienda un curso UNICO de Betametasona en pacientes entre 34 0/7 semanas y 36 6/7 semanas con riesgo de PPT dentro de 7 días y que no hayan recibido corticoides con anterioridad (**)

Cursos repetidos de corticoides en forma rutinaria NO SE RECOMIENDAN

(*) En algunos Centros la práctica Clínica ha establecido el límite en 34 6/7 semanas(**) Sugerencia reciente y aún sujeta a controversia

Corticoides Antenatales – Guía de Administración Sugerida por el ACOG (2016) (Continuación)

Un curso de repetición UNICO (dosis de refuerzo o de rescate) debería considerarse en las siguientes pacientes:

• Gestación <34 0/7 semanas• Con riesgo de PPT INMINENTE dentro de los próximos 7 días• Que hubiesen recibido un curso anterior más de 14 días antes• De acuerdo al contexto clínico el plazo anterior podría ser reducido a 7 días

Un curso de rescate en pacientes con RPMPT es CONTROVERSIAL (evidencia insuficiente para recomendarlo a favor o en contra)

Debería realizarse un seguimiento a largo plazo de los fetos expuestos a corticoides

Deben mejorarse las estrategias para el uso apropiado y oportuno de corticoides antenatales

Corticoides Antenatales: Beneficios versus Riesgos De acuerdo a la evidencia

actualmente disponible:

Si la indicación es adecuada y oportuna, los BENEFICIOS de los corticoides antenatales superan con creces los Riesgos

La preocupación creciente es el sobre uso de los corticoides en especial cuando sabemos poco de los efectos a largo plazo

Cortisol Fetal, Semanas de Gestación y Administración de Corticoides Antenatales

200 40Semanas de gestación

36

(C) C

ortis

ol e

n sa

ngre

feta

l

Corticoides y Parto después de 7 días

Corticoides y Parto dentro de 7 días

Solo entre un 20-40% de las pacientes que reciben Betametasona tienen su parto entre 2 y 7 días

No más de un 45% de las pacientes que reciben Betametasona tienen su parto dentro de 14 días

Seminars in Perinatology Volume 40, Issue 5, August 2016, Pages 291–297

Porqué tanta preocupación con el sobre uso de corticoides antenatales??

Estamos utilizando una hormona exógena y sintética (Betametasona) que es 25 veces más potente que el Cortisol

La Betametasona es resistente a la acción de la 11B-HSD2 por lo que atraviesa libremente la placenta

Debido a que la Betametasona se administra antes del aumento fisiológico del Cortisol:

• Se gatilla anticipadamente en el feto la activación de los receptores de glucocorticoides• Ocurre una maduración anticipada de órganos y sistemas fetales (pulmón, intestino, vasos

sanguíneos, etc.)• Pero igualmente se gatilla un aumento potencial del riesgo de enfermedades

metabólicas, cardiovasculares y neurosiquiátricas en la vida adulta (“Programación Fetal”)

V.G. Moisiadis, S.G. Matthews, Glucocorticoids and fetal programming part 1:outcomes, Nat. Rev. Endocrinol. 10 (2014) 391–402.V.G. Moisiadis, S.G. Matthews, Glucocorticoids and fetal programming part 2:mechanisms, Nat. Rev. Endocrinol. 10 (2014) 403–411.

Desarrollo Cerebral Fetal & Corticoides Sintéticos

I Trimestre II Trimestre III Trimestre

Desarrollo Cerebral Prenatal Postnatal

Parto

Neurogénesis

GliogénesisMigración

Sinaptogénesis

Apoptosis

Betametasona

Effects of antenatal glucocorticoids on the developing brain-ReviewSteroids xxx (2016) xxx–xxx (Published online)

Corticoides sintéticos y Cerebro Fetal

21 neonatos que fallecieron entre semana 24 y 34 tras PP

11 no recibieron corticoides

Tijsseling D1, Wijnberger LD, Derks JB, van Velthoven CT, de Vries WB, van Bel F, Nikkels PG, Visser GH.Effects of antenatal glucocorticoid therapy on hippocampal histology of preterm infants. PLoS One. 2012;7(3):e33369

Sin GCs Con GCs

Maduración Fetal(Preparación para el nacimiento)

Inicio del Parto

Cortisol Fetal & Semanas de Gestación

200 40Semanas de gestación

36

(C) C

ortis

ol e

n sa

ngre

feta

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Cortisol Fetal, Semanas de Gestación y Administración de Corticoides Antenatales

200 40Semanas de gestación

36

(C) C

ortis

ol e

n sa

ngre

feta

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Corticoides y Parto después de 7 días

Corticoides y Parto dentro de 7 días

Solo entre un 20-40% de las pacientes que reciben Betametasona tienen su parto entre 2 y 7 días

No más de un 45% de las pacientes que reciben Betametasona tienen su parto dentro de 14 días

Seminars in Perinatology, Volume 40, Issue 5, August 2016, Pages 291–297

C. Endógenos

Programación Fetal y Corticoides

Niveles fetales acotados de corticoidesendógenos para cada EG y suaumento oportuno hacia el final de lagestación son esenciales para undesarrollo y maduración fetal normal

La administración de Corticoides sintéticos a la madre o el aumento

“patológico” de los corticoides endógenos

Programación Fetal: Un estímulo o insultodurante un periodo sensible o crítico deldesarrollo del feto tiene efectos - a nivelde estructura y función tisular- a largoplazo, “probablemente” irreversibles

•Constituye un signo excesivo e inoportuno para el desarrollo y maduración del feto

•Lo desvía de su trayectoria normal de desarrollo

•Altera las funciones fisiológicas y tiene consecuencias patológicas a largo plazo

V.G. Moisiadis, S.G. Matthews, Glucocorticoids and fetal programming part 1:outcomes, Nat. Rev. Endocrinol. 10 (2014) 391–402.V.G. Moisiadis, S.G. Matthews, Glucocorticoids and fetal programming part 2:mechanisms, Nat. Rev. Endocrinol. 10 (2014) 403–411.

Alteraciones Patológicas a largo plazo:• Metabólicas• Cardiovasculares• Neurosiquiátricas

Programación Fetal y Corticoides Sintéticos

Corticoides Sintéticos & Modificaciones Epigenéticas

.

Programming of stress pathways: A transgenerational perspective. Andrea Constantinofa,*, Vasilis G. Moisiadisa, Stephen G. Matthewsa,b,cJournal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 160 (2016) 175–180

Efecto Intergeneracional de la Programación Fetal

REVIEWThe intergenerational effects of fetal programming: non-genomic mechanisms for the inheritance of low birth weight and cardiovascular riskA J Drake and B R Walker. Journal of Endocrinology (2004) 180, 1–16

A pesar de todo, debemos seguir utilizando Corticoides Antenatales para la Inducción de Madurez Pulmonar Fetal ?

Por supuesto que si, pero…. cuando se necesiten y NO por “si acaso” se necesiten

Es decir, en TODAS aquellas pacientes en que no exista duda razonable de que el feto nacerá PREMATURO dentro de los 7 días de iniciada la terapia

Estrategias para Utilizar Adecuadamente los Corticoides Antenatales y Disminuir los Efectos Adversos

Mejorar nuestro juicio clínico para seleccionar a aquellas pacientes que efectivamente necesitarán de la terapia:

•Pacientes con síntomas o trabajo de parto prematuro que efectivamente tengan un alto riesgo de tener su parto antes de 7 días

•Pacientes en las cuales exista una certeza razonable de que la gestación (por causas maternas o fetales) deba ser interrumpida dentro de los próximos 7 días

Utilizar e interpretar adecuadamente los recursos instrumentales y de laboratorio para seleccionar a las pacientes que requerirán de la terapia

Utilizar dosis y esquemas de tratamiento de acuerdo a Guías Basadas en sólida evidencia científica

Realizar un seguimiento a largo plazo de todos los fetos expuestos in útero a corticoides sintéticos ( “I have dream ……”)

Adams TM, Kinzler WL, Chavez MR, et al. The timing of administration of antenatal corticosteroids in women with indicated preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2015;212:645.e1-4.

Como Enfrentamos el Acelerado Crecimiento del Conocimiento y los Cambios en la Práctica Clínica??

“Sólo un buen criterio supera al mejor meta-análisis” Yo

Buen criterio: Humanidad Sentido comúnConocimientos y habilidades

“renovables”

Valdivia - “La Linda Valdivia”(Chile)

Gracias por su atención…..