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Cooperatividad y Alosterismo
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¿Cumplen ambas la misma función?
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Ecuacion de Hill
E + nS ESn
𝐾𝑠 =𝐸 ∙ 𝑆𝑛
𝐸𝑆𝑛
𝐸𝑡 = 𝐸 + 𝐸𝑆𝑛
𝑌 =𝑣
𝑉𝑚𝑎𝑥=
𝐸𝑆𝑛
𝐸𝑡=
𝑆𝑛
𝐾𝑠 + 𝑆𝑛
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𝑣 = 0.9 𝑉𝑚𝑎𝑥
0.9 =𝑆𝑛(0.9)
𝐾𝑠 + 𝑆𝑛(0.9) 𝑆𝑛(0.9) = 9𝐾𝑠
𝑛
𝑣 = 0.1 𝑉𝑚𝑎𝑥
0.1 =𝑆𝑛(0.1)
𝐾𝑠 + 𝑆𝑛(0.1) 𝑆𝑛(0.1) = 𝐾𝑠/9
𝑛
𝑆𝑛(0.9)
𝑆𝑛(0.1)= 81
𝑛
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log𝑌
1 − 𝑌= 𝑛 log 𝑆 − log 𝐾𝑠
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Perutz, 1964 compara la estructura de la oxihemoglobina y la desoxihemoglobina
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La forma T está estabilizada por puentes salinos
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Cooperatividad: la estimulacion (o inhibicion) de un evento posterior a la ocurrencia del mismo evento en otra parte de la macromolecula
Alosterismo: un evento que desencadena una estimulacion o inhibición ocurre en un sitio diferente.
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Alosterismo
Monod (1963) definió a los ligandos de una enzima que no tuvieran similitud por el sustrato como inhibidores alostericos, y postuló que se unían a sitios distintos de los del sustrato. De ahí el nombre alostéricos por “otro sitio”
De esta forma los equilibrios entre las formas T y R se pueden alterar por unión de efectores positivos o negativos
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Modelo de Monod, Wyman and Changeux, 1965 (MWC)
Pre-equilibrio o modelo concertado
1. La proteína es un oligómero simétrico
2. La proteína existe en un equilibrio entre dos estados: T (tenso) y R (relajado)
3. La forma T tiene la misma constante Kt de disociación al sustrato para todos sus sitios
4. La forma R tiene la misma constante Kr de disociación al sustrato para todos sus sitios
5. Kt>Kr , y se define c=Kr/Kt < 1
6. El cooperativismo está dado por la constante de equilibrio entre las formas T y R, llamada constante alostérica, L=[T]/[L] y de c.
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𝐾𝑇/𝑅 = 𝑐𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑑𝑖𝑠𝑜𝑐. 𝑚𝑖𝑐𝑟𝑜𝑠𝑐ó𝑝𝑖𝑐𝑎 𝑜 𝑖𝑛𝑡𝑟𝑖𝑛𝑠𝑒𝑐𝑎 =𝐸𝑆𝑖−1 𝑆
𝐸𝑆𝑖
La curva se hace mas sigmoidea a mayor L (cuando el equilibrio favorece a T) y a menor c (cuando la afinidad de T disminuye respecto a la afinidad de R)
𝑐 = 𝐾𝑅
𝐾𝑇< 1
𝐿 = 𝑇
𝑅
Mayor afinidad
Menor afinidad
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Los inhibidores alostéricos se unen fuertemente a T → L aumenta
Los activadores alostéricos se unen fuertemente a R → L disminuye
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Modelo de Koshland, Nemethy and Filmer, 1966 (KNF)
Encaje inducido
1. En ausencia de ligando la proteína existe como una única conformación
2. Cuando el ligando se une, induce un cambio conformacional que es trasmitido al resto de la enzima modificando las constantes de afinidad. Esto es, la constante de disociacion Ks cambia a
aKs, con a < 1.
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Ks
aKs
abKs
abcKs
Los efectos son progresivos y acumulados
si a, b y c son < 1 → la afinidad de los sitios
vacantes aumenta → cooperatividad positiva
Ks es cte de disociacion
si a, b y c son > 1 → la afinidad de los sitios vacantes disminuye → cooperatividad negativa
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Cuál es la importancia biológica del alosterismo y del cooperativismo?
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Enzimas alostéricas con cooperatividad positiva
Enzimas alostéricas con cooperatividad negativa
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Promiscuidad funcional
Origen de nuevas funciones