CONVEGNO ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHERStar Hotel Excelsior (Bologna)

24-26 Maggio 2013

Perchè rivolgersi al neurologo?

Walter Borsini, Firenze

La Malattia di Gaucher è divisa in 3 tipi

basandosi

sulla presenza o assenza e sulla velocità di progressione

delle manifestazioni neurologiche

Ellen Sidransky, 2004

La Malattia di Gaucher è un continuum di fenotipi

alcuni pazienti hanno interessamento neurologico ed altri no.

Orphanet J Rare Dis. 2012; 7: 77.Published online 2012 October 9.

The French Gaucher’s disease registry: clinical characteristics, complications and treatment of 562 patients

Jérôme Stirnemann,1,2,3,4,25 Marie Vigan,1,2 Dalil Hamroun,5 Djazia Heraoui,3,6 Linda Rossi-Semerano,7 Marc G Berger,8 Christian Rose,9 Fabrice Camou,10 Christine de Roux-Serratrice,11 Bernard Grosbois,12 Pierre Kaminsky,13 Alain Robert,14

Catherine Caillaud,3,15 Roselyne Froissart,16

Thierry Levade,17 Agathe Masseau,18 Cyril Mignot,3,19,20 Frédéric Sedel,3,21 Dries Dobbelaere,22 Marie T Vanier,23

Vassili Valayanopoulos,24 Olivier Fain,4 Bruno Fantin,2,6 Thierry Billette de Villemeur,3,20 France Mentré,1,2 and Nadia

Belmatoug3,6

Diagnosi

età 22.2(r. 0.5-67.5)

Inizio ERT

età 36(1-79)

Asthenia % 46 57

dolori ossei cronici

% 38 42

sanguinamento % 31 31

splenomegalia % 99 96

epatomegalia % 79 84

piastrine N°x100081

(20-420)80

(18-449)

ACE IU/L183

(93-100)190

(3.4-450)

bone infiltrations on

MRI% 77 74

99mTc-Hyperfixation

% 61 75

Neurologic signs % 4 7

Problemi neurologici in una casistica olandese

75 patients, age 56 (20-82), 27 patients (36%) had 34 neurological diagnoses.

None of these problems was the presenting complaint; they were all incidental findings during follow-up.

Manifestazioni neurologicheEtà al follow up

età 56.2(r. 20-82)

Commenti

%

emicrania/cefalea cronica 20

Radicolo-mono-polineuropatie (compressive e non ) 17 spesso compressive per ED o cedimenti ossei;

occasionalmente da mieloma e amiloidosi

episodi confusionali, demenza, meningoencefaliti 11

spesso dovute a patologie sovrapposte (in un caso idrocefalo, in un caso vascolare, in

tre casi infezioni)

compressioni midollari o cerebrali da patologia ossea 5 in un caso siringomielia

paralisi del VI e VII n. cranico 4

epilessia 3

parkinsonismo 1

Diagnosi Neurologiche (tutti) 36

sintomi minori, transitori, aspecifici

60 parestesie, dolore

J Inherit Metab Dis (2008) 31:337–349

Neuropatia periferica e condizioni correlate

%N° 103età 42

(r. 18-75)

(Poli)neuropatia sensitivo motoria

assonale16

6 casi esordiscono durante i due anni

di follow up

Monneuropatia del nervo ulnare

2

totale 18

Peripheral neuropathy in adult type 1 Gaucher disease: a 2-year prospective observational studyMarieke Biegstraaten,1 Eugen Mengel,2 Laszlo Maro �di,3 Milan Petakov,4 Claus Niederau,5 Pilar Giraldo,6 Derralyn Hughes,7 Mirando Mrsic,8 Atul Mehta,7 Carla E. M. Hollak1 and Ivo N. van Schaik1Fattori concomitanti in 4

pazienti:

gammopatia monoclonale, deficienza vit. B1 e acido folico,

diabete, insufficienza renale,

alcool, esposizione a tossici in ambiente di

lavoro L’ incidenza della neuropatia

correla con l’ età e con indici di carenze

vitaminiche (aumento della omocisteina e dell’ ac.

metilmalonico),

non correla con la presenza o meno delle più comuni mutazioni N370S eL444P

Esordio dei sintomi neurologici in età giovanile (0.5-19aa)

Il segno clinico caratteristico e più precoce è l’ aprassia oculomotoria (OMA), cioè l’ assenza o il difetto di controllo dei movimenti oculari intenzionali. Alla registrazione elettro-oculografica, aumento di latenza delle saccadi orizzontali , che può comparire anche in assenza di una manifesta aprassia oculomotoria clinicamente rilevabile.

La Epilessia (Mioclonica?) può seguire con esordio tra i 10 e i 40 anni

Compromissione neurologica/cognitiva di grado variabile. Nelle forme severe possono esserci spasticità, atassia, deterioramento mentale e anormalità dei nervi cranici, oltre l’ epilessia, che può essere di tipo parziale o generalizzato (con crisi miocloniche); in alcuni casi sono compresenti calcificazioni valvolari

E’ segnalato che la splenectomia può favorire la comparsa delle manifestazioni più severe del quadro. Anche l’ EEG sembra peggiorare talvolta dopo la splenectomia. La milza appare essere un importante sede di deposito per il glucosylceramide.

La Gaucher tipo GD3 si può presentare ad ogni età ed è chiamata la forma neuronopatica giovanile o subacuta-cronica

Molto più rara della GD1 (5% dei pazienti Gaucher; un altro 1% dei pazienti presenta la ancora più rara forma GD2, acuta)

Di solito non è associata al genotipo comune N370S; la comune mutazione L444p in omo- o eterozigosi è presente in 6 di 10 casi in uno studio (Brain and development 2011) e nel 70% dei casi in un altro (J Inherit Metab Dis 2010)

Neuronopathic Gaucher disease: demographicand clinical features of 131 patients enrolledin the International Collaborative Gaucher GroupNeurological Outcomes Subregistry

Anna Tylki-Szymanska & Ashok Vellodi &Amal El-Beshlawy & J. Alexander Cole & Edwin Kolodny

Epilessia

deglutizione fonazione

• GABITRIL (tiagabina)

• INOVELON (rufinamide)

• TOPAMAX (topiramato)

• VIMPAT (Lacosamide)

• ZONEGRAN (zonisamide)

Il trattamento dell’ epilessia nella M. di Gaucher, come in altre condizioni patologiche,

richiede un inquadramento clinico/ EEG individuale

Farmaci antiepilettici di recente introduzione in commercio in Italia

Epileptic Disord. 2012 Jun;14(2):155-8.

Gaucher disease: successful treatment of myoclonic status epilepticus with levetiracetam.Vaca GF, Lenz T, Knight EM, Tuxhorn I.Epilepsy Center, Neurological Institute, University Hospitals Case Medical Center, Cleveland, Ohio, USA.

Gaucher e Parkinson: come nasce la storia?

dal lato del Gaucher

.

rari pazienti con Gaucher sviluppano sintomi

parkinsoniani intorno ai 60 anni.In una serie di 17 di tali pazienti si trovarono

12 diversi genotipi, includendo soggetti omozigoti ed eterozigoti per la comune mutazione “non-neuronopatica” N370S.

In 4 soggetti lo studio patologico mostrava che nel tessuto cerebrale i livelli di glucosylsphingosina erano normali, mentre erano presenti i corpi di Lewy, cioè gli

aggregati di a-synuclein che sono un marker della malattia di Parkinson.

eterogeneità genetica; un ruolo anche per N370S in eterozigos

E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83

(2004)

In 510 tipo1 GD adulti (maschi 45.7%; età media 50 aa )

11 PD patienti (2.2%). Più spesso maschi, con età media 63 anni.

In GD/PD pazienti, è comune la compromissione cognitiva (7/11).

Il fenotipo GD non differisce nei due gruppi Blood Cells Mol Dis. 2013 Mar;50(3):218-21. Phenotype in patients with Gaucher disease and Parkinson disease.Chetrit EB, Alcalay RN, Steiner-Birmanns B, Altarescu G,

Phillips M, Elstein D, Zimran A. Gaucher Clinic, Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem, affiliated with the Hebrew University - Hadassah Medical School, Ein

Karem, Israel.

E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83 (2004)

Le alterazioni nel gene GBA erano

presenti nel 14% dei cervelli di soggetti con diagnosi di Parkinson, (includendo due N370S omozigoti, tre N370S eterozigoti e uno con L444P) e in nessuno dei soggetti senza diagnosi di Parkinson.

Inclusioni di Lewy (alfa-synucleina) nel 62% dei soggetti con mutazioni GBA.

La frequenza delle mutazioni GBA nei soggetti con Parkinson potrebbe

essere maggiore di quella di altri geni sicuramente associati al Parkinson, come Parkin e a-synuclein . E. Sidransky / Molecular Genetics and Metabolism 83 (2004)

Gaucher e Parkinson: come nasce la storia?dal lato del Parkinson

10 pazienti con omozigosi, eterozigosi composta o alleli ricombinanti su 1000 soggetti screenati (1%)

Il fenotipo era simile nei pazienti con una, due mutazioni o con mutazioni complesse del gene GBA

Human Molecular Genetics, 2011, Vol. 20, No. 1 Advance Access published on October 14, 2010Large-scale screening of the Gaucher’s disease-related glucocerebrosidase

gene in Europeans with Parkinson’s disease 202–210Suzanne Lesage1,2,3, Mathieu Anheim1,2,3,4,5, Christel Condroyer1,2,3, Pierre

Pollak6, Franck Durif7, Ce Pline Dupuits1,2,3, Franc Qois Viallet8, Ebba Lohmann1,2,3, Jean-Christophe Corvol1,2,3,5, Aure PlieHonore P1,2,3, SophieRivaud1,2,3,

MarieVidailhet1,2,3, Alexandra Durr1,2,3,4,5 and Alexis Brice1,2,3,4,5,∗ for the French Parkinson’s Disease Genetics Study Group

Review

Alpha-synuclein: from secretion to dysfunction and deathO Marques

1 and TF Outeiro*

,1,2,3

Conclusioni

Perchè il Neurologo ?

• Le manifestazioni neurologiche in età giovanile (20 anni) all’ esordio della malattia di Gaucher (1-3) sono in effetti rare;

• Diventano però assai più frequenti nel corso del follow up: fino al 36% dei soggetti a 50 anni.

• Si riconoscono almeno tre scenari che vanno tenuti distinti per meccanismi patologici , prognosi e approccio terapeutico,

• Il primo scenario, il più comune, è quello delle complicanze neurologiche secondarie alla patologia osteovertebrale e/o ematologica, come le neuropatie o gli episodi confusionali cerebrali

• L’ emicrania potrebbe essere più frequente che nella popolazione generale, ma il suo meccanismo non è ben chiarito

• Il secondo scenario è quello rarissimo del GD 3, la forma neuronopatica, con aprassia oculomotoria, epilessia, e nelle forme più severe atassia edeterioramento cognitivo

• Il terzo scenario, tardivo e raro, è quello dei pazienti Gaucher non neuronopatici che sviluppano tardivamente un Parkinson

• Il neurologo può aiutare in ogni singolo caso a capire il perchè dell’ interessamento del sistema nervoso, e a indirizzare il trattamento

Un link inaspettato

• Le conoscenze acquisite nella cura e nello studio delle malattie rare aiutano a comprendere cosa succede in malattie molto più comuni.

• E’ quello che in breve vi ho raccontato nella storia del Link tra Gaucher e Parkinson;

• E’ probabile che i neurologi, che si occupano quotidianamente di Parkinson, cominceranno a interessarsi sempre di più alla Malattia di Gaucher, come sto facendo io.

•Tra ciò che è raro e ciò che è comune, ci sono più steccati nella nostra testa che in natura

GraziE

in particolare a

Fernanda TorquatiSilvia LinariSilvia Ramat

Amelia Morrone