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Comprendre la coagulation
NOUGIER Christophe
Hôpital Edouard Herriot
Lyon, FRANCE
Congrès "Actualités en Réanima�on 2013
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OBJECTIFS: -‐ Immédiat: diminuer
la perte sanguine
-‐ Quasi-‐immédiat: colmatage de la brèche vasculaire
-‐ Différé :
cicatrisa�on, re-‐perméa�on
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Les différentes étapes de la coagulation
Coagulation activation des facteurs de coagulation
(secondes) fibrinoformation (minutes)
Fibrinolyse activation des facteurs fibrinolytiques
(immediat) lyse du caillot (heures)
Hémostase Primaire vasoconstriction (immediat)
Adhésion plaquettaire (secondes)
Agrégation plaquettaire
(minutes)
LESION
VASCULAIRE
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Hémostase I
Coagulation
La coagulation: une entreprise de maçonnerie!
Fibrinolyse
Plaquettes
Clou plaquettaire
Réseau de fibrine
PDF= produit de dégradation de la Fibrine
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Hémostase Primaire
Phase vasculo-plaquettaire Formation du clou plaquettaire 3 acteurs principaux
ü La paroi vasculaire
ü Les plaquettes
ü Protéines plasmatiques : facteur von Willebrand et le fibrinogène
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La lésion vasculaire
Lésion vasculaire
Vascoconstriction réflexe et localisée
Structure schématique de la paroi d’un vaisseau (Trzeciak et al. Encycl.Med Chir 1997)
Photo Inserm
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Collagène
Hémostase I: adhésion Plaquettaire
GPIb-‐V-‐IX (recepteur Willebrand) Plaquette d
d
a GPIaIIa
GPIIb-‐IIa
VWF VWF
d
d
a
VWF VWF
d d a
VWF
a d
1. Rolling
2.Immobilisation 3.Activation
4.Agrégation
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Collagène
Hémostase I: adhésion Plaquettaire
GPIb-‐V-‐IX (recepteur Willebrand) Plaquette d
d
a
VWF VWF
d
d
a
1. Rolling
• Liaison du VWF au collagène du sous-e n d o t h é l i u m
Intéraction des GP plaquettaire:
• G P I b - V - I X / V W F
VWF
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Collagène
Hémostase I: adhésion Plaquettaire
Plaquette d
d
a GPIaIIa
GPIIb-‐IIa
VWF VWF
d
d
a
VWF VWF
d d a
1. Rolling
2.Immobilisation
Intéract ion GPVI/co l lagène, GPIaIIa/co l lagène
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Collagène
Hémostase I: activation Plaquettaire
Plaquette d
d
a
VWF VWF
d
d
a
VWF VWF
d d a
VWF
a d
1. Rolling
2.Immobilisation 3.Activation
Changement de conformation des plaquettes - passage d’une forme discoïde à une forme sphérique - é m i s s i o n d e p s e u d o p o d e s
Libération du contenu granulaire et libération de substances activatrices (granules denses: ADP, Ca2+, sérotonine; granules alpha: Willebrand, Fibrinogène, facteur V) permettant le recrutement d’autres plaquettes
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Collagène
Hémostase I: agrégation plaquettaire
VWF VWF VWF VWF VWF
a d VWF
a d
Interaction entre les plaquettes via la GPIIb/IIIa plaquettaire et le fibrinogène/v W F
GPIIb/IIIa
Fibrinogène
Plaquette
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Collagène
Hémostase I: agrégation plaquettaire
VWF VWF VWF VWF VWF
a d VWF
a d
VWF
Formation du clou plaquettaire
Thrombus blanc
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Coagulation
Cascade enzymatique Met en jeu des protéines plasmatiques (facteurs de la
coagulation), des protéines transmembranaire (facteur tissulaire), des ions Calcium et des phospolipides
La coagulation plasmatique aboutit à la génération de
thrombine (Facteur IIa) qui transforme le Fibrinogène en Fibrine composant majeur du caillot fibrino-plaquettaire insoluble
3 phases
Initiation de la coagulation
Amplification et propagation
Fibrinoformation
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I n V i v o , l a c o a g u l a t i o n e s t i n i t i é e p a r l e facteur tissulaire (FT) présent dans le sous endothélium
COAGULATION 1. Phase d’initiation
VII
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Le FT fixe à la fois le FVII et le FVIIa, à l’état de trace dans le sang c i r c u l a n t .
Autoactivation en présence du FT du F V I I e n F V I I a
COAGULATION 1. Phase d’initiation
VII
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Le complexe binaire FT/FVIIa active le FX et l e F I X
COAGULATION 1. Phase d’initiation
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Le FXa, en présence de F V a t r a n s f o r m e l a prothrombine et génère a i n s i l e s p rem ières traces de thrombine
COAGULATION 1. Phase d’initiation
Prothrombine
Complexe Prothrombinase
Formation des premières traces de thrombine
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La faible quantité de thrombine générée entraine: L’ activation et le
recrutement de nouvelles plaquettes
L’ activation des cofacteurs FV et FVIII
L’activation du FXI
Le FXIa active le FIX
KHPM et PK activent le FXII en FXIIa capable d’activer le FXI
COAGULATION 2. Phase d’amplification
XI
XIIa
XII PK KHPM
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Le complexe tenase active le FX à la surface des plaquettes activées.
Le FXa, en association au FVa, transforme d’importantes quantités de prothrombine en thrombine, engendrant ainsi un “pic de thrombine”.
Le “pic de thrombine” provoque la transformation du fibrinogène en fibrine aboutissant à la formation d’un caillot de fibrine Stable après action du FXIIIa
COAGULATION 2. Phase d’amplification
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PRP Déficit en AT PRP Témoin PRP Hémophile A (FVIII:C<1%)
Regnault V. et al, 2007
Déficit en facteur de coagulation ex: déficit en FVIII= hémophilie A
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Déficit en facteur de coagulation ex: déficit en FVIII= hémophilie A
Amplification de la génération de thrombine Défaut d’ amplification de la génération de thrombine: allongement du TCA
Hémophilie A Coagulation physiologique
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Déficit en facteur de coagulation ex: déficit en FVIII= hémophilie A
Témoin Patient hémophile
Moins organisé, moins dense, plus épais et donc moins solide
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Manifestations cliniques hémorragiques en fonction de la sévérité du déficit Forme sévère (FVIII<1%) = Risque d’accidents hémorragiques ”spontanés ‟
70 % articulaires : genou, cheville, coude (hémarthrose)
25 % musculaires 5 % hémorragies intracavitaires (Hématuries, Hémorragies digestives, Hémorragies intra cérébrales)
photos Dr A.Lienhart
Déficit en facteur de coagulation ex: déficit en FVIII= hémophilie A
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C o a g u l a t i o n : phénomène limité
P r é s e n c e d’inhibiteurs de la coagulation:
Antithrombine
COAGULATION Inhibiteurs de la coagulation
XI
AT
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COAGULATION Inhibiteurs de la coagulation
XI
Protéine C
Protéine S
C o a g u l a t i o n : phénomène limité
P r é s e n c e d’inhibiteurs de la coagulation:
Protéine C
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Coagulation: phénomène limité
Présence d’inhibiteurs physiologiques de la coagulation:
TFPI
COAGULATION Inhibiteurs de la coagulation
XI
TFPI
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Les différentes étapes de l’hemostase
Coagulation activation des facteurs de coagulation
(secondes) fibrinoformation (minutes)
Fibrinolyse activation des facteurs fibrinolytiques
(immediat) lyse du caillot (heures)
Hémostase Primaire vasoconstriction (immediat)
Adhésion plaquettaire (secondes)
Agrégation plaquettaire
(minutes)
LESION
VASCULAIRE
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FIBRINOLYSE
Plasminogène
Sécré�on
PAI
PLG Plasmine
PLG
PLG
tPA tPA
tPA
tPA
tPA
PAI
PAI PAI
Plasmine
Produit de Dégradation de la Fibrine
AP
AP
α2An�plasmine
Plasminogen Activator Inhibitor
TAFI
Tissu Plasminogen Activator
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Balance hémostatique
Hémorragie Thrombose
Déficit en inhibiteur(s) de la coagulation
Déficit en facteur(s) de la coagulation
Anomalie de l’hémostase I
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Explorations Biologiques de l’hémostase
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INTERETS DES
TESTS DE
LABORATOIRE
Diagnostic des affections
hémorragiques et thrombotiques
Bilan pré-opératoire
Monitoring Thérapeutique
(substitutif ou anticoagulant)
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Mise en œuvre des tests diagnostiques Après évaluation clinique du syndrome hémorragique:
Congénital: rare, survenant tôt dans la vie, antécédents familiaux Acquis: commun, chez l’adulte, étiologie définie
Orienter le diagnostic: Pathologie de l’hémostase I:
Symptomatologie hémorragique riche, disséminée, cutanéo-muqueuse Purpura Lésions spontanées Hémarthroses exceptionnelles
Pathologie de la coagulation: Symptomatologie hémorragique parfois latente Touche les tissus profonds Pas de purpura Lésions provoquées par traumatismes minimes Hémarthroses plus fréquentes
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HEMOSTASE PRIMAIRE COAGULATION FIBRINOLYSE
Numéra�on Plaque�aire
(Temps de saignement)
Temps d’occlusion: PFA-‐100
Bilan de coagula�on:
• Temps de Quick
• Temps de Céphaline ac�vé
• Fibrinogène
D-‐dimères
Temps de lyse des euglobulines
Thromboélastogramme
Test de généra�on de Thrombine (TGT)
Tests d’agréga�on plaque�aire
Cytométrie en flux
Dosage du VWF: • An�génique
• Ac�vité: cofacteur de la ristocé�ne
Dosage des facteurs de la coagula�on:
• II, V, VII, X (TP)
• VIII, IX, XI, XII (TCA)
Recherche d’ACC (TCA)
Dosage du plasminogène
Dosage du t-‐PA
Dosage du PAI-‐1
Dosage de l’alpha2 an�-‐plasmine
Outils diagnostiques
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Merci de votre attention