Contribution à l'étude des dérivés filaricides de la N.méthylpipérazine

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<ul><li><p>Bull. Soc. Chim. Belg., 59, pp. 228-237, 1950 -7 </p><p>Contribution ii 16tude des d6rivCs f ilaricides de la N.mBthylpipCrazine </p><p>par </p><p>H. MORREN, 5. TROLIN, R. DENAYER et E. GRIVSKY (Bruxelles) </p><p>R~~SUIMIC. - Produits resultant de laction : 1. Damidc s ou desters dacides aliphatiques haiogCnCs, 2. De chlorures dacides, 3. De sulfochlorures, </p><p>Produits resultant de lnctinn dii chlorurc de l-m6thylpipi.ra/.iiie-J- sur 13 N.methylpip6razine. </p><p>carbonyle sur les amines. </p><p>Introduction </p><p>La filariose est une affection tropicale et subtropicale nttei- gnant des millions dindividus. Cette maladie est trait6e act,uel- lement par divers produits pharmaceutiques organiques, con- tenant de larsenic, de lantimoine, du soufre ou du mercure, ainsi que par certains antibiotiques et des colorants apparent&amp; aux cyanines. </p><p>Ces derniers temps, grhce aux recherches effeetuCes dans les lahoratoires de lbmerican Cyanamid Co., une nouvelle cntdgorie de produits chimiques, d6riv6s de la p i p h z i n e , scst r6v616e &amp;re dou6e de propri6t6s filaricides intenses. </p><p>Certaines de ces substances ont comme structure g6n6rale </p><p>C,H,--CH, \ </p><p>NII / </p><p>KN </p><p>R et R 6tant des restes organiques extrBmement variBs (- 9 ) . </p><p>( l ) KUSIINER et coll., Annals of t h e New York A c a d e m y of Sciences, </p><p>(z) HEWITT et coll., J . Lab. C l i n . Med. , 32 (1947), 1304-1313. (9 KUSHNER, STEWART e t coll., J . Org . C h e m i s t r y , 13 (1948), 134-143 </p><p>Vol. 50, Art. 2 (1948), 120-139. </p><p>et 144-153. </p></li><li><p>DERIVBS DE LA N. MBTRYLPIPBRAZINE 229 Parmi les composCs les plus actifs contre les microfilaires, </p><p>on note les chlorhydrates de l-rn6thyl-4-di~thylcarbarnylpip6ra- zine, l-m6thyl-4-mono6thylcarbamylpip6razine, l-m6thyl-4-di- m6thylcarbamylpip6razine, l-m6thyl-4-monom~thylcarbamyl- pip6razine. </p><p>Nous avons prepare un certain nombre de nouveaux dkri- v6s de la. N.rn6thylpip6razine dans le but dktudier leur activiti: filaricide qui sera d6crite ailleurs, en details. </p><p>Ces produits peuvent &amp;re class6s en plusieurs shies daprhs la nature du substituant R. </p><p>PremiPre sdrie : composds obtenus par action de diff6rents amides ou esters dacides aliphatiques halog6nCs sur la m6thyl- piperazine ou son dichlorhydrate, en milieu alcoolique et en prksence de C0,NaH. (Exemple A.) </p><p>DeuziBme serie : composes obtenus par action de diffkrents chlorures dacides sur la m6thylpipkrazine ou son dichlorhy- drate, en milieux varies et en presence dun accepteur dacide halog6n6 tel yue lachtnte de Na, lhydroxyde de potassium ou la m6thylpipkrazine elle-m&amp;me. (Exemple B. ) </p><p>T r o i s i h e serie : compos6s obtenus par action de diffhents sulfochlorures sur la methylpiphzine, en milieu chlorofor- miyue. (Exemple C.) </p><p>Quatrieme sdrie : composCs obtenus par action du chlorure de l-rn6thylpip6razine-4-carbonyle sur des amines, en milieux vari6s. (Exemple D.) </p><p>La m6thode de preparation de ce chlorure dacide, dPjB dkcrite (), a 6t6 fortement amelior6e. </p><p>Nous indiquons ci-aprcs, en un tableau, les propriktes physiques, ainsi que les analyses des produits synthktisks. Nous nous bornerona B dkcrire dans la partie experimentale un exemple de la prkparation dun corps de chaque s6rie. </p><p>Pour obtenir des sels cristallisables, non deliquescents, a partir de ces d6rivCs pipdraziniques, nous avons dO souvent avoir recours B Iemploi dacides organiques. </p><p>(V . tableaux p p . 2.78-2.17.) </p><p>() MORRER et DGNAYER, Bull. SOC. Chim. B e l g . , 58 (1949), 108. </p></li><li><p>230 H . M O H I ~ E N , s . TROLIN, R . D I T R ~ Y E R Er I?. GRIVSKY </p><p>PARTIE EXPERIMENTALE </p><p>Chlorhydrate de rhlorure de 1-mithylpipCrazine-4-carbonyle </p><p>Pour pr6parcr ce produit, au lieu dop(.iw sous pression, on n adopth, en i:chclle semi-industrielle, lc proc6rl6 suivant : im pr6pare i i n r solution tolu6nique de mhthglpipGrazine R 4 p. 100, on ajoute cctte solution, avec agitation vigoureuse et vers OD, A iinc soliltion tolu6niqtir h 20 p. 100 dc phosghne (60 % deschs). On poursuit lagitatiolt h bassc IornpCra t urc prnclant un(1 houre. </p><p>Le chlorhytlrate du chloriire tlacidc fornii. est alors filtrB et siii- gneusemerit lay6 au tolubne et B 16thrr s ~ . Le It~ndenient est qiiiinti- tatif. </p><p>Dans ccrtains r n s , il ncst pas n0ccssairc tle filtrcr It: produit : i l suffit tle chnssrr 1excPs dc phosgiwe en distillant DU vide U I I O partic dii solvatit dt: la suspension obtenue. </p><p>(Le phosgi.ne d6gag6 cst capt6 d a m u n pihge h nmmoninquc.) </p><p>EXEMPLE A . - I-4ltth?Zpiperuzine-4-!~~-(Zitfh~lucefn~~~~(~~ (n* 1 tlu tableau) </p><p>Chauffcr R reflux pendant 10 heures 346 g dc tlic~hlorliytl~oti~ (It ni6thylpipi.raziiie (2 M . ) , 504 g de CO,KaH (6 11.:) et 300 g dr: N N - d i 6 t l i y l - chlorar4tamitlc (2 M.) dans 2 litres dalcool. </p><p>Rcfroidir ct filtrer les sels minCraux. Evaporer Ic solvanl. U6shy- dratrr par distillation azeotropique a u h r n z h e . Distillrr lc rtkiilu sotis \ide profnnd. </p><p>J,a hase isolPe cst transformer en tliinal6;ile acidr. 232 g dacitlc innlfiiqiie (2 M.) sont dissous tlans 1.200 cni3 dalcool 6thyliqur h No r t on y ajiiute, avec, agitation, unc solution de 213 g de la base (1 M.) dans 1.200 cm3 dnlcool Pthyliqur A 9 4 O . Lc dimaltatt. aridr tlr l - m ~ t h y l p i ~ ~ P ~ i i ~ ~ n c - 4 - ~ ~ - ~ ~ i ~ t h ~ l ~ 1 c P f ~ ~ 1 1 i i ~ l ~ cristirllise irnnitdiatrincnt ct q n n r i Ii tnli\tnmciit. </p><p>EXEMPIX FL - I-~~gthyZ-4-etI~ornlyl-piDrl.azirie (no XI d u tableau) </p><p>17,3 g tlc tlichlorhgdrate de mllhylpiphrazine (0.1 \I .) sont tiissons dans une solution do 12 g de KOH dans 150 r1n3 deau. On y a jo i i l r , avec agitation et vers O, s i n i u l t a n h e n t 15 g de chloriire d6thoralylc (0,l M. + 10 %) et une solution de 6 g dc KOH dans 10 cn13 tlran. O n poursuit Iagitation pendant une heure A Oo, puis 011 saturc la solu- tion par du K,CO, et on 1Cpuise h ltther. Lextrait &amp;her6 est s6ch6, concrntrE ct distill6 sous vide profoncl. </p><p>La hasc isol6c est transform&amp; en chlorhydrate par traitenirnt dune solution henzEno-alcooliqiie de la base par HCl sec. Le produit collant obteiiu es1 facilrmciit rtvri,tnllisi. d a m t l i i 1)cnzi.nc ioii dr 1 nr t%) i id contenant 10 74, dalcool. </p><p>EXEMPI.E C. - I-~lEtl i \ . l~i ip~~azi , te-4-diPtI i~lsrclf trni ide (110 TIV c l u tabIciiu) </p><p>20 g dc ni6thylpip6razinc (0,2 M . ) sont clissous dans 50 tins de chloroforme src et on y ajoute, vers 00 et aver agitalion m6caniqiir, </p></li><li><p>DBRIVBS DE LA N . MBTHYLPIPBRAZINE 231 17,l g (0,l M . ) dt. chlorure de dit;thylaminosulfuryle, dissous d m s 50 cni3 dc chloroforlne. 0 1 1 rhauffe h reflux pendant 12 heures et 011 Climine ensuite le solvant par distillation h la pression ordinaire. </p><p>Par refroidissi~meiit, le rCsidu se solidifie. On le triturc nvec 10 cms tlalcool absolu ct on y ajoute 100 cm3 tlether sec; on filtre et sEpare ainsi environ 0, l 51. t l r Inonochlorhydralc de rnethylpipEraziiie (P. F. 130O). </p><p>Le filtrat est Evaport! nu vide. Le r6sidu huileux est dissous t lanb 100 cm3 dethcr e l filtr6 avcc un peu de noir. On ajoute cette solution PthWc, avcc bonnc agitation, h une solution CthEro-alcoolique dat%le maleique (0,l M. ) . Le sel form6 est uiie huile qui cristallise par graftage. On le recristallisc par dissolutioii ciails u n minimum dalcool absolu et prtkipitation par 1Pther. </p><p>EXI~MPLI: D. - l-M~tI~yl-4-mEth~lethylcu~burnylpipe~nzirie (no XXIX du tableau) </p><p>19,9 g de rhlorhydrate dc chlorure de l-niethS1pipi.rnzinc-4-carbcJ- riyle (0,l M.) sont mis en suspension dans 100 cm3 de toluene sec. On rcfroidit vers 0 ot ajoute, avec agitation, 20 g de niCLhylethylamine (0,3 M. + 10 % en exrbs) cn solution dans 100 cinS de toluene sec. On chauffc progressivcment et rnaintient la solution ?I reflux pendant unc heure. Le chlorhydrate ifc mhthyl6thylamine fomE adhPre aux parois clri recipient. </p><p>On refroidit, njoulc un volume dEther e t dEcante la solution trth6ro- toluCnique. Le solvaiit est Evapor6 et le rCsidu est distill6 au vide. </p><p>On prepare le fumarate de la base obtenue en ajoutant une solu- tion 6thCr6e de In basc A une suspension dc 12 g dacidc fumarique tlans 60 cms dakool absolu. On Evapore 18ther et chanffe la solution alcoo- liquc jiisqub dissolution totale d u sel form&amp; On laisse r.rislalliser cf ajoute ensuite deux volumcs dbther. </p><p>Le sel sEpar6 rst recristallise par dissolution dans 111 ntiitimum diro- propaiiol scc et precipitation par 1Cthcr. </p><p>* * * Les microanalyses ont 6th effectuPes par M . Eydt, du Lilbo- </p><p>rntoire danalyses de In Division pharmaceutique de 1Union c h imique belpe. </p><p>UXION CHIMIQUE BELGE, Lctboratoire de Chinzie orgarticlue, </p><p>Division phctrmaceu t ique . </p><p>(:ornniuniqui d la SoeiCtC rhintique d e Bely ique , le 20 /Curit-r 1950. </p></li><li><p>232 11. MORREN, 5. TROLIN, R . DEN4YER ET E. GRIVSKY </p><p>c112- / </p><p>\ ClIs N </p><p>CHP- </p><p>I </p><p>I1 </p><p>111 </p><p>IV </p><p>V </p><p>V[ </p><p>VII </p><p>VIII </p><p>1x </p><p>x XI </p><p>XI1 </p><p>XI11 </p><p>11 P.Eh. Ilerrde- Ilt;tliu- Furnrule nirirt cle Iirutv </p><p>O/O </p><p>-CHpCON (C2 H5)2 112-115/1 nim 55 A Ci lH2sON3 </p><p>-CIIzCON (CH3)z 110-112~/1 mm 72 A CglI19ON3 </p><p>-ClIz CON-CH3 113-115/0,5 mm 50 ( O ) Ce tII7ONB I </p><p>I 1 </p><p>CHpCHz </p><p>(4) La 0-NN.di6thylchlorpropionamide. obtenue par aclion du chlorure de 0-chlorpropiooyle 8ur la dlEthlyamine h u t 1220/15 mm. </p><p>( b ) Prepare par saponification de la l-m~thylpip6razine-4-acPtate d6thyle (VII) au moyen de mono- mfthylamine. </p><p>(C) La I-mPthyI-4-chlorac6topip~razine a Ct6 preparke 16tat brut par action du chlorure tie chlorac6- tyle sur la mflhylpiperazine, en milieu aqueux et en presence de KOH. </p><p>( d ) Prepark par action de la l -m~thyi -4-chlorac~topi~ra~lne sur la dikthylaminc. </p></li><li><p>DBRIVES DE LA N. METHYLPIPBRAZINE 233 </p><p>-cHe \ / </p><p>N-R" </p><p>-crr2 </p><p>Acide utilisO pour la </p><p>snlificatioii </p><p>Yalbique Chlorhydrique </p><p>Chlorhydrique </p><p>MalQique </p><p>MalQique </p><p>Mal6ique </p><p>P.F. des sels </p><p>175. (inst.) 215" )) </p><p>221" 1) </p><p>1540 </p><p>1770 )) </p><p>16i0 )) </p><p>MalQique 1800 )) </p><p>MalQique 160 )) </p><p>Malkique 1410 &gt;I </p><p>Analyses N Ci </p><p>Cnlc. l'rouv6 Cnlc. l'rouvd </p><p>9,49 9,45 14,70 14,63 24,80 24,40 </p><p>16,28 16,03 </p><p>10,79 10,65 </p><p>10,07 9,75 </p><p>9,15 9,08 </p><p>9,15 9,11 </p><p>6,69 6,65 </p><p>10,42 10.32 </p><p>Chlorhydrique 215" (dbc.) C ~ ~ H Z ~ O N ~ C I ~ 16,02 15,80 30,4 29,8 </p><p>Chlorhydrique 215" (dbc.) C I I H2:,ONsCIg 14,7 14,2 %P,8 25,2 </p><p>Chlorhydrique 1400 CgH1703NeC1 11,84 11,60 15,01 14,82 </p><p>Chlorhydrique 190 C11H~zOzN3Cl 15,94 i5,80 13,47 13,60 </p><p>Citrique 135" CiaHzaO~oNz 6,90 7,02 </p></li><li><p>234 I. MORREN, S. TROLIN, R . DENAYER E F E . GRIVSKY </p><p>CH2- / </p><p>\ CHsN </p><p>CHI- </p><p>S' It" </p><p>XXI -COi\iII-Ctt-(CHn)3N(C-2Hslz 120-1210/ I mm 70 I ) C1~tIs&amp;N4 19,52 19,F I </p><p>CH3 </p><p>XXJl -CONiI-((:Hz)4N(CaH:)z l l fL i I80 /1 mm 70 D CllH300Nl 20,75 20,5 </p><p>XXIII -C0NII-CH2CHpN(C2H&amp; 168-170a/3 mm 60 I) C I Z H O &amp; N ~ 23,14 23,7 </p><p>XXIV -CO--NH I </p><p>P.F. 173-174" 50 D ClcHld3NS 15,61 15,3 </p><p>(e) Pr(.parb par sqmnitication du compod KXVlI (I) Pas de Eel c~ ir ta l l i~ab le . </p></li><li><p>D R R I V ~ S DE LA r i . M~TIIYLPIPBRAZINE 235 </p><p>-CNe \ / </p><p>N-R" </p><p>-CH* </p><p>MalBique 96- Cl3HZ50cNsS 11,96 12 , l l 9,12 9,02 9 P </p><p>138' MalBiqne 136- C I ~ H Z I O O N $ ~ 13,OO 13,17 9,91 10,oo </p><p>Maleiqne 1350 C I S H ~ ~ O C N ~ S 11,08 I l , 20 8,45 8,60 </p><p>10,78 10,79 </p><p>12.55 12,51 Malbiqus 180 C ~ S H Z I O S N ~ S 11,32 11,32 Chlorhy- 234- C ~ I H ~ ~ O ~ N ~ S C I 14,40 14,3t 12,18 12,56 </p><p>drique 23P </p><p>Chlo~hy- 229"- CleHzoON3SCI 8,85 8,75 drique 9310 f1,61 11,74 9.83 9,99 </p><p>Maldique 203,, C ~ ~ H ~ ~ O G N ~ S 8,68 8,56 0,63 6,70 </p></li><li><p>236 H . MORREN, s. TROLIN, R . DENAYER ET E. GRIVSRY </p><p>CH*- / </p><p>\ CH3N </p><p>CHb- </p><p>N- It" P.Eb. </p><p>xxv --CO-NH-CH I CH3 </p><p>CHzCH:, / '\ </p><p>\ / XXVI -CO-NH-CII CHZ </p><p>CH2CHz </p><p>XXVII --CO-K(CH&amp;HeC6H5)o </p><p>XXVIIl --CO--NHCH2CHzCsH:, </p><p>CH3 / </p><p>\ XXIX --cO-N </p><p>CZHj </p><p>X X X --CO--NHCH3 CHg-CHz </p><p>XXXI -(XI-N \ / I N = C H \ / I N = CH </p><p>CB=CH </p><p>XXXII -CO-N </p><p>- XXXIII -GO -NH--/-\-cI \-/ </p><p>XXXlV - CO - N - CH </p><p>-CO-N=C CH I II \ /' </p><p>XXXV -CO-NH--C--NHz /I N H </p><p>172-174"/0,5 mm </p><p>P.F. 126-13'i0 </p><p>21 50/0,35 rn m </p><p>170/1 mrn </p><p>13P-131/15 mtn </p><p>1400/2 m m </p><p>138-14010,5 mm </p><p>128"/-l,5 mm </p><p>P.F. 1740 </p><p>Ronde- lnellt </p><p>010 </p><p>72 </p><p>80 </p><p>T o </p><p>88 </p><p>70 </p><p>70 </p><p>90 </p><p>90 </p><p>68 </p><p>45 </p><p>50 </p><p>Mdtliu. de </p><p>D </p><p>I) </p><p>D </p><p>1) </p><p>D </p><p>D </p><p>D </p><p>D </p><p>1) </p><p>D </p><p>zi </p></li><li><p>DfiRIVfiS DE L A N. MfiTHYLPlPl?RAZiNE 237 </p><p>-CH* \ </p><p>N-R" / </p><p>-CHn </p><p>Analysi-a Acide ut i l id P.V. L'onnulr AlllblJ'YCS N . pour dcs brute N S </p><p>:ale. l'rouv6 nelifiuitiou bels Calc. Trouvi. C~lr.~~'L'rouvti &amp;lc. 'I'rouvd </p><p>Maldique 750 C I ~ H ~ ~ O ~ I V ~ l i , i 4 11,08 </p><p>8,66 18,56 Malkique 143O C10H2705N3 </p><p>Chlorhy- 186- C ~ Z H ~ ~ O N ~ C I 10,83 10,98 9,17 9,30 </p><p>Citrique 127' CZOH~ROSN~ 9 3 5 9,46 </p><p>drique 18S0 </p><p>Fumarique 13,95 13,80 </p><p>Malitique 14.1" C I I H I ~ O ~ N ~ 15,38 15,36 </p><p>C i t riq ue 155' C15HzdOsN1 14,42 14,33 </p><p>Xlalbique 129" C I ~ H I S O ~ N I 18,06 18,26 </p><p>Ci trique dPc. C I ~ H 3 1 0 1 5 N 5 i2,30 i3,29 5w </p></li></ul>