FASE POSTFASE POST--ANALANALÍÍTICA.TICA.Consideraciones farmacocinéticas especiales. Ajuste individual de dosis.

XVIII JORNADA de FORMACIXVIII JORNADA de FORMACIÓÓN INTERHOSPITALARIA del LABORATORIO CLN INTERHOSPITALARIA del LABORATORIO CLÍÍNICO NICO ““ESTADO DEL ARTE EN MONITORIZACIESTADO DEL ARTE EN MONITORIZACIÓÓN DE FN DE FÁÁRMACOSRMACOS””

Miércoles, 17 de marzo del 2010

Belén Canillas MuñozFIR 3 Análisis Clínicos

INDICEINDICE

1.1. INTRODUCCIINTRODUCCIÓÓNN

2.2. NINIÑÑOSOS

3.3. ANCIANOSANCIANOS

4.4. EMBARAZADASEMBARAZADAS

5.5. PACIENTES OBESOSPACIENTES OBESOS

6.6. AJUSTE INDIVIDUAL DE DOSISAJUSTE INDIVIDUAL DE DOSIS

7.7. CONCLUSIONESCONCLUSIONES

1. INTRODUCCI1. INTRODUCCIÓÓNN

� La concentración de fármaco obtenida en la fase analítica es un número.

� Tenemos que interpretarlo con las variables del paciente y del fármaco.

� Toda la información del volante de petición es fundamental para la monitorización de fármacos (TDM, Therapeutic drug monitoring).

� El objetivo final de la fase post-analítica es el informe de resultados que incluye:• Concentración de fármaco medida.• Técnica analítica usada.• Rango terapéutico.• Avisos u otras aclaraciones, en caso necesario.

� El informe debe estar disponible tan pronto como sea posible.

� Informando telefónicamente de aquellos resultados con riesgo de toxicidad.

� Los rangos terapéuticos deben ser calculados por cada laboratorio y para cada población.

� Variaciones interindividuales farmacocinéticas y farmacodinámicas son significativamente importantes en poblaciones especiales.

MUESTRA DE SANGRE

SOLICITUD PARA TDM

MEDICIÓN ANALÍTICAconcentración de fármaco

FASE POST-ANALÍTICA:INFORME INFORME

VARIABLES RELACIONADAS CON EL PACIENTEVARIABLES RELACIONADAS CON EL PACIENTE

Edad, sexo, hábitos (alcohol, tabaco, dieta), hª clínica..

VARIABLES RELACIONADAS CON EL FVARIABLES RELACIONADAS CON EL FÁÁRMACORMACO

Concentración plasmática del fármaco (si procede: metabolitos y relación de concentraciones), dosis, comedicación, duración del tratamiento, características farmacocinéticas del fármaco…

CAMBIO DE CAMBIO DE DOSISDOSIS

CAMBIO DE CAMBIO DE FFÁÁRMACORMACO

CONTINUAR CONTINUAR TRATAMIENTOTRATAMIENTO

VARIABLES RELACIONADAS CON EL VARIABLES RELACIONADAS CON EL PACIENTEPACIENTE

� EDAD: niños, ancianos.� GESTACIÓN� OBESIDAD� PATOLOGÍA� HÁBITOS DE VIDA: dieta, tabaco, alcohol…� CRONOFARMACOCINÉTICA� FARMACOGENÉTICA

� EDAD

NIÑOS• Inmadurez hepática y renal en neonato.• Fracción libre de fco mayor en neonato.• Aclaramiento hepático y excreción renal mayor en niño que en adulto: mayor dosis/Kg.

ANCIANOS• Concentración de albúmina y afinidad disminuye.• Disminuye el metabolismo oxidativo.• Disminuye la excreción renal.

Velocidad relativa de metabolismo de fármacos:Niños > Adultos > Ancianos > Neonatos

ALTA VARIABILIDAD INTRA E INTERINDIVIDUALEN LOS EXTREMOS DE EDAD

� EMBARAZO• Disminuye la UPP.• Aumenta la filtración glomerular.• Aumenta la inducción enzimática.

� OBESIDAD• Gran aumento del Vd para fármacos liposolubles.

VARIABLES RELACIONADAS CON EL VARIABLES RELACIONADAS CON EL FFÁÁRMACO:RMACO:

CONCENTRACIÓN DE FÁRMACO

� Dosis, vía de administración y cumplimiento.� Tiempo y zona corporal de extracción de muestra.� Error analítico del método.� Alteraciones farmacocinéticas según edad.� Nutrición parenteral.� Interacciones.� Estado fisiopatológico.

� Desde una perspectiva psicológica, médica o farmacológica no se puede considerar que el niño es un adulto en miniatura.

� Los procesos de desarrollo son complejos y alteran los principios básicos farmacocinéticos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

� La dosificación se realiza mediante extrapolación de la dosis del adulto al peso o superficie corporal del niño.

2. NI2. NIÑÑOSOS

ORAL� Es la de elección. Las soluciones son mejores de dosificar.

� Incapacidad enzimática: actividad de profármacos disminuye.

� Inmadurez de la actividad lipolítica: componentes muy lipídicos absorción errática.

� Ácidos biliares disminuidos: alteran circulación enterohepática.

� En casos de tránsito intestinal retrasado: absorción aumenta.

� Enfermedad cardíaca congénita supone retraso en vaciado gástrico: retraso de absorción.

ABSORCIABSORCIÓÓNN

INTRAMUSCULAR� Impredecible, dolorosa y variable.� Factores: alteraciones vasomotoras y déficit tono muscular, contracciones y oxigenación.

RECTAL� Evitarse excepto cuando la oral no está permitida.� Absorción errática.

INHALATORIA� Útil en asmáticos.

PERCUTÁNEA� Vía no invasiva, pero poco frecuente.� Debido a la delgadez en los primeros meses la absorción es mayor en neonatos que en niños y adultos.

� Factores: grosor, vascularización, hidratación y el desarrollo glandular del estrato córneo.

DISTRIBUCIDISTRIBUCIÓÓNNCOMPOSICIÓN CORPORAL� Agua total: 75% de peso corporal a expensas de líquido extracelular.

� Gran volumen de distribución (Vd) para fármacos hidrosolubles.

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (UPP)� La concentración de albúmina es menor: UPP disminuye y la fracción fármaco libre aumenta.

� UPP es similar al adulto a partir del año.� Bilirrubina se une a la albúmina y compite con los fármacos.� Otras sustancias que interfieren: proteínas fetales (AFP), ácidos grasos libres.

METABOLISMOMETABOLISMO

� El metabolismo hepático fetal está suprimido; va aumentando tras el parto gradualmente.

� Cuanto más prematuro sea más se retrasa.� Finalizada la maduración, el niño puede tener capacidad metabólica mayor que el adulto.

� FASE I: citocromo P450, subtipos según edad. • CYP 3A4 fetal 30-75% de la actividad del adulto.

� FASE II:• Sulfatación similar a la actividad del adulto. • Acetilación tarda en madurar 15 meses a 4 años. • Glucuronidación tarda 2 meses a 3 años.• Metilación en el 1er mes de vida 1,5 veces la del adulto.

ELIMINACIELIMINACIÓÓNN

� La función renal fetal es inmadura y se desarrolla durante los primeros 6 meses de vida.

� Factores que influyen en la maduración:• Aumento del volumen minuto.• Descenso de la resistencia vascular. • Aumento de la presión arterial.• Aumento de la superficie de filtración y del tamaño del poro.

� Los avances terapéuticos han permitido que la esperanza de vida de la población aumente.

� El anciano tiene más enfermedades crónicas y toma más medicamentos.

� Son más frecuentes y graves los problemas terapéuticos por:• Ineficacia debido al incumplimiento y a interacciones.

• Toxicidad debido al uso de gran cantidad de fármacos.

3. ANCIANOS3. ANCIANOS

ABSORCIABSORCIÓÓNN

PERCUTÁNEA� Disminuye por pérdida de permeabilidad e hidratación de la piel.

ORAL� Disminuye por retraso del vaciamiento, disminución de la motilidad intestinal y del flujo sanguíneo intestinal.

DISTRIBUCIDISTRIBUCIÓÓNN

COMPOSICIÓN CORPORAL� El agua total y la masa muscular disminuye.� La grasa aumenta.� Vd fcos liposolubles aumenta; el de los fcos hidrosolubles disminuye.

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (UPP)� La concentración de albúmina y su afinidad disminuye: UPP disminuye, fracción fco libre aumenta (toxicidad!).

� Glucoproteína ácida aumenta.� Poca repercusión clínica.

METABOLISMOMETABOLISMO� La masa hepática, flujo sanguíneo y capacidad metabólica disminuyen.

� FASE I: citocromo P450 disminuye.� Aclaramiento hepático se reduce.

� Disminución del número de glomérulos, flujo sanguíneo renal y filtración glomerular.

� La creatinina sérica engañosa: aumenta menos de lo esperado por la reducción de la masa muscular.

� Mejor utilizar el aclaramiento de creatinina.� Aclaramiento renal reducido.

ELIMINACIELIMINACIÓÓNN

� En las mujeres gestantes disminuyen los niveles séricos, sobre todo en el 3er trimestre, porque:• No toman la medicación correctamente por temor a malformaciones congénitas.

• Volumen de distribución y aclaramientos renal y hepático aumentan.

� Así pues, a igualdad de dosis en las mujeres gestantes se obtienen concentraciones más bajas: riesgo de ineficacia.

� Estos cambios, máximos al final del embarazo, revierten con rapidez tras el parto.

4. EMBARAZADAS4. EMBARAZADAS

ABSORCIABSORCIÓÓNN

� Disminución de la secreción ácida.� Aumento de la secreción de moco.� Alargamiento del vaciado gástrico.� Alargamiento de tránsito intestinal.� Aumento del GC: aumenta flujo sanguíneo intestinal.� Absorción pulmonar e intramuscular aumenta; la vía oral no se ve alterada.

DISTRIBUCIDISTRIBUCIÓÓNN

COMPOSICIÓN CORPORAL� Hipervolemia (50%).� Aumenta agua y grasa corporal.� Crecimiento del útero, placenta y tejidos maternos.

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (UPP)� Hipoalbuminemia: UPP disminuye: fco libre aumenta.� Flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino aumenta.� Vd aumenta y niveles séricos totales disminuyen.

METABOLISMOMETABOLISMO

� El metabolismo hepático aumenta: progesterona tiene actividad inductora (máxima en 3er trimestre).

� FASE I: • CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2A6 y CYP 2C9 aumentan.

� FASE II: • Glucuronidación aumenta: UGT 1A4 y UGT 2B7.

� El flujo sanguíneo hepático no varía. � Nuevos lugares de biotransformación: placenta e hígado fetal.

� Aumento progresivo del aclaramiento hepático.

� Flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular aumentan al final del 1er trimestre.

� Secreción y reabsorción tubular no se modifican.� Aumento del aclaramiento renal.

ELIMINACIELIMINACIÓÓNN

� La obesidad es un problema que afecta a la población adulta e infantil y que altera la biodisponibilidad de los fármacos.

� Puesto que los procesos de eliminación y metabolismo se ven aumentados, habría que aumentar la dosis diaria total para alcanzar concentraciones séricas óptimas.

� Sin embargo, si el medicamento no accede a grasa no conviene modificar la posología, evitando así la sobredosificación.

� Se recomienda dosificar en función del peso corporal ideal.

5. PACIENTES OBESOS5. PACIENTES OBESOS

ABSORCIABSORCIÓÓNN

� Hay escasa información sobre el efecto de la obesidad en la disponibilidad de los fármacos.

� Estudios aislados con determinados compuestos no revelan diferencias significativas en población obesa son respecto al grupo control.

� Las investigaciones realizadas en obesos mórbidos con cirugía gástrica tampoco demuestran alteraciones en la absorción.

DISTRIBUCIDISTRIBUCIÓÓNN

COMPOSICIÓN CORPORAL� Aumenta volumen minuto, volemia, masa orgánica y tejido adiposo.

� Aumenta Vd de fármacos liposolubles.

UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (UPP)� Cantidad de albúmina y proteínas totales no alterada. � Controversia con glicoproteína ácida en obesos.� Unión a lipoproteínas está afectada, pero es casi inapreciable.

� Estudiar la influencia del Vd sobre la semivida del fco:tt1/21/2 == Vd Vd x 0,693x 0,693

ClCl

METABOLISMOMETABOLISMO� La obesidad produce cambios fisiopatológicos que alteran la estructura y funcionalidad hepática.

� Aumenta el peso, el flujo sanguíneo hepático y la actividad de sistemas enzimáticos.

� FASE I: • CYP 2E1 aumenta.• CYP 3A4 disminuye.

� FASE II:• Glucuronidación y sulfatación aumenta.• Acetilación sin diferencias significativas.

� Aumenta el aclaramiento hepático.

ELIMINACIELIMINACIÓÓNN

� Aumento del flujo renal, de la tasa de filtración glomerular y de la secreción tubular.

� Reabsorción tubular disminuye.� Aumento de aclaramiento renal de fármacos.

� Objetivo es optimizar e individualizar pautasposológicas manteniendo concentraciones terapéuticas.

� Hay disponibles métodos predictivos.

� Programas informáticos basados en modelos farmacocinéticos poblacionales que no excluyen poblaciones que contribuyen a la variabilidad (mujeres gestantes, pacientes con comorbilidades , extremos de edad…).

� Modelos mono o bicompartimentales u otros.

6. AJUSTE INDIVIDUAL DE 6. AJUSTE INDIVIDUAL DE DOSISDOSIS

� Información necesaria:• Información demográfica y clínica del paciente.• Historia de dosificación y concentración sérica.

� Algunos programas ya existentes:• ABBOTTBASE PK• CAPCIL SIMKIM• KINETIDEX SYSTEM MICROMEDIX• DATA KINETICS (ASHSP)• USC PACK (University of South of California)

� Proceso posterior a la fase post-analítica, responsabilidad del Servicio de Farmacia Hospitalaria.

7. CONCLUSIONES7. CONCLUSIONES

� Valorar siempre la necesidad del fármaco.� Tener presente el binomio beneficio vs riesgo.� Conocer las características fisiológicas y patológicas del paciente dentro de la serie LADME.

� Considerar las características FQ del fármaco.� Llevar a cabo un adecuado seguimiento y monitorización.

� Ajustar la dosis de cada paciente mediante modelos predictivos si fuera posible.

� Se han realizado estudios coste-beneficio donde se ha determinado una fuerte correlación entre eficacia del proceso de monitorización terapéutica de fármacos (TDM ) y la interpretación farmacocinética adecuada.

� Resultados sin interpretación correcta generan más costes sin grandes beneficios clínicos.

Muchas gracias.Muchas gracias.

XVIII JORNADA de FORMACIXVIII JORNADA de FORMACIÓÓN INTERHOSPITALARIA del LABORATORIO CLN INTERHOSPITALARIA del LABORATORIO CLÍÍNICO NICO ““ESTADO DEL ARTE EN MONITORIZACIESTADO DEL ARTE EN MONITORIZACIÓÓN DE FN DE FÁÁRMACOSRMACOS””

Miércoles, 17 de marzo del 2010

Belén Canillas MuñozFIR 3 Análisis Clínicos