corea de huntington

Paola Royo Grilles

Master neuropsicología clínica

4ª edición 2011-2013

ISEP

COREA DE

HUNTINGTON

ÍNDICE

ÍNDICE 1. DEFINICION

2. HISTORIA

3. EPIDEMIOLOGÍA

4. PREVALENCIA

5. EPIGENÉTICA

6. ETIOLOGÍA

I. GENÉTICA

II. GENÉTICA EN HUNTINGTON

III. SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA (UPS)

7. ANATOMÍA PATOLÓGICA

I. LOS GANGLIOS BASALES

II. OTRAS ÁREAS

8. FISIOPATOLOGÍA

I. FISIOPALOGIA EN EH

II. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS

III. ALTERACIONES DEL METABOLISMO ENERGÉTICO Y DE LA FUNCIÓN MITOCONDRIAL

IV. ESTRÉS EXIDATIVO

V. DESEQUILIBRIO DEL CIRCUITO NEURONAL Y NEUROTOXICIDAD

ÍNDICE 8. BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN EH

I. TECNICAS DE NEUROIMAGEN COMO BIOMARCADORES

RESONANCIA MAGNETICA.

RESONANCIA MAGNETICA FUNCIONAL

TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES (PET)

II. BIOMARCADORES CLINICOS

INVENTARIO DE DEPRESIÓN DE BECK (BDI)

ESCALA UNIFICADA DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON(UHDRS)

RENDIMIENTO COGNITIVO

ATENCIÓN, CONTENTRACIÓN E INHIBICIÓN

APRENDIZAJE Y MEMORIA

FUNCIÓN EJECUTIVA

PERCEPCIÓN:PRUEBAS OCULOMOTORAS

III. BIOMARCADORES BIOQUIMICOS

FUNCIÓN ENDOCRINA Y METABOLISMO

9. SINTOMAS Y DIAGNOSTICO

I. ESTADÍOS

FASE PRESINTOMÁTICA

ESTADIO 1

ESTADÍO 2

ESTADÍO 3

II. SÍNTOMAS EN LOS NIÑOS

III. ASPECTOS A DESTACAR

IV. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

ÍNDICE 10. TRATAMIENTOS Y CUIDADOS

I. COREA

II. HIPOCINEISA Y RIGIDEZ

III. SIGNOS PSIQUIATRICOS

IV. EPILEPSIA

V. CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS TRATAMIENTOS

VI. PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES SECUNDARIAS

VII. VIGILANCIA

VIII.TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN

GEN DE LA HUNTINGTINA (HTT) COMO DIANA TERAPÉUTICA

AGREGACIÓN DE PROTEÍNA DE LA HUNTINGTINA (HTT) Y LA HOMEOSTASIS DE LA PROTEÍNA

TERAPIA ENERGÉTICA

TERAPIAS TRANSCRIPCIONALES

TERAPIA CELULAR

11. ¿ES POSIBLE LA REHABILITACIÓN NEUROLÓGICA?

12. CONCLUSIÓN

13. BIBLIOGRAFÍA

DEFINICIÓN

DEFINICIÓN

Es una enfermedad neurológica degenerativa, genéticamente programada, que se hereda de forma autosómica dominante debido a una mutación en el gen de la huntingtina (Htt), proteína de función desconocida. La mutación consiste en un aumento del número de tripletes de bases nitrogenadas CAG.

Proceso neurodegenerativo que afecta al estriado, provocando trastornos motores (corea, rigidez), conductuales, psiquiátricos y demencia de carácter progresivo.

HISTORIA

HISTORIA Uno de sus primeros nombres fue corea, que proviene del

griego y significa "danza". Este término, corea, describe los movimientos incontrolados.

Otros nombres: “El mal de San Vito”; "corea hereditaria" que de alguna forma recalcaba como la enfermedad se transmitía de padres a hijos; "Corea crónica progresiva" que indicaba cómo la enfermedad progresa y empeoraba al transcurrir el tiempo.

Hay huellas por lo menos desde la Edad Media. Los registros más antiguos de esta enfermedad se remontan al siglo XI.

Durante los siglos XI y del XIII al XVI hay constancia de episodios en los que las víctimas sufrían caídas, calambres, convulsiones y fenómenos pseudoepilépticos, visiones, etc. En ese período se empezó a nombrar esta dolencia como el baile de San Vito o también como la enfermedad del San Juan.

HISTORIA La primera descripción de un paciente con lo que ahora

llamamos la corea de Huntington, data de 1842.

Pero no fue sino hasta 1872, después de la conferencia y la descripción de la enfermedad por George Huntington, que se conoció como la corea de Huntington. En 1872 George Huntington (1850-1916) escribió sobre una enfermedad que llamó "una reliquia de generaciones olvidadas en el confuso pasado".

Hizo la primera descripción clínica completa y clara de una enfermedad familiar, cuyos pacientes había estudiado junto a su abuelo y su padre en Long Island, Nueva York.

Muchos de ellos fueron acusados de brujería.

HISTORIA En esa misma época Gregor Mendel hizo la formulación de los principios

fundamentales de la genética, aportación que seria imprescindible para

llegar al núcleo de dicha enfermedad. Pero paso casi un siglo hasta que se

descubrió el ADN y el interés clínico y genético en la enfermedad de

Huntington (HD).

Maracaibo (Venezuela):

En los años 50 el Dr. Negrette fue enviado a la ciudad de Maracaibo.

Muchos de sus habitantes tenían aspecto de alcohólicos. Tenían el "mal

de San Vito".

Filmó a estos enfermos y mostró las imágenes en un encuentro médico

en Middleport, Ohio, en el año 1972. Médicos y científicos nunca antes

habían visto tantos enfermos de Huntington juntos.

Años después, un equipo dirigido por la Dra. Wexler se dirigió a

Venezuela para comenzar un estudio.

Estudiando el ADN contenido en las muestras de sangre y de piel de

estos individuos se encontró, en el año 1983, el marcador genético.

Se tardaría todavía otros 10 años en encontrar el gen de la EH.

EPIDEMIOLOGÍA

Epidemiología La edad de comienzo entre los 30 y los 45 años.

Puede darse a partir de los dos años.

En algunos casos los síntomas comienzan antes de la edad de 20 años con trastornos de conducta y dificultades de aprendizaje en la escuela (la enfermedad de Huntington juvenil; JHD)

El curso es progresivo conduciendo a la muerte en 10-25 años (x=19 años), generalmente por complicaciones infecciosas o traumatismos. Las formas de inicio juvenil son las de curso más rápido.

Mortalidad 2-3 pacientes/1.000.000 hab./año.

Afecta a mujeres y hombres de igual manera.

PREVALENCIA

PREVALENCIA La EH fue descrita inicialmente en Norteamérica en familias originarias de

Gran Bretaña. La encontramos en todas las regiones del mundo cuya población es de origen europeo. Ciertas áreas presentan una

prevalencia mayor como el oeste de Escocia, norte de Suecia y lago Maracaibo.

En los Estados Unidos se ha aproximado a estar entre 7 y 10 por cada 100.000 habitantes, lo que lleva a la estimación de 30.000 personas enfermas.

En Europa se distribuye de forma homogénea, a excepción de Finlandia (10’5/100.000 h). La prevalencia de la HD puede ser mayor que en EEUU, con hasta 45 mil personas. Por cada persona manifiesta, hay cerca de 5 personas en peligro inmediato de haber heredado el gen de la EH, en promedio, 2 de estas 5 personas heredaran la mutación del gen HD,

mientras que 3 de estos 5 no lo hará.

Prevalencia en España: Cifras similares al resto de Europa (8’4/100.000 h), mientras que en Cádiz es mucho menor (1’3-1’4/100.000 h), según un estudio de la Universidad de Salamanca.

EPIGENÉTICA

Epigenética:

Los distintos estilos de vida, actividad física, alimentación, estrés, rayos ultravioletas, y todo combinado de sustancias químicas, ya sean consideradas como medicamentos o drogas, pueden activar o anular genes del ADN, provocando enfermedades o estados de salud diversos entre gemelos homocigóticos, los cuales tienen idéntico ADN.

Un estudio realizado en ratones transgénicos para el gen de la huntingtina, evidenció que un ambiente estimulante puede frenar el deterioro del cerebro y la pérdida de facultades motoras en individuos que nacen con la mutación genética que predispone a la enfermedad de Huntington.

Esto explicaría el hecho de que algunas parejas de hermanos gemelos que heredan este defecto genético no desarrollan los síntomas del trastorno de la misma manera ya que, en muchos casos, uno de ellos cae enfermo antes que el otro.

ETIOLOGÍA

GENÉTICA

Los humanos poseemos 10 billones de células.

Cada célula tiene un núcleo en el que se almacena la información genética (ADN) en 46 cromosomas,

organizados en 23 pares de cromosomas (genoma

humano).

GENÉTICA

El ADN es un polímero de nucleótidos.

Un polímero esta formado por muchas unidades simples conectadas entre si, llamadas en este caso nucleótido.

El nucleótido tiene la siguiente estructura: azúcar (desoxirribosa) + una base nitrogenada (adenina, timina, citosina o guanina) + un grupo fosfato (actúa como enganche entre nucleótidos formando el polímero, ADN).

Por lo que lo único que distingue a un nucleótido de otro es su base nitrogenada.

GENÉTICA

La disposición secuencial de estas 4 bases nitrogenadas a lo largo de la cadena es la que codifica la información genética.

Su distribución a lo largo del ADN diferencia unos genes de otros, y las variaciones en la frecuencia a unas personas de otras.

GENÉTICA

Para que la información que contiene el ADN pueda ser utilizada por la maquina celular, debe copiarse en unas cadenas de nucleótidos más cortos y con unidades diferentes, llamadas ARN.

Estructura nucleótidos ARN: ribosa + grupo fosfato + 4 posibles bases nitrogenadas (Adenina, Guanina, Uracilo y Citosina)

GENÉTICA

La biosíntesis del ARN está catalizada por la encima ARN polimerasa.

Esta encima reconoce un promotor (una secuencia característica de nucleótidos en el ADN situada antes del segmento que se va a transcribir).

Entonces la doble hélice de ADN es abierta por la actividad de dicha encima.

Entonces es cuando el ARN polimerasa progresa a lo largo de la hebra de ADN sintetizando una molécula complementaria de ARN (elongación).

La secuencia de nucleótidos del ADN determina también donde acaba la síntesis del ARN, gracias a que posee secuencias características que la ARN polimerasa reconoce como señales de terminación.

El ARN resultante copia toda la información genética de la parte del ADN transcrita.

En los genes los exones son los que contienen la información para producir la proteína codificada en el gen.

Dichos exones del gen están separados por regiones largas de ADN llamadas intrones, las cuales no codifican.

Por lo tanto una vez obtenido el ARN se eliminan los intrones en un proceso denominado splicing.

GENÉTICA

El ARNm sale del núcleo, y se dirige hacia los ribosoma, el

lugar en donde se sintetizan las proteínas.

La secuencia de nucleótidos del ARNm, agrupados en

grupos de 3 nucleótidos, conformando lo que se denomina codones, determina la secuencia de

aminoácidos de la proteína.

GENÉTICA

En este punto cobra importancia el ARNt, que funciona como adaptador entre aminoácidos y ARNm.

Los ARNt tiene una región que se une a un aminoácido especifico y otra que reconoce un triplete de nucleótidos en el ARNm.

A medida que el ribosoma se desplaza por el filamento de ARN, lee las instrucciones que le dice qué aminoácidos unir, y en qué orden, para hacer la proteína en cuestión.

GENÉTICA EN HUNTINGTON

La enfermedad de Huntington se debe a una

mutación genética de un gen, denominado a raíz

de esto como gen de la huntingtina.

Esta mutación resulta en una expansión de trinucleótidos CAG en el exón 1 del cromosoma 4

(4p16.3) que codifica para una proteína llamada

Huntingtina.


Este triplete de bases nitrogenadas o codón (CAG), es el encargado de codificar el aminoácido glutamina.

Por esto esta repetición tiene como consecuencia la producción de la proteína de la huntingtina.

Esta proteína se caracteriza por estar conformada por una gran cantidad de aminoácidos glutamina, representado por la letra Q, dando como resultado la conformación de una proteína anormal.

Esta proteína es propensa a agregarse, ya que interfiere en el sistema de degradación dependiente de ubiquitina, siendo dichas proteínas muy resistentes a la degradación.

Esto causa la muerte por varios mecanismos de las células, sobre todo, neuronas, selectivamente en el el cuerpo estriado, que es responsable de los síntomas.

GENÉTICA EN HUNTINGTON SECUENCIA DE AMINOÁCIDOS DE LA PROTEÍNA HUNTINGTINA:

MATLEKLMKAFESLKSFQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQPPPPPPPPPPPQLPQPPPQAQPLLPQPQPPPPPPPPPPGPAVAEEPLHRPKKELSATKKDRVNHCLTICENIVAQSVRNSPEFQKLLGIAMELFLLCSDDAESDVRMVADECLNKVIKALMDSNLPRLQLELYKEIKKNGAPRSLRAALWRFAELAHLVRPQKCRPYLVNLLPCLTRTSKRPEESVQETLAAAVPKIMASFGNFANDNEIKVLLKAFIANLKSSSPTIRRTAAGSAVSICQHSRRTQYFYSWLLNVLLGLLVPVEDEHSTLLILGVLLTLRYLVPLLQQQVKDTSLKGSFGVTRKEMEVSPSAEQLVQVYELTLHHTQHQDHNVVTGALELLQQLFRTPPPELLQTLTAVGGIGQLTAAKEESGGRSRSGSIVELIAGGGSSCSPVLSRKQKGKVLLGEEEALEDDSESRSDVSSSALTASVKDEISGELAASSGVSTPGSAGHDIITEQPRSQHTLQADSVDLASCDLTSSATDGDEEDILSHSSSQVSAVPSDPAMDLNDGTQASSPISDSSQTTTEGPDSAVTPSDSSEIVLDGTDNQYLGLQIGQPQDEDEEATGILPDEASEAFRNSSMALQQAHLLKNMSHCRQPSDSSVDKFVLRDEATEPGDQENKPCRIKGDIGQSTDDDSAPLVHCVRLLSASFLLTGGKNVLVPDRDVRVSVKALALSCVGAAVALHPESFFSKLYKVPLDTTEYPEEQYVSDILNYIDHGDPQVRGATAILCGTLICSILSRSRFHVGDWMGTIRTLTGNTFSLADCIPLLRKTLKDESSVTCKLACTAVRNCVMSLCSSSYSELGLQLIIDVLTLRNSSYWLVRTELLETLAEIDFRLVSFLEAKAENLHRGAHHYTGLLKLQERVLNNVVIHLLGDEDPRVRHVAAASLIRLVPKLFYKCDQGQADPVVAVARDQSSVYLKLLMHETQPPSHFSVSTITRIYRGYNLLPSITDVTMENNLSRVIAAVSHELITSTTRALTFGCCEALCLLSTAFPVCIWSLGWHCGVPPLSASDESRKSCTVGMATMILTLLSSAWFPLDLSAHQDALILAGNLLAASAPKSLRSSWASEEEANPAATKQEEVWPALGDRALVPMVEQLFSHLLKVINICAHVLDDVAPGPAIKAALPSLTNPPSLSPIRRKGKEKEPGEQASVPLSPKKGSEASAASRQSDTSGPVTTSKSSSLGSFYHLPSYLKLHDVLKATHANYKVTLDLQNSTEKFGGFLRSALDVLSQILELATLQDIGKCVEEILGYLKSCFSREPMMATVCVQQLLKTLFGTNLASQFDGLSSNPSKSQGRAQRLGSSSVRPGLYHYCFMAPYTHFTQALADASLRNMVQAEQENDTSGWFDVLQKVSTQLKTNLTSVTKNRADKNAIHNHIRLFEPLVIKALKQYTTTTCVQLQKQVLDLLAQLVQLRVNYCLLDSDQVFIGFVLKQFEYIEVGQFRESEAIIPNIFFFLVLLSYERYHSKQIIGIPKIIQLCDGIMASGRKAVTHAIPALQPIVHDLFVLRGTNKADAGKELETQKEVVVSMLLRLIQYHQVLEMFILVLQQCHKENEDKWKRLSRQIADIILPMLAKQQMHIDSHEALGVLNTLFEILAPSSLRPVDMLLRSMFVTPNTMASVSTVQLWISGILAILRVLISQSTEDIVLSRIQELSFSPYLISCTVINRLRDGDSTSTLEEHSEGKQIKNLPEETFSRFLLQLVGILLEDIVTKQLKVEMSEQQHTFYCQELGTLLMCLIHIFKSGMFRRITAAATRLFRSDGCGGSFYTLDSLNLRARSMITTHPALVLLWCQILLLVNHTDYRWWAEVQQTPKRHSLSSTKLLSPQMSGEEEDSDLAAKLGMCNREIVRRGALILFCDYVCQNLHDSEHLTWLIVNHIQDLISLSHEPPVQDFISAVHRNSAASGLFIQAIQSRCENLSTPTMLKKTLQCLEGIHLSQSGAVLTLYVDRLLCTPFRVLARMVDILACRRVEMLLAANLQSSMAQLPMEELNRIQEYLQSSGLAQRHQRLYSLLDRFRLSTMQDSLSPSPPVSSHPLDGDGHVSLETVSPDKDWYVHLVKSQCWTRSDSALLEGAELVNRIPAEDMNAFMMNSEFNLSLLAPCLSLGMSEISGGQKSALFEAAREVTLARVSGTVQQLPAVHHVFQPELPAEPAAYWSKLNDLFGDAALYQSLPTLARALAQYLVVVSKLPSHLHLPPEKEKDIVKFVVATLEALSWHLIHEQIPLSLDLQAGLDCCCLALQLPGLWSVVSSTEFVTHACSLIYCVHFILEAVAVQPGEQLLSPERRTNTPKAISEEEEEVDPNTQNPKYITAACEMVAEMVESLQSVLALGHKRNSGVPAFLTPLLRNIIISLARLPLVNSYTRVPPLVWKLGWSPKPGGDFGTAFPEIPVEFLQEKEVFKEFIYRINTLGWTSRTQFEETWATLLGVLVTQPLVMEQEESPPEEDTERTQINVLAVQAITSLVLSAMTVPVAGNPAVSCLEQQPRNKPLKALDTRFGRKLSIIRGIVEQEIQAMVSKRENIATHHLYQAWDPVPSLSPATTGALISHEKLLLQINPERELGSMSYKLGQVSIHSVWLGNSITPLREEEWDEEEEEEADAPAPSSPPTSPVNSRKHRAGVDIHSCSQFLLELYSRWILPSSSARRTPAILISEVVRSLLVVSDLFTERNQFELMYVTLTELRRVHPSEDEILAQYLVPATCKAAAVLGMDKAVAEPVSRLLESTLRSSHLPSRVGALHGVLYVLECDLLDDTAKQLIPVISDYLLSNLKGIAHCVNIHSQQHVLVMCATAFYLIENYPLDVGPEFSASIIQMCGVMLSGSEESTPSIIYHCALRGLERLLLSEQLSRLDAESLVKLSVDRVNVHSPHRAMAALGLMLTCMYTGKEKVSPGRTSDPNPAAPDSESVIVAMERVSVLFDRIRKGFPCEARVVARILPQFLDDFFPPQDIMNKVIGEFLSNQQPYPQFMATVVYKVFQTLHSTGQSSMVRDWVMLSLSNFTQRAPVAMATWSLSCFFVSASTSPWVAAILPHVISRMGKLEQVDVNLFCLVATDFYRHQIEEELDRRAFQSVLEVVAAPGSPYHRLLTCLRNVHKVTTC


La cantidad de glutamina tiende a aumentar de una generación a la siguiente.

A esto se le denomina mutaciones dinámicas.

Y lleva al fenómeno conocido como anticipación.

En el fenómeno de anticipación los síntomas van apareciendo antes en las generaciones siguientes, relacionándose una mayor cantidad de repeticiones con una mayor gravedad de los síntomas.

GENÉTICA EN HUNTINGTON Clasificación de las repeticiones de nucleótidos y el

estado de la enfermedad de cada persona dependiendo de la cantidad de repeticiones del trinucleótido CAG.

Numerode

repeticionesCAG

RESULTADO

<28

NodesarrollodeEH.

29-34

ElindividuonodesarrollalaEH,perolasiguientegeneraciónpuedemanifestarla.

35-39

Algunos,peronotodos,desarrollanlaEH.Lasiguientegeneraciónesde

altoriesgo.

>39

DesarrollodelaEH.

SISTEMA UBIQUITINA

PROTEOSOMA

Para la supervivencia es necesario el buen funcionamiento celular, para lo que es esencial la degradación y producción de proteínas constante.

Una proteína que se quiere degradar, a partir de ordenes genéticas, es marcada por proteínas ubiquitinas.

A este proceso de marcaje se le denomina ubiquitinación.

El proceso de ubiquitinación es esencial en numerosos procesos como el acortamiento y degradación de proteínas por medio del proteosoma, la reparación del ARN o la inflamación.

El 5% del total de los genes que conforman el ADN se encarga del funcionamiento de reparación y degradación del material celular.

SISTEMA UBIQUITINA

PROTEASOMA

La ubiquitina es una proteína ubicua, altamente conservada, formada por 76 aminoácidos, con una glicina en el extremo

por donde se une a una lisina del sustrato, aunque en algunos

casos se une a extremos N terminales o residuos de cisteína

del sustrato.

Pueden formarse cadenas de poliubiquitina. En este caso a la

molécula de ubiquitina que ya está unida al sustrato, proteína

que se quiere degradar, se le van incorporando nuevas

moléculas de ubiquitina.

Existen una gran variedad de enzimas que participan en el

proceso de ubiquitinación y desubiquitinación.

SISTEMA UBIQUITINA PROTEOSOMA

En el proceso de ubiquitinación participan 3 tipos de

enzimas

Enzima activadora de ubiquitina E1, (hay 16 diferentes): Esta enzima se encarga de activar a la ubiquitina con gasto energético, estableciendo un enlace entre la enzima y la ubiquitina.

Enzima conjugadora de ubiquitina E2, (hay 53 diferentes): Esta enzima lleva la ubiquitina activa al sustrato.

Ubiquitina ligasa E3, (hay 527 diferentes): No se conoce muy bien su mecanismo de acción.

Una vez marcadas se dirigen directamente estas proteínas hacia el proteosoma, el cual se encarga de descomponerla en aquellos elementos que las componen, reutilizándose de nuevo dicho material celular resultante para la formación de nuevas proteínas.


El proteosoma esta situado tanto en el núcleo como en el

citoplasma celular.

Esta compuesto de tres subunidades:

Núcleo 20S catalizador.

2 subunidades reguladoras 19S


En la parte interior del complejo 20S, hay tres tipos de subunidades catalíticas que ejecutan las correspondientes actividades catalíticas del proteosoma:

Tripsina.

Quimotripsina.

PGPH

Las tapas de regulación 19S facilitan el acceso de las proteínas diana al proteasoma 20S abriendo el canal catalítico.

A través del reconocimiento de los sustratos polyubiquitinicos, los complejos 19S se liberan de las cadenas polyubiquitinicas, mediante enzimas Deubiquitylating (DUBS), entonces desmontan las cadenas de polyubiquitinicas en monómeros de ubiquitina que pueden ser reutilizados.

El despliegue del sustrato es especialmente necesario ya que la dimensión de la puerta del 20S es demasiada pequeña para permitir que una proteína con una estructura terciaria pasa a través de él.


El proteosoma se monta y desmonta constantemente, y sus

subunidades constituyentes son el blanco de una gran

número de modificaciones postraduccionales incluyendo la

fosforilación y acetilación.

Por lo tanto este sistema es muy dependiente de energía.

Por lo tanto la función de UPS es vulnerable a diversos

insultos y estrés oxidativo, que se pueden generar durante el

envejecimiento o puede ser causado por proteínas mal plegadas o tóxicas en las enfermedades.

Función UPS en EH: Agregados de huntingtina en células cerebrales:

La alteración en el sistema UPS, es decir, en la degradación de las proteínas

mutadas es fundamental en la patogenia de las lesiones encontradas en EH.

Tanto la Htt normal como la mutada son degradadas por el proteosoma, pero la velocidad de la degradación es inversamente proporcional a la longitud de las expansiones poliQ.

Se ha demostrado que la inhibición de actividad del sistema UB-proteosoma duplica la cantidad de agregados ubicuitinados, indicando que las inclusiones intracelulares se forman cuando se agota la capacidad de dicho sistema para degradar Htt mutada, propensa a la agregación.

Acumulándose de esta forma en citoplasma, núcleo y dendritas.

La presencia de ubicuitina en los agregados debe representar un fallo celular para remover proteínas anormales, fallo que permite su agregación.

La UB puede tener efecto protector: sus propiedades físicas hacen que el recubrimiento por ésta impida mayor agregación, evitando además interacciones con otras proteínas que podrían desencadenar mecanismos dañinos para la célula.

Función UPS en EH:

Últimos estudios

Los últimos estudios realizados al respecto demuestran que el extremo aminoterminal con poliglutamina de la proteína mutada, es reconocido como un plegamiento anormal y es atacada por caspasas específicas para eliminar ese extremo.

Esto provocaría que los restos se agruparan y se fueran acumulando.

Estas acumulaciones producirían problemas y dificultarían la regulación en el núcleo de la célula empeorando con la edad. Serian por lo tanto tóxicas para la célula.

Función UPS en EH:

ALTERACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN GENÉTICA PRODUCIDA POR

LA HUNTINGTINA

Huntingtina mutante se une a los factores de transcripción y al

ADN en si misma para alterar directamente la transcripción

genética normal.

La evidencia de la desregulación se demostró en el exón1 en

animales transgénicos, y en estudios de expresión génica en

modelos animales y en el tejido postmortem de múltiples humanos.

ANATOMIA

PATOLÓGICA

ANOTOMÍA PATOLÓGICA

Desde el punto de vista neuropatológico, la enfermedad EH se caracteriza básicamente por dos hechos:

1. Pérdida de neuronas y gliosis que afecta fundamentalmente al estriado (despoblación selectiva de neuronas medianas que produce atrofia del caudado-putamen) y, en menor medida a la corteza cerebral (pérdida de células piramidales de proyección).

2. Agregación de Htt mutada en forma de cuerpos de inclusión intranucleares y de neuritas distróficas, detectables inmunocitoquímicamente en las neuronas de los territorios afectados.

De este modo quedaron establecidas las bases del diagnóstico morfológico de la EH, según criterios topográficos (afectación del neoestriado) y de selectividad en la afectación neuronal (pérdida de neuronas de pequeño tamaño).

ANATOMÍA PATOLÓGICA

LOS GANGLIOS BASALES

Cada hemisferio está construido por una corteza de sustancia

gris (cuerpos celulares) de unos 1.4 a 4.5 mm de grosor y una

sustancia blanca interna (extensión axonal) que a su vez

contiene núcleos grises.



Los Ganglios Basales o núcleos grises son islotes de sustancia gris

que se encuentran en la profundidad de cada hemisferio.

La función de los ganglios basales es participar en las actividades

regulatorias motoras, pero también son estructuras centrales en

los circuitos anatómicos que participan en la modulación de los

aspectos no motores del comportamiento.

Reciben aferencia de corteza, se procesa la información de un

núcleo a otro y se envía a corteza cerebral nuevamente vía

tálamo.

Los núcleos motores de los ganglios basales se dividen en varios

grupos.



El primero y mas grande se denomina núcleo estriado, e

incluye el núcleo caudado y el putamen.

Estas dos divisiones del cuerpo estriado comprenden la zona

de aferencias de los ganglios basales.

El estriado tiene 2 poblaciones neuronales principales:

Una de células nerviosas de tamaño medio que representan

el 90%. La enfermedad de Huntington afecta de forma

selectiva a estas neuronas.

Otra constituida por neuronas de gran tamaño.



Las aferencias del estriado

Los destinos de los axones que provienen de la corteza son las dendritas de una clase de células denominadas neuronas espinosas medianas en el cuerpo estriado.

Los arboles dendríticos grandes de estas neuronas les permiten integrar las aferencias de distintas estructuras corticales, talámicas y del tronco del encéfalo.

Las proyecciones corticales más importantes provienen de las áreas de asociación en los lóbulos frontal y parietal, pero también de las cortezas temporal, insular y cingular.

A estas proyecciones se denominan como vía corticoestriatal, atraviesan la capsula interna para alcanzar el núcleo caudado y putamen.

Se sabe que los axones colaterales de las vías corticocorticales, corticotalámicas y corticoespinales forman sinapsis glutamatérgicas excitadoras sobre las espinas dendríticas de las neuronas espinosas medianas.

Las únicas áreas corticales que no se proyectan hacia el estriado son las cortezas visual primaria y auditiva primaria.



Las eferencias del estriado

Los axones que nacen en las neuronas espinosas medianas

convergen sobre neuronas en el globo pálido y la porción reticular

de la sustancia nigra.

Estos son las fuentes principales de eferencias del complejo de los

ganglios basales.




Cuando las neuronas espinosas medianas se tornan activas, su

descarga se asocia con el desarrollo de un movimiento:

Las neuronas del putamen tienden a descargar antes de los

movimientos corporales.

Las del núcleo caudado descargan antes de los movimientos

oculares.

Las neuronas espinosas medianas del núcleo caudado y putamen

dan origen a proyecciones GABAérgicas inhibidoras que terminan en

otro par de núcleos en el complejo de los ganglios basales: la división

interna del globo pálido y una región especifica de la sustancia nigra

denominada porción reticular.




Estos núcleos a su vez constituyen las fuentes principales de eferencias desde los ganglios basales, dan origen a las vías principales que conectan los ganglios basales con las neuronas motoras superiores localizadas en la corteza y en el tronco encéfalo.

La vía hasta la corteza se origina fundamentalmente en el globo pálido interno y alcanza la corteza motora después de un relevo en los núcleos ventral anterior y ventral lateral del tálamo dorsal.

Los axones desde la porción reticular de la sustancia nigra hacen sinapsis sobre neuronas motoras superiores del colículo superior que dirigen los movimientos oculares, sin relevos intermedios en el tálamo.

Aunque muchos axones reticulares también se proyectan hasta el tálamo donde hacen contacto con neuronas de relevo que se proyectan hasta los campos oculares frontales de la corteza premotora.

Estos núcleos se proyectan directamente hasta las áreas motoras de la corteza, y completan así un asa amplia que se origina en numerosas áreas corticales y termina (después de relevos en los ganglios basales y el tálamo) nuevamente en áreas motoras del lóbulo frontal.



Alteración funcional del circuito corticoestriatal

Como las células eferentes del globo pálido y la porción reticular de la sustancia nigra son GABAérgicas, la eferencia principal de los ganglios basales es inhibitoria.

las neuronas de estas dos zonas tienen niveles altos de actividad espontánea que tienen a impedir los movimientos no deseados al inhibir de forma tónica las células del colículo superior y el tálamo.

el efecto neto de las aferencias excitadoras que alcanzan el cuerpo estriado desde la corteza es inhibir las células inhibidoras tónicamente activas del globo pálido y porción reticular de la sustancia nigra.

En ausencia de movimientos corporales las neuronas del globo pálido brindan inhibición tónica a las células de relevo en los núcleos talámicos lateral y anterior.

Cuando las células palidales están inhibidas por las neuronas espinosas medianas, las neuronas talámicas están desinhibidas y pueden transmitir señales desde otras fuentes hasta las neuronas motoras superiores en la corteza.

Esta desinhibición es lo que normalmente permite que las neuronas motoras superiores envíen ordenes a las neuronas del circuito local y a las neuronas motoras inferiores que inician los movimientos.

Por el contrario una reducción anormal en la inhibición tónica como consecuencia de la disfunción de los ganglios basales conduce a una excitabilidad excesiva de las neuronas motoras superiores, y por lo tanto a los síndromes de movimientos involuntarios que son característicos de los trastornos de los ganglios basales como la enfermedad de Huntington.



Vías de proyección basal a la base de la enfermedad de Huntington

Existen dos vías de comunicación o proyección basal, con dos funciones opuestas:

vía directa:

Sirve para liberar las neuronas motoras superiores de la inhibición tónica.

Está formada por neuronas que junto al GABA coexpresan sustancia P y dinorfina y poseen receptores de dopamina D1; inhiben y proyectan al pálido interno (GPi-GABA/Dyn/sP/D1) y a la porción reticular de la sustancia negra (SNr-GABA/Dyn/sP/D1). Desaparecen de forma más lenta y progresiva y su pérdida explica la bradicinesia

Neuronas excitatorias procedentes de la corteza y sustancia negra, estimulan a las neuronas del estriado, estas inhiben neuronas GABAérgicas del globo pálido interno, cesando la inhibición de las neuronas de los complejos talámicos, desinhibiéndose de forma que otras aferencias pueden excitarlas lo que conduce a la excitación de la corteza motora, entre otras.




vía indirecta:

Sirve para aumentar el nivel de inhibición tónica:

La constituyen neuronas espinosas que coexpresan encefalina y tienen receptores de dopamina tipo D2 (GPe-GABA/EnkD2); de proyección estriatal, excitadora, a la parte externa del pálido y al núcleo subtalámico. Son las primeras en degenerar y su pérdida es la responsable de los movimientos coreiformes.

Cuando la vía indirecta es activada por señales de la corteza, las neuronas espinosas medianas descargan e inhiben las neuronas GABAérgicas tónicamente activas del globo pálido externo, con esto se para la inhibición de las células subtalámicas que se vuelven mas activas.

Las neuronas del núcleo subtalámico que se proyectan hasta el globo pálido interno y la porción reticular de la sustancia nigra son excitadoras.

En virtud de sus sinapsis excitadoras con células del globo pálido interno y la porción reticular, aumentan la eferencia inhibitoria de los ganglios basales, aumentándose así las influencias inhibitorias sobre las neuronas motoras superiores.



Circuito nigroestriado

Otro circuito en el interior de los ganglios basales implica las células

dopaminérgicas en la subdivisión de la porción compacta de la

sustancia nigra y modula la eferencia del estriado.

Las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado se proyectan

directamente hasta la porción compacta de la sustancia nigra, que

a su vez envía proyecciones dopaminérgicas difusas nuevamente a

las neuronas espinosas.

Las propias neuronas nígricas pueden proporcionar aferencias

excitadoras mediadas por receptores dopaminérgicos tipo D1 sobre

las células dopaminérgicas que se proyectan hasta el globo pálido

interno.

Y aferencias inhibidoras mediadas por receptores tipo D2 sobre las

células espinosas que se proyectan hasta el globo pálido externo.



En resumen

Los movimientos involuntarios son iniciados por descargas anormales de las neuronas motoras superiores que reciben menos inhibición tónica desde los ganglios basales. Sintomatología central en Huntington.

El conocimiento de la vía indirecta en el interior de los ganglios basales ayuda explicar las anomalías motoras que se observan en la EH.

En los pacientes con esta enfermedad, se degeneran las neuronas espinosas medianas que se proyectan hasta el segmento externo del globo pálido.

Las células del globo pálido externo se tornan anormalmente activas, y esa actividad reduce las eferencias excitadoras del núcleo subtalámico hacia el globo pálido interno.

Reduciéndose las eferencias inhibitorias de los ganglios basales.

Sin la influencia limitante de los ganglios basales las neuronas motoras superiores pueden ser activadas por señales inapropiadas lo que conduce a movimientos balísticos y coreicos no deseados que caracterizan a dicha enfermedad.


AFECTACION DE OTRAS AREAS

Actualmente no existen dudas sobre de la existencia de pérdida neuronal en ciertas capas del córtex.

Mediante estudios cuantitativos se ha demostrado pérdida de células piramidales de las capas III, V y VI, que no guarda relación con el grado de afectación estriatal, por lo que debe tratarse de una degeneración primaria.

Estudios han demostrado que en todo el curso de la enfermedad, los agregados son mucho más concentrados en la corteza en lugar de en el cuerpo estriado, y su distribución a lo largo de la corteza es heterogénea.

Las alteraciones en la corteza cerebral en HD lleva a un menor apoyo trófico corticostriatal y a una fisiología alterada. Además, la corteza proporciona la entrada glutamatérgica importante para el cuerpo estriado y por lo tanto puede desempeñar un papel en la degeneración excitotóxica del estriado.

La atrofia progresiva del pálido, sobre todo de su porción externa, parece deberse a la disminución de las aferencias estriatales, aunque algunos han encontrado pérdida neuronal.


AFECTACION DE OTRAS AREAS

La sustancia negra muestra retracción de la porción reticular,

secundaria a pérdida de aferencias estriatales.

También hay afectación severa del núcleo tuberal lateral del

hipotálamo, y cambios menos importantes en algunos núcleos

talámicos, núcleo subtalámico y locus coerúleus.

El cerebelo muestra pérdida importante de células de Purkinje en los

casos juveniles, aunque puede tener origen hipóxico en los casos que

cursan con estado convulsivo.

Fisiopatología

Fisiopatología de la EH

Desde el punto de vista neuropatológico, la enfermedad EH se

caracteriza básicamente por dos hechos:

1. Agregación de Htt mutada en forma de cuerpos de inclusión

intranucleares y de neuritas distróficas, detectables

inmunocitoquímicamente en las neuronas de los territorios

afectados.

1. Pérdida de neuronas y gliosis que afecta fundamentalmente al

estriado (despoblación selectiva de neuronas medianas que

produce atrofia del caudado-putamen) y, en menor medida a

la corteza cerebral (pérdida de células piramidales de

proyección).


1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS

Las hipótesis que tienden a explicar la muerte neuronal en la EH

implican:

La disminución del metabolismo energético.

Alteraciones de la función mitocondrial.

Estrés oxidativo.

Neurotoxicidad.



Alteraciones del metabolismo energético y de la función mitocondrial

El cerebro consume una fracción elevada(20%) del oxígeno

circulante en relación con su peso relativo(2%), ya que las

neuronas presentan una actividad metabólica elevada.

Obtienen la energía, de manera casi exclusiva, a partir del

metabolismo aeróbico de la glucosa, que depende

fundamentalmente de la perfusión sanguínea.

La disfunción mitocondrial ha sido durante mucho tiempo una

hipótesis de la HD, debido a la perdida de peso y la demanda

metabólica de la enfermedad.




Las mitocondrias son los orgánulos celulares encargados de

suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad

celular.

Actúan como centrales energéticas de la célula y sintetizan ATP a

expensas de los carburantes metabólicos (glucosa, ácidos grasos y

aminoácidos).

Pero para producir el metabolismo de dichos carburantes, requiere

de la presencia de complejos enzimáticos que lo lleven a cabo.

Estos complejos actúan como catalizadores en las células y hacen

posibles las reacciones con las que se obtendrá el ATP.

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula

http://es.wikipedia.org/wiki/Energ%C3%ADa

http://es.wikipedia.org/wiki/Adenos%C3%ADn_trifosfato

http://es.wikipedia.org/wiki/Glucosa

http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cidos_grasos



http://es.wikipedia.org/wiki/Amino%C3%A1cidos




Los complejos enzimáticos se encuentran en la membrana interna de las mitocondrias, y son los siguientes:

Complejo I o NADH deshidrogenasa que contiene flavina mononucleótido (FMN).

Complejo II o succinato deshidrogenasa; ambos ceden electrones

al coenzima Q o ubiquinona.

Complejo III o citocromo bc1 que cede electrones al citocromo c.

Complejo IV o citocromo c oxidasa que cede electrones al O2 para producir dos moléculas de agua.

http://es.wikipedia.org/wiki/NADH_deshidrogenasa

http://es.wikipedia.org/wiki/FMN

http://es.wikipedia.org/wiki/Succinato_deshidrogenasa

http://es.wikipedia.org/wiki/Coenzima_Q

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Citocromo_bc&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Citocromo_c

http://es.wikipedia.org/wiki/Citocromo_c_oxidasa

Fisiopatología de la EH 1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:


Metabolismo energético y función mitocondrial en Huntington

En la EH se produce un déficit del 55% en la actividad de los

complejos mitocondriales II y III y de un 25% del complejo IV, en

el caudado y el putamen.

Afectando a la cadena respiratoria, al metabolismo celular,

reduciéndose así la producción de ATP.

Se ha demostrado que inhibidores del complejo II conduce a la

muerte selectiva de las células del cuerpo estriado que imita a

la observada en el cerebro postmortem de HD.

Fisiopatología de la EH 1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:


Genética y disfunción mitocondrial

PGC-1 alpha es un gen que regula la biogénesis y el metabolismo de la mitocondria.

Dicho gen ha sido anormalmente transcrito en HD, lo que resulta en la disfunción mitocondrial.

El gen PGC-1 alfa es regulado hacia la baja en el cerebro de los pacientes con Huntington.

Demostrándose que las mitocondrias no son defectuosas en la EH, sino más bien que no son correctamente manejadas.

la transcripción de PGC1-alfa es suprimida por la proteína de la EH lo que lleva al mal funcionamiento mitocondrial.

El suministro de PGC-1 a ratones transgénicos EH resulta neuroprotector, mientras que cruzar el ratón EH con un ratón carente de PGC-1 da como resultado síntomas más severos de la enfermedad de Huntington.

Regular hacia la alza el gen PGC-1 alfa parece ser un blanco prometedor para el descubrimiento y desarrollo de un nuevo tratamiento.


1. PERDIDA NEURONAL Y GLIOSIS:

ESTRÉS OXIDATIVO

La utilización del oxigeno y otros factores en nuestra vida origina los radicales libres.

Ellos son moléculas que se caracterizan porque uno de los electrones que gira en su órbita externa se encuentra desapareado y lo torna inestable.

Por esto reacciona inmediatamente con cualquier molécula que encuentra a su alrededor robándole un electrón (oxidación) y así desaparece, pero desencadena una reacción en cadena que los antioxidantes naturales del cuerpo inactivan.



ESTRÉS OXIDATIVO

Las reacciones de oxidación causada por los radicales libres son

habituales en todo ser vivo, pues las células (mitocondrias) usan

el oxigeno para crear energía, agua y llevar a cabo su

metabolismo.

Solo si las reacciones oxidativas son excesivas ó se localiza en

una zona equivocada pueda alterar peligrosamente la

estructura de las células y conducirlas a la muerte.

Si hay exceso de radicales libres, se crea un estrés oxidativo que

origina daños a los núcleos celulares y membranas originando

demencias y otras patologías.



ESTRÉS OXIDATIVO

El estrés oxidativo es causado por un desequilibrio entre la

producción de especies reactivas del oxígeno y la capacidad

de un sistema biológico de detoxificar rápidamente los reactivos

intermedios o reparar el daño resultante, dañándose así los

componentes de la célula (incluidos proteínas, lípidos y ADN).

Debido a su localización en la matriz mitocondrial, a la falta de

histonas y a sus mecanismos de reparación limitados, el ADN

mitocondrial es el blanco principal del ataque de las ERO.

En la EH se produce un aumento de las deleciones del ADN

mitocondrial en los lóbulos temporal y frontal de la corteza

Así como un aumento de la concentración de 8-hidroxi-

deoxiguanosina, un marcador de la lesión oxidativa del ADN o

mutación, en el caudado y en la corteza frontal.

http://es.wikipedia.org/wiki/Especies_reactivas_del_ox%C3%ADgeno









ESTRÉS OXIDATIVO

Se conocen hasta ahora tres tipos principales de radicales libres

del oxigeno :

ANION SUPEROXIDO (O2)

RADICAL HIDROXILO (OH) El más tóxico.

PEROXIDO DE HIDROGENO (H2O2)



ESTRÉS OXIDATIVO

El organismo se defiende con una bacteria antioxidativa

compuesta de:

Antioxidantes exógenos: Vitamina E, vitamina C,

Betacarotenos, vitamina A, Selenio y Zinc los cuales deben ser

aportados en nuestra alimentación diaria.

Antioxidantes endógenos: Los antioxidantes endógenos

inhiben la apoptosis neuronal, inducida por diversos estímulos,

y su disfunción está relacionada con el desarrollo de la

neurodegeneración.



ESTRÉS OXIDATIVO

Antioxidantes Endógenos

Tipos:

SUPEROXIDA DISMUTASA (SOD-CuZn y SOD-Mn) (1969):

Destruye y bloquea producción de radicales a partir del oxigeno. Degradan el anion superoxido (O2) y genera H2O2.

GLUTATION PEROXIDASA :

Bloquea producción y destruye radicales procedentes de las grasas. Es una enzima dependiente de selenio y glutatión reducida, que cataliza la transformación de H2O2 en agua.

La glutatión se oxida al regenerar la vitamina C, oxidada en la regeneración de la vitamina E.

La glutatión reductasa es una enzima que regenera la glutatión reducida.

En la EH se produce un aumento en la concentración de glutatión oxidada en el caudado.



ESTRÉS OXIDATIVO

Estrés oxidativo y acumulación de hierro en Huntington

Metales de transición, como el hierro y el cobre, agravan el

estrés oxidativo, puesto que se originan más ERO.

El estriado normalmente presenta concentraciones

relativamente elevadas de hierro, que aumentan con la edad.

En la EH se produce un aumento precoz y significativo de la

concentración de hierro en el cuerpo estriado, favorecido por el

estrés oxidativo, así como la reducción del pH intracelular, lo

que probablemente contribuye a la selectividad de la pérdida

neuronal de la enfermedad.



ESTRÉS OXIDATIVO


Moléculas reguladoras del metabolismo del hierro.

La aconitasa:

• Es una enzima dependiente del hierro y, como tal, es inactivada cuando el ión hierro se transfiere por oxidación o por ataque de los radicales libres.

• Participa en el ciclo del ácido cítrico que proporciona equivalentes reductores (NADH y FADH 2 ), tanto en el citoplasma como en la matriz mitocondrial.

• Los equivalentes reductores colaboran en la regeneración de los sistemas antioxidantes en los que participa el glutatión.

• En la EH, la actividad de la aconitasa se reduce un 92% en el núcleo caudado, un 73% en el putamen y un 48% en la corteza [36], disminuyendo el metabolismo energético y la actividad antioxidante neuronal.



ESTRÉS OXIDATIVO



Ceruloplasmina:

Está implicada en la efusión del hierro celular, pues su déficit

produce un aumento de la concentración de hierro en

diversos órganos, principalmente en los núcleos de la base.

La concentración de la ceruloplasmina cerebral aumenta

en la EH, precisamente en las áreas menos afectadas por la

pérdida neuronal.



ESTRÉS OXIDATIVO



El ácido ascórbico :

Aunque sea directamente un antioxidante, en presencia de metales como el hierro y el cobre aumenta la producción de radicales libres, debido a su capacidad de reducir.

La concentración cerebral del ácido ascórbico es aproximadamente 10 veces mayor que la plasmática.

Por lo tanto, el uso de suplementos de ácido ascórbico con la finalidad de disminuir el estrés oxidativo en la EH podría ser perjudicial, debido al aumento de la concentración de hierro en las áreas afectadas.



Desequilibrio del circuito neuronal y neurotoxicidad

La expresión de la huntingtina no es exclusiva de las áreas

cerebrales afectadas por la neurodegeneración.

Por lo que algún tipo de neurotransmisión puede contribuir en la

pérdida neuronal preponderante en el cuerpo estriado.



DESEQUILIBRIO DEL CIRCUITO NEURONAL Y NEUROTOXICIDAD

Factores contribuyentes al desequilibrio del circuito neuronal y neurotoxicidad en el estriado

Receptores D2 de la dopamina

- En la EH, la pérdida de neuronas del cuerpo estriado que presentan

receptores D2 de la dopamina, las cuales hacen posible la inhibición

GABAérgicas en la parte externa del globo pálido, provoca la

desinhibición del tálamo y el exceso de excitación del tálamo sobre

la corteza motora.

- El aminoácido glutamato es el principal neurotransmisor excitante

del sistema nervioso central y el cuerpo estriado recibe una densa

estimulación glutamatérgica de la corteza.

- El aumento de la liberación del glutamato en el estriado puede

contribuir en el estrés oxidativo a través de la inhibición por

competitividad de la absorción del aminoácido cisteína, cuya

disponibilidad es un factor limitante en la síntesis de glutatión.





Receptores del glutamato: la NMDA:

Las neuronas del estriado presentan receptores del glutamato en

abundancia, principalmente los sensibles a la N-metil-D-aspartato

(NMDA), que alteran la permeabilidad de los iones Ca2+, Na+ y

K+.

Los agonistas de los receptores de la NMDA provocan

degeneración del cuerpo estriado y constituyen un modelo

experimental de la EH.

En Huntington el bloqueo de los receptores NMDA por Mg2+,

dependiente del potencial de membrana, se vuelve ineficaz, de

manera que incluso bajas concentraciones de glutamato se

vuelven capaces de activar a sus receptores, aumentando la

concentración intracelular de Ca2+.





Receptores del glutamato: la NMDA:

El calcio puede participar en la muerte celular a través de

mecanismos que implican la activación de la óxido nítrico

sintetasa, la fosfolipasa A2 (PLA2), proteasa y proteincinasas.

El aumento de la producción de óxido nítrico, que origina el

potente radical peroxinitrito, contribuye en el aumento del estrés

oxidativo y en la concentración de hierro libre.

El estrés oxidativo también contribuye en la excitotoxicidad del

glutamato, ya que los radicales libres inhiben la captación del

mismo por parte de las células de la glía, aumentando su

concentración extracelular.





Neurotransmisor GABA

Entre los cambios bioquímicos en Huntington también

encontramos una deficiencia de ácido gamma-aminobutírico

(GABA) y disminución de la descarboxilasa del ácido

glutámico, la enzima responsable de la síntesis del GABA.

Las quinureninas

Algunas quinureninas, como el ácido quinurénico, son

antagonistas de los receptores del glutamato y estimulan la síntesis

del factor del crecimiento neuronal, inhibiendo la excitotoxicidad.

La concentración cerebral del ácido quinurénico, que disminuye

en la hipoglucemia y en la disfunción del metabolismo energético,

disminuye en la EH.





El triptófano:

En la EH la concentración sérica del triptófano parece ser

inversamente proporcional al déficit cognitivo y al tiempo de vida.

El triptófano es el precursor de la serotonina, un importante neurotransmisor implicado en la modulación del afecto y la cognición.

Del metabolismo del triptófano se originan dos tercios de la coenzima

NAD importante en el metabolismo oxidativo y en la regeneración de antioxidantes. Por lo que la restricción del triptófano seria perjudicial para la función neuronal, especialmente en EH.

La disminución del triptófano aún se relaciona con la recurrencia de la

depresión, disminución de la actividad neuronal en varias áreas cerebrales, entre ellas el núcleo caudado, y la disminución de la formación de la memoria a largo plazo.

BIOMARCADORES Y

NEUROIMAGEN EN

HUNTINGTON

BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN HUNTINGTON

En la actualidad, la presencia de signos motores son los que definen el diagnóstico clínico de HD.

La acumulación de evidencia clínica, neuropsicológica y de neuroimagen indica que los cambios subclínicos pueden preceder a la aparición de la disfunción motora desde varios años a décadas.

Los individuos que portan la mutación de HD, pero que permanecen "presintomáticos" de los trastornos motores (preHD), muestran una gama de síntomas psiquiátricos, sutiles cambios neurológicos, y deterioro cognitivo.

Sin medidas enérgicas y prácticas de la progresión de la enfermedad (es decir, los marcadores biológicos), la eficacia de las intervenciones terapéuticas en la población de esta enfermedad de Huntington premanifest no se puede evaluar fácilmente.

Los estudios transversales de neuroimagen han demostrado que los cambios en las estructuras y en la función neural entre preHD y controles se puede detectar incluso cuando hay ausencia de diferencias en el comportamiento:

BIOMARCADORES Y NEUROIMAGEN EN

HUNTINGTON

BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN

Resonancia magnética

Imágenes por resonancia magnética (RM) en preHD indican cambios

estructurales iniciales. que pueden incluir:

Reducciones de volumen sutiles del cuerpo estriado. El volúmen

estriatal podría disminuir en preHD aproximadamente una década

desde el comienzo de los signos motores de la enfermedad


HUNTINGTON



Con el uso de imágenes potenciadas en T2 se han mostrado más

hipointensidades (indicadores de depósito de hierro) en individuos

con enfermedad premanifesta que en los controles. El número de

hipointensidades correlaciona con la disfunción motora, longitud de

repetición CAG, y una mayor probabilidad de desarrollar síntomas

dentro de los 5 años.

Ha sido identificada una atrofia importante en la sustancia blanca

cerebral de los individuos prodrómicos en comparación con los

controles, incluso 15 años antes de la predicción de la aparición de

la enfermedad.


HUNTINGTON



También se ha observado pérdida sustancial de la materia blanca

difusa en pacientes con enfermedad de Huntington, y se correlaciona

con la disminución en el rendimiento cognitivo y motor.

Tensor de difusión (DTI) ha demostrado alteradas las conexiones de la

sustancia blanca de la corteza sensoriomotora en preHD, y su

correlación con el deterioro fenotípico y las estimaciones de la

probabilidad de aparición de la enfermedad.


HUNTINGTON



Cambios más generalizados de las regiones corticales. Reducción de volumen de la materia gris focal y global en preHD, que afecta principalmente a la corteza prefrontal sobretodo a la izquierda:

Volumen de materia gris:

Al inicio, los individuos preHD muestran disminución de GMV(volumen materia gris) en el lóbulo parietal inferior izquierdo, precúneo la derecha y la ínsula izquierda, en comparación con los controles.

En el seguimiento, la disminución de GMV en preHD se encuentra en el lóbulo parietal inferior izquierdo, precúneo derecho, la ínsula izquierda, la corteza cingulada posterior y el lado izquierdo de la corteza frontal medial.

Teniendo en cuenta las comparaciones dentro de los grupos, no se detectaron cambios significativos de GMV en el tiempo en ninguno de los grupos.


HUNTINGTON


Resonancia magnética funcional

Los estudios han demostrado diferencias relacionadas con las tareas de activación cerebral en preHD durante la ejecución de tareas cognitivas.

Los cambios de la activación cerebral se ha observado incluso en ausencia de los déficits de rendimiento o cambios de comportamiento de la estructura del cerebro.

Podría ser un método más sensible para detectar la disfunción neuronal en preHD, en particular en ausencia de cambios estructurales evidentes.

Lo que sugiere que la fMRI podría proporcionar un método más sensible para la detección de la disfunción durante las primeras etapas presintomáticas.


HUNTINGTON



Cambios encontrados en portadores:

Destacan dos hallazgos totalmente opuestos, que se podrían dividir en dos etapas distintas de la enfermedad:

Primera etapa:

fMRI mostró una activación selectiva mayor en las regiones corticales, a pesar del rendimiento cognitivo normal de las personas.

Una posible explicación de la activación cortical supranormal es que podría ser una respuesta fisiológica para compensar la disfunción cortical primaria o localizada en el cuerpo estriado.

Se estima que las personas con este patrón de actividad estarían lejos del inicio de la enfermedad.


HUNTINGTON



Segunda etapa:

La corteza prefrontal dorsolateral izquierda era menos activa en

preHD que en los controles durante el desempeño de la memoria

de trabajo.

La corteza prefrontal dorsolateral izquierda no mostraron una

mayor pérdida de actividad con el tiempo.

Se asocia con detectables anormalidades clínicas.


HUNTINGTON BIOMARCADORES DE NEUROIMAGEN

TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONEES (PET)

Es otra de las técnicas de imagen funcional que se ha utilizado para

evaluar la absorción de glucosa y la señalización dopaminérgica como

marcadores potenciales de enfermedad de Huntington:



PET

Dopamina en preHD:

En preHD la disminución de los receptores de dopamina estriatal

esta relacionada con la proximidad del inicio de la enfermedad.

La enfermedad en etapa temprana mostró la pérdida progresiva

de los receptores D2 en el estriado y la corteza frontal y temporal.



PET

Metabolismo en preHD:

En preHD se encontró hipometabolismo en regiones como el

núcleo caudado y el putamen, junto con hipermetabolismo

relativo en las estructuras del tálamo, con posterior disminución

metabólica anormal.

Estos aumentos pueden indicar la actividad talámica de

compensación metabólica durante un período de pérdida de

neuronas tempranas, y su reversión estuvo asociada con la

aparición de los síntomas de inicio.



PET

Microglía en preHD:

La activación microglial generalizada en HD, y en estudios preclínicos de HD ocurridos antes del inicio de los síntomas se correlaciona con la disfunción neuronal estriatal.

Estos resultados indican que la activación microglial es un evento temprano en los procesos patogénicos de HD y se asocia con la progresión de la enfermedad subclínica.

En condiciones normales, la microglía actúa como apoyo trófico en el cerebro, y por lo tanto, alimenta a las células circundantes.

En un ambiente patológico agudo, la microglía activada es necesaria y sus acciones son beneficiosas (Nguyen et al., 2002).



PET

Microglía en preHD:

Cuando la degeneración neuronal se mantiene, la microglía

activada liberan factores numerosos, incluyendo citoquinas

proinflamatorias y prostaglandinas, así como las especies

reactivas de oxígeno y nitrógeno.

Estos factores, que son tóxicos para las neuronas a alta

concentraciones puede mantener una cascada de

degeneración neuronal provocado por la activación de la

microglía y la inflamación.



PET

N-acetil aspartato (NAA) en preHD:

En el putamen se identificaron concentraciones más bajas N-

acetil aspartato en pacientes con enfermedad pre-Huntington y

en la fase temprana de la enfermedad que en los controles, lo

que indica principios de pérdida neuronal estriatal o problemas

de salud neuronal.

La disminución de las concentraciones de N-acetil aspartato

correlaciona con la disminución de la función motora.



PET

Creatina en preHD

Disminución de creatina. Lo que muestra un problema en el metabolismo celular.

Glutamato y glutamina en preHD

Aumento de las concentraciones de glutamato y glutamina estriatal, de acuerdo con un estado potencial de excitotoxicidad en la enfermedad de Huntington.

Tal como era de esperar, la progresión fenotípica de la enfermedad de Huntington podría correlacionar más con el cambio metabolitico que con la imagen volumétrica regional.

Lo que sugiere que el MRS podría tener una alta sensibilidad para detectar la modificación terapéutica de la enfermedad, y podría ser un biomarcador de neuroimagen reversible en Huntington desease.


HUNTINGTON BIOMARCADORES CLÍNICOS: Pruebas neuropsicológicas

Inventario de Depresión de Beck (BDI)

Fueron significativamente mayores en preHD que en los controles al

inicio del estudio (p = 0,01) y en el seguimiento (p = 0,04).

Dentro de los grupos, las puntuaciones en el BDI no fueron

significativamente diferentes.



Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS)

En preHD, la puntuación UHDRS en las subpruebas motoras y

cognitivas aumentó significativamente con el tiempo. A mayor

puntuación correlaciona con una reducción de volumen de materia

gris más marcada y alteraciones neuropsicológicas.

En los análisis transversales, estas evaluaciones cuantitativas motoras

tenían una excelente sensibilidad clínica para diferenciar los

pacientes según el estadio de la enfermedad.




El uso de tareas cognitivas pueden ayudar a diferenciar entre los

controles, los individuos presintomático, y los pacientes con la

enfermedad manifiesta en los análisis de corte transversal.

La disfunción cognitiva en preHD no pueden evolucionar de manera

uniforme, y el patrón de déficits cognitivos también pueden variar

con una mayor cercanía a la aparición de la sintomatología motora.

Por esta razón puede que no se encuentren diferencias

estadísticamente significativas.




Atención, concentración e inhibición:

Las pruebas más sensibles para determinar las alteraciones en los

procesos de atención y concentración en pacientes con EH son:

Trail making test (tanto la parte A como la B).

Test de Stroop.




Aprendizaje y memoria:

Dichos trastornos pueden aparecer en etapas preclínicas de la enfermedad, varios años antes de la aparición de los movimientos coreicos

A medida que evoluciona la enfermedad, suele ser frecuente encontrar alteraciones de la memoria explícita, principalmente en lo que se refiere al aprendizaje y la retención de la información, así como en el aprendizaje de habilidades y procedimientos.

Presentan trastornos en la recuperación de la información, y además, suelen tener afectado, igualmente, el reconocimiento, tanto en la modalidad visual como en la verbal.

Las pruebas más sensibles para detectar la disfunción cognitiva en estos sujetos fueron:

El recuerdo diferido en los test de memoria lógica de la escala de memoria Weschsler.

La reproducción visual de la escala de memoria Weschsler.




función ejecutiva:

Wisconsin Card Sorting Test [WCST]

Puntuaciones alteradas a principio de HD. Se relacionaba con

atrofia cortical en tálamo bilateral, tanto del núcleo dorsomedial y

ventromedial, ínsula bilateral además de la atrofia de los ganglios

basales.




Percepción: Pruebas oculomotoras:

En la EH es frecuente encontrar alteraciones en el control del movimiento voluntario de los ojos, y principalmente en los movimientos sacádicos.

Reflejan el funcionamiento de las regiones de los ganglios basales y frontales, y sus conexiones, que son alterados a principios de HD

Las pruebas más sensibles son:

Test del dibujo del reloj (Presentan dificultades gráficas. Cometieron errores visuoespaciales/ visuoconstructivos).

La prueba de emparejamiento de caras no familiares

Tareas de discriminación entre diferentes emociones (trastornos en el reconocimiento de la emoción de asco en preHD)

Los pacientes con EH mostraron mayores trastornos, principalmente en las tareas de manipulación del espacio personal.


HUNTINGTON

BIOMARCADORES BIOQUIMICOS

El liquido cefalorraquídeo o CSF tiene un gran atractivo para la

investigación de la enfermedad de Huntington debido a su alta

concentración de proteínas especificas del cerebro.

Las muestras de sangre son comunes en la investigación de

biomarcadores.


HUNTINGTON

BIOMARCADORES BIOQUIMICOS

HALLAZGOS:

Función endocrina y metabolismo:

Los informes de aumento de la ansiedad, el estrés y la depresión

han llevado al estudio del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Los resultados han mostrado un aumento de las concentraciones

de cortisol y ACTH en plasma, suero y orina.

SINTOMAS,

DIAGNÓSTICO

SINTOMAS, DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de HD se basa en:

Pruebas genéticas (incluido diagnóstico prenatal y genético preimplantacional): La detección de una expansión de 36 o más repeticiones de trinucleótidos CAG en HTT.

La historia familiar positiva.

La característica de los hallazgos clínicos.

La apariencia y la secuencia de los trastornos motores, cognitivos y psiquiátricos pueden ser variables en HD.

El diagnóstico y la edad de inicio de la enfermedad se determina clínicamente, por lo general basado en los signos motores.

La enfermedad avanza lenta e inexorablemente hacia la incapacidad total y la muerte en 15 o 20 años.

Aunque la enfermedad afecta fundamentalmente al Sistema Nervioso Central, la mayoría de los individuos que la padecen fallecen por complicaciones cardiacas, por complicaciones respiratorias o por lesiones en la cabeza originadas por las frecuentes caídas.


ESTADÍOS EH

La evolución de la enfermedad de Huntington la podemos dividir

en:

Fase presintomática.

Estadío 1

Estadío 2

Estadío 3


FASE PRESINTOMÁTICA

Los síntomas aparecen unos 10 años antes de su correcto a Diagnóstico clínico (alteraciones motoras), siempre que no se haga diagnostico genético.

Los trastornos psiquiátricos y cognitivos pueden ser las primeras manifestaciones de la enfermedad, tienden a aparecer meses o años antes de los motores.

A diferencia de los trastornos cognitivos y motores, los cambio psiquiátricos no tienden a avanzar con la gravedad de la enfermedad.

La incidencia de depresión en las personas preclínicos y sintomáticas es más del doble que en la población en general.

Ansiedad.

Ansiedad fóbica.

Inquietud o impaciencia.

Hostilidad, Irritabilidad, Malhumor, Comportamientos antisociales.

Trastorno obsesivo-compulsivo.

Sensibilidad interpersonal.

Psicoticismo.


ESTADÍO 1

Presentación de síntomas psiquiátricos y neurológicos, entre los cuales la corea suele ser más prominente que otros trastornos motores.

Además, se observan trastornos cognitivos, principalmente de la memoria a corto plazo, y en las funciones ejecutivas (atención y concentración), aunque el paciente conserva su autonomía e independencia.

Se caracteriza por:

Síntomas neurológicos o psiquiátricos.

Progresión estable

Corea pero que no altera las AVD

En la EH Juvenil: rigidez

Muerte muy rara, salvo suicidios.

Evolución de la enfermedad


ESTADÍO 1

Síntomas estadio 1

Muecas extrañas son el primer aviso.

Torpeza: Deterioro de la función motora voluntaria es una señal temprana. Las personas afectadas y sus familias describen torpeza común en las actividades diarias. La velocidad motora, el control motor fino, y la marcha se ven afectados.

Mioclonias: A veces es síntoma de inicio. Contracciones musculares bruscas e irregulares en ritmo y amplitud, que suelen desencadenarse por un estímulo sensorial.

Agitación

Irritabilidad

Apatía

Ansiedad

Desinhibición

Delirios

Alucinaciones

Movimientos oculares anormales. Empeoran progresivamente. Dificultad para iniciar movimientos oculares sacádicos siendo lentos, y problemas en la fijación de la mirada

Depresión.


ESTADÍO 2

Existe una alteración motora más generalizada.

Aumento de las conductas agresivas, y de los trastornos cognitivos en distintas áreas.

Mayor discapacidad funcional, que suele acompañarse de problemas laborales y de dependencia para la realización de ciertos tipos de actividades.

Se incrementa la carga, tanto física como psicológica, que supone el enfermo dentro del grupo familiar.

Se caracteriza por:

Aumenta la incapacidad física y ahora si afecta a la AVD.

Aumenta la corea. (Movimientos involuntarios, fluctuantes, arrítmicos, de velocidad y amplitud variables y que implica a grandes grupos musculares, especialmente de la cintura escapular y pélvica.)

Aumenta la dependencia por parte del paciente.

Aumenta la carga para los familiares y cuidadores.

MOVIMIENTO CINTURA ESCAPULAR


ESTADÍO 2

Síntomas estadío 2:

Distonía: Aumento del tono muscular, ocasiona movimientos repetitivos, y anormales. Progresa a lo largo de la EH y tiende a sustituir a la corea.

Movimientos involuntarios

Problemas con el equilibrio y la marcha

Corea

Problemas con las actividades que requieren destreza manual

Movimientos lentos voluntarios, dificultad para iniciar el movimiento (bradicinesia, Incapacidad para controlar la velocidad y la fuerza del movimiento)

Tiempo de reacción lento

Debilidad general

Pérdida de peso

Dificultades en el habla (disartria, dificultades en la articulación de fonemas, disminución del nivel de complejidad sintáctica, errores parafásicos, y las dificultades para encontrar palabras)

La terquedad (rigidez en su conducta habitual y en su dificultad para cambiar hábitos, debido a que la capacidad de planificación, de organización, la toma de decisiones, y la flexibilidad mental se ven afectados, encontrándose también lentitud de procesos de pensamiento)


ESTADÍO 3

La alteración motora suele hacerse más grave e incapacitante, puesto que se suelen generalizar más los movimientos involuntarios en diferentes partes del cuerpo.

Además, aumentan los problemas de conducta y se acentúan las alteraciones de la memoria y el lenguaje.

El paciente se vuelve prácticamente dependiente e incapaz de llevar una vida autónoma, y requiere atención y cuidados constantes, ya que también suelen producirse incontinencia urinaria y pérdida de peso.

Con todo ello, la carga para los familiares es mayor, sobre todo físicamente.

Se caracteriza por:

Trastornos severos y generalizados con incapacidad física total y dependencia absoluta.

Pérdida de peso, aspiraciones bronquiales, inmovilización.

Mayor frecuencia de muertes, causadas por:

Infecciones -> Neumonía (42%)

Alteraciones cardiovasculares (33%) - Suicidios (3%)


ESTADÍO 3

Síntomas estadio 3:

Rigidez

Bradicinesia (dificultad para iniciar y seguir los movimientos)

Corea grave (menos común)

Pérdida de peso grave

Incapacidad para caminar

Incapacidad para hablar

Los problemas para tragar (disfagia), el peligro de asfixia (disfagia,

dificultad para la deglución)

Incapacidad para cuidar de uno mismo.


SÍNTOMAS EN LOS NIÑOS

Rigidez

Movimientos lentos

Temblor


ASPECTOS A DESTACAR

El síndrome general cognitivo y de comportamiento en los individuos

con HD es mas similar a la demencia frontotemporal que a la

enfermedad tipo Alzheimer.

La demencia empeora lentamente, incluyendo:

Pérdida de la memoria

Pérdida de la capacidad de discernimiento

Cambios en el lenguaje

Cambios de personalidad

Desorientación o confusión

Falta de conciencia de su propia discapacidad


ASPECTOS A DESTACAR

Escala Unificada de la Enfermedad de Huntington (UHDRS)

Integra en una sola escala la valoración del déficit neurológico, la

capacidad funcional, el rendimiento cognitivo y las alteraciones

conductuales del paciente con enfermedad de Huntington.

Integra, además, una escala de independencia.

Se ha convertido en el estándar de una valoración amplia de la

enfermedad de Huntington. Con ella se establecen los estadíos y

la progresión de la enfermedad.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En algunos casos es posible detectar alteraciones sutiles a nivel cognitivo y motor, sin embargo, el diagnóstico definitivo solo se puede realizar mediante un examen genético.

Cuando la investigación genealógica es positiva, el diagnóstico diferencial debe plantearse con:

Corea de Sydenham: es benigna, no hay atrofia del núcleo caudado y es causada por la fiebre reumática. Tiene evolución rápida.

Corea Vascular: se presenta a edades más tardías y no hay factor hereditario. No hay trastornos psiquiátricos acentuados. Tendencia a la mejoría espontánea.

Coreas Infecciosas: provocadas por sarampión, viruela, fiebre tifoidea. Tienen un inicio brusco y la evolución no es progresiva, frecuentemente localizada y con ausencia de alteraciones mentales.

Coreas Tumorales: No hay factor hereditario y trastornos mentales en las etapas iniciales. Su evolución es rápida y localizada.

Enfermedad de Wilson: Se presenta a edades más tempranas, no hay demencia, presencia de trastornos hepáticos.

Síndromes Coreicos secundarios a lesiones: Resultado de traumas o ingestión de fármacos, hipertiroidismo, infartos o encefalitis.

TRATAMIENTOS Y

CUIDADOS

TRATAMIENTOS Y CUIDADOS

Las limitaciones del paciente en la vida diaria determinar si se requieren o no medicamentos.

Muy poca evidencia disponible sobre el fármaco o la dosis a prescribir para todos los signos y síntomas.

El tratamiento farmacológico es, por tanto, individualizado y basado en opiniones de expertos y la práctica diaria.

Aunque no existe un tratamiento establecido para retrasar la aparición o evitar la progresión de la enfermedad asociada con la enfermedad de Huntington (HD), el tratamiento sintomático de la corea puede ser beneficioso en algunos individuos.


COREA

La corea puede ser tratada con neurolépticos o tetrabenazina.

Estos agotan los movimientos coreicos, parkinsonianos, agentes

de hipocinesia y rigidez.

Clase de droga

(acción principal)

Subclase de

droga

Ejemplo de

medicación

Efectos

colaterales

potenciales

Anticoreico Neurolépticos y

antipsicóticos

atípicos

Tiapride (Tiapridex,

Synthelaba)

Fluphenazine

(Prolixin) Risperidona

(Risperdal)

Olanzapine

(Ziprexa) Pimozide

(Orap) Geodon

(Ziprasidone)

Somnolencia, apatía, síntomas extrapiramidales, distonía, akathisia (falta de descanso), hipotensión, confusión,

dolor de cabeza, insomnio, constipación, boca seca, aumento de peso, disquinesia tardía

Benzodiacepinas Clonazepan

(Klonopin);

Diazepan (Valium);

Temazepan

(Restoril)

Sedación, ataxia,

apatía, negación,

rechazo, fatiga

Agente depletor

de Dopamina.

Tetrabenazina

(Nitoman)

Hipotensión,

somnolencia, depresión, disturbios gastrointestinales, síntomas extrapiramidales

TRATAMIENTOS Y CUIDADOS COREA

Neurolépticos

Los neurolépticos típicos y atípicos (bloquea los receptores de

dopamina): haloperidol y la olanzapina:

Reducen la corea, pero producen efectos secundarios

extrapiramidales.

Los efectos adversos de los neurolépticos como tratamiento

anticoreico incluyen parkinsonismo, el equilibrio disminuido,

acatisia, síndrome neuroléptico maligno, reacciones

distónicas agudas, discinesia tardía, embotamiento del

afecto, y la apatía generalizada.


Tetrabenazina

Es el único tratamiento sintomático que ha demostrado su eficacia en la reducción de la corea en pacientes ambulatorios con HD y desde entonces ha sido aprobado para uso clínico.

1. Mecanismo de acción:

TBZ se une con alta afinidad y selectividad al trasportador vesicular de monoaminas en el SNC (VMAT2), agotándose así monoaminas y serotoninas de forma efectiva en las terminales nerviosas mediante la inhibición de su transporte dentro de las vesículas presinápticas.

TBZ agota la dopamina extracelular preferentemente ante la norepinefrina o 5-HT.

La mayor densidad de unión para TBZ se encuentra en el núcleo caudado, el putamen y el núcleo accumbens, áreas más afectadas por la HD.


Tetrabenazina

2. Dosis:

Tetrabenazina (TBZ), a dosis ajustadas de hasta 100 mg / día,

reduce eficazmente la corea en pacientes ambulatorios con

enfermedad de Huntington.

La dosis correcta a suministrar, a pesar de que se debe de realizar

d forma individual es de 50 mg días.

TBZ se debe dosificar de forma individual sobre la base de la

evaluación continua de los posibles efectos secundarios

adversos.


Tetrabenazina

3. Efectos secundarios:

La TBZ tanto no ha sido asociada con efectos secundarios periféricos molestos como hipotensión, como produce la Reserpina, un tratamiento anticoreico usado en la actualidad.

TBZ se asoció con un aumento significativo en los informes de somnolencia y el insomnio

Otros efectos adversos limitantes de la dosis incluyen depresión (n = 2), parkinsonismo (n = 2), y la acatisia (n = 4). Estos eventos adversos generalmente se resolvieron con un ajuste de dosis.

Los médicos deben tener cuidado con el aumento del riesgo de suicidio en HD. En general las tasas de suicidio se estiman en el 7,3% hasta el 25% de los pacientes pueden intentar suicidarse en algún momento de la enfermedad. El aumento de los suicidios puede ser debido a la alta frecuencia de la impulsividad que presentan estos pacientes, pero la incidencia del suicidio en los sujetos no puede ser totalmente atribuida a la impulsividad y, posiblemente, puede estar relacionado con la exposición a TBZ o a otros aspectos de la enfermedad subyacente.


Tetrabenazina

4. Resultados:

La tetrabenazina (TBZ) mejora los trastornos del movimiento

hipercinéticos, reduce significativamente la carga de la corea, se

consigue una mejora global, y es en general segura y tolerada

por enfermos de HD. Produce un 23,5% de reducción en la

severidad de la corea, contra el 9.8% de la remacemida, el 18%

del riluzol y el 0% de la amantadina.

Tetrabenazina no logra mejorar los déficits cognitivos y

psiquiátricos, o retrasar la progresión de la enfermedad.


HIPOCINESIA Y RIGIDEZ

Tratados con agentes antiparkinsonianos.

Aunque pueden aumentar la corea.


SIGNOS PSIQUIÁTRICOS

Se tratan con sustancias psicotrópicas o algunos tipos de

fármacos antiepilépticos.

La depresión y el comportamiento agresivo son los signos más

devastadores dentro de la vida familiar.

Clase de droga

(acción principal)

Subclase de

droga

Ejemplo de

medicación

Efectos

colaterales

potenciales

Antidepresivos Inhibidores

selectivos de la

recaptación de

serotonina(ISRS)

Fluaxetine(Prozac)

Sertraline (Zoloft)

Paraxetine (Paxil)

Citalopram

(Celexa)

Insomnio, diarrea,

rastros

gastrointestinales,

falta de

descanso,

perdida de peso,

boca seca,

ansiedad, dolor

de cabeza

Tricíclicos Nortriptylino

(Pamelar)

Amitryptiline

(Elavil)


EPILEPSIA

Clase de droga

(acción principal)

Subclase de

droga

Ejemplo de

medicación

Efectos

colaterales

potenciales

Antiepilépticos Valproato

(Depakote)

Topiramate

(Topamax)

Carbamezapine

(Tegretol)

Náuseas, vómitos,

suba o pérdida

de peso, efectos

cognitivos,

temblor y

elevado nivel de

enzimas.


CONSIDERACIONES GENERALES DE LOS TRATAMIENTOS

o El tratamiento médico y no médico debe ser individualizado, ya que los síntomas y signos se diferencian por persona y con el tiempo enormemente.

o Lo ideal sería que el tratamiento de los pacientes y sus familias fuera organizado por un equipo multidisciplinario.

o El tratamiento está destinado a mejorar la calidad de vida.

o Intervenciones no médicas disponibles son: fisioterapia, terapia ocupacional, logopeda, nutricionista, psicólogo, trabajador social, y la enfermera.

o Durante el curso de la enfermedad, el paciente requiere cada vez de más cuidados, hasta llegar a una fase de dependencia máxima que requiere de atención las 24 horas del día.

o La carga para el cuidador puede llegar a ser demasiado pesada y por lo tanto puede requerir de la ayuda de una tercera persona en casa, una enfermera e incluso la necesidad de internarlo en residencias de ancianos o hospitales especializados.

o A lo largo de todo el proceso de aumento de la dependencia, la ayuda psicológica es a menudo necesaria para el cuidador, quien tiene que lidiar con responsabilidades cada vez mayores.

TRATAMIENTOS Y CUIDADOS PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES SECUNDARIAS

Para algunas personas, los efectos secundarios de las terapias

pueden ser peores que los síntomas.

Estas personas se beneficiarían con la reducción de la dosis, o

de periodos de descanso del tratamiento.

Los medicamentos actuales utilizados para el tratamiento de la

corea son particularmente propensos a efectos secundarios

significativos.

Las personas con corea leve y moderada puede ser mejor

asistido con terapias no farmacológicas, tales como

entrenamiento del movimiento y del habla.

TRATAMIENTOS Y CUIDADOS VIGILANCIA

Evaluaciones periódicas deben hacerse para hacer frente a la

aparición y la severidad de la corea, rigidez, problemas de la

marcha, depresión, cambios de comportamiento, y el deterioro

cognitivo.

El BOSH es una escala desarrollada para la evaluación rápida y

longitudinal de las capacidades funcionales de las personas con

HD en un entorno de hogar de ancianos [Timman et al 2005].

Para los estudios longitudinales, es utilizada la UHDRS.

TRATAMIENTOS Y CUIDADOS TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN

Una amplia gama de productos terapéuticos potenciales están

bajo investigación, tanto en modelos animales de HD como en

ensayos clínicos con humanos.

Esta diversidad refleja la variedad de vías celulares que son

conocidos por estar perturbadas en HD.


TERAPIAS BAJO INVESTIGACIÓN

1. HTT como diana terapéutica

La manera más rápida para modificar el curso de HD sería la de

impedir la expresión o función de Htt en sí misma.

Existen dos métodos:

Un método utiliza oligonucleótidos antisentido (OSS) para

degradar los ARNm de los dos alelos del gen de la

huntingtina (HTT) y se entrega a través de infusión en los

espacios ventricular o intratecal.

La terapéutica de siRNA dirigidos a los dos alelos a través

de la administración intraparenquimatosa.



1. HTT como diana terapéutica

Aspectos perjudiciales:

Pérdida significativa de la expresión de WT HTT se sabe

que es perjudicial, tanto en contextos de desarrollo y de

adultos.

Terapias se están desarrollando para mitigar en diana

efectos debidos a la disminución excesiva de la proteína

WT HTT.



2. Agregación HTT y la homeostasis de la proteína

Las proteínas mutadas forman inclusiones intracelulares.

Una posibilidad es manipular los mecanismos celulares que

aseguran el plegamiento correcto de proteínas o la eliminación

de las proteínas mal plegadas: el sistema ubiquitina proteosoma

y la autofagia

Cualquier estrategia para reequilibrar este proceso es un

enfoque terapéutico potencial.



3. Terapia Energética

La disfunción mitocondrial está implicada en la mayoría de los trastornos del sistema nervioso central y alteraciones energéticas en HD están bien documentados

La ausencia de mutaciones en el genoma mitocondrial sugiere efectos indirectos de la mHtt sobre la integridad mitocondrial.

Muchos ensayos clínicos han intentado aliviar la disfunción mitocondrial, utilizando una variedad de antioxidantes y suplementos energéticos como el etil-EPA, la idebenona (coenzima Q 10 [CoQ10]), o la creatina sin mucho éxito.

Un análogo de la CoQ10 más potente con una distribución mejorada de los tejidos está siendo desarrollado para el tratamiento de las miopatías mitocondriales y HD.



4. Terapias trascripcionales

Los cambios transcripcionales que se producen son robustos y altamente conservadas entre los modelos de roedores y cerebros postmortem en HD.

Alteraciones en la expresión de receptores de neurotransmisores específicos pueden ser rastreados en los estudios de imagen humanos y posibles influencias de la excitabilidad de las neuronas vulnerables, haciéndolas susceptibles a la señalización del calcio, lo que lleva a la muerte celular.

Rolipram, un inhibidor de la PDE4(regulador de procesos de transducción), se ha demostrado que modificar algunos de los síntomas en los modelos de HD, y otros inhibidores selectivos de la PDE tales como PDE10 están siendo investigados.

Del mismo modo, los efectos beneficiosos de los inhibidores no selectivos de HDAC como SAHA.

Basándose en estos hallazgos, HDAC de clase II-los inhibidores selectivos se encuentran en fase de desarrollo preclínico.

Las proteínas Sirt, reparadora de daños en el material genético, regulan muchos caminos que son importantes en la patogénesis de HD, y tanto la activación e inhibición de la SIRT1 se ha divulgado para ser beneficioso en modelos de HD.



5. Terapia celular

Reemplazar las neuronas degeneradas mejora los síntomas de los trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Huntington.

Los injertos sobreviven bien a los 18 meses en un paciente con enfermedad de Huntington, pero la supervivencia del injerto fue significativamente atenuada tras 10 años en tres pacientes de esta cohorte trasplante.

El trasplante puede durar al menos 5 años.

La similitud del patrón de degeneración, tanto en neuronas del cuerpo estriado en paciente con enfermedad de Huntington, así como los componentes del cuerpo estriado procedente de los injertos neurales no relacionados genéticamente, sugiere que algunos de los eventos patogénicos de muerte neuronal en la enfermedad de Huntington son también responsables de la degeneración a largo plazo de los trasplantados.


5. Terapia celular

Eventos patogénicos responsables de la degeneración a largo plazo de los trasplantados

La activación microglial:

En condiciones normales, la microglía apoyo trófico en el cerebro, y por lo tanto, alimentar a las células circundantes, incluyendo las células injertadas.

En un ambiente patológico agudo, la microglía activada es necesaria y sus acciones son beneficiosas.

Cuando la degeneración neuronal se mantiene, la microglía activada liberan factores numerosos, incluyendo citoquinas proinflamatorias y prostaglandinas, así como las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.

Estos factores, que son tóxicos para las neuronas a alta concentraciones, puede mantener una cascada de degeneración neuronal provocado por la activación de la microglía y la inflamación.


5. Terapia celular

Eventos patogénicos responsables de la degeneración a largo plazo de los trasplantados

Excitotoxicidad del glutamato:

Prominentes conexiones anatómicas entre la corteza y el estriado participan en la ejecución motora normal y otras funciones corticales.

Las neuronas del estriado están muy inervados por proyecciones glutamatérgicas excitadoras procedentes de la capa 5 de la corteza.

Las neuronas corticales de la capa 5, expresan de manera significativa la forma mutada de la proteína huntingtina.

La proteína huntingtina disminuye el transportador de glutamato-1 mRNA y la captación de glutamato en los cerebros de pacientes con enfermedad de Huntington.

La vulnerabilidad preferencial de neuronas del estriado en la enfermedad de Huntington ha sido sospecha de que esta se origina a partir de la entrada aberrante glutamatérgica cortical.


5. Terapia celular

Eventos patogénicos responsables de la degeneración

a largo plazo de los trasplantados

Posible estrategia terapéutica:

La modulación de la vía glutamato corticostriatal (antagonistas

mGluR5 de receptores NMDA).

La mejora de la captación de glutamato estriado (transportador

EAAT2).

El bloqueo de la activación microglial / infiltración.


¿ES POSIBLE LA REHABILITACION NEUROLOGICA?

El objetivo de la rehabilitación neurológicas es el de ayudar al

paciente a recuperar el máximo nivel posible de funcionalidad e

independencia y a mejorar su calidad de vida general tanto en el

aspecto físico como en los aspectos psicológico y social.



Para poder conseguir dichos objetivos los programas de rehabilitación neurológica pueden incluir lo siguiente:

Ayuda con las actividades cotidianas como comer, vestirse, bañarse, ir al baño, escribir a mano, cocinar y las tareas básicas de la casa.

Logoterapia para ayudar a los pacientes a hablar, leer, escribir o tragar.

Control del estrés, la ansiedad y la depresión, y apoyo emocional.

Reentrenamiento de la vejiga y el intestino.

Ejercicios para mejorar la movilidad (el movimiento), el control muscular, la marcha (la forma de caminar) y el equilibrio.

Reeducación de las habilidades sociales y de conducta.

Consejo dietético.

Participación en los grupos de apoyo de la comunidad.

Actividades para mejorar los deterioros cognoscitivos, como por ejemplo las dificultades de concentración, atención, memoria y juicio.

Ayudar a obtener dispositivos de asistencia para promover la independencia.

Educación y asesoramiento del paciente y su familia.

Control del dolor.



La continua revisión y control con médicos especialistas es de vital importancia para el proceso de rehabilitación del paciente, teniendo en cuenta un grupo de médicos como:

Neurólogo / neurocirujano.

Ortopeda / cirujano ortopédico.

Fisiatra (trata y evita complicaciones a nivel del aparato musculoesquelético y visceral, derivados del síndrome de inmovilización y procesos deformantes musculoesqueléticos).

Internista.

Enfermera o enfermero de rehabilitación.

Dietista.

Fisioterapeuta.

Terapeuta ocupacional.

Trabajador social.

Psicólogo / psiquiatra.

Terapeuta recreativo.

Coordinadores de la atención médica.

CONCLUSIÓN

CONCLUSIÓN La enfermedad de Huntington es un trastorno físico, psicológico y socialmente

devastadora.

El conocimiento sobre la enfermedad y el cuidado de los pacientes ha aumentado enormemente durante las últimas dos décadas.

La identificación del gen de la HD, el rápido ritmo de los descubrimientos científicos, y la expansión del conocimiento sobre las características clínicas y biológicas de la manifestación y premanifestación de la HD es una gran promesa para sustantivos avances terapéuticos en los próximos 25 años.

La opción de ser consciente del estado de ser portador del gen, el grupo mayor de personas que se enteran que son portadores antes de que la enfermedad se manifieste, los avances tecnológicos tales como el diagnóstico genético preimplantacional, y las ganancias incrementales en el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad implican riesgos, así como beneficios.

Siguen habiendo desafíos, pero ahora hay un camino racional y basado en la evidencia de avances para disminuir la carga y mejorar la calidad de vida de los pacientes y las familias afectadas por la EH.

Los estudios básicos se centran principalmente en la fisiopatología y la búsqueda de biomarcadores.

Una mejor comprensión de la fisiopatología seguramente conducirá al desarrollo de fármacos para interferir en el proceso patológico.

Los medicamentos que pueden retrasar o detener la aparición de la enfermedad se están buscando.

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corea de huntington

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