¿como escoger un biológico en artritis reumatoide?

¿Como Escoger un Biológico para tratar la AR?

Carlo Vinicio Caballero Uribe MD Unidad de Reumatología. Universidad del Norte. Barranquilla. Colombia Ex Presidente. Asociación Colombiana de Reumatología. Miembro Gladar Twitter: @carvicab VII Simposio Internacional de Reumatología Caracas.Venezuela. Julio 2013

Como Escoger un Biológico

● ¿Qué dicen los Algoritmos?

● ¿Qué prefieren los pacientes?

● ¿Qué prefieren los Médicos?

● ¿Qué prefiere el Sistema? ● Estrategias y Conclusiones

Recomendaciones Eular 2009 vs 2013

» Recommended as the initial treatment in patients with RA1

» However, 20−40% of patients experience incomplete responses and/or adverse events with MTX2

1. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:964–975. 2. Pincus T, et al. Clin Exp Rheumatol 2010; 28(Suppl 61):S68–S79.

3. Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62:944–951.

MTX: The ‘anchor drug’ in RA

Ineffective

Reasons for stopping MTX (n=274)3 (observational database of patients on DMARDs)

Adverse

events

Lost to Follow-up

n=34 (12%)

n=107 (39%)

n=30 (11%)

n=103 (38%)

Other reasons

n=103 (38%)

Recomendaciones Eular 2009 vs 2013

The 2013 EULAR guidel ines wi l l avoid the overtreatment of 20% to 30% of patients with rheumatoid arthritis.

DMARDs can now be used as monotherapy or in combination early on. After first failure on DMARDs, patients should be stratified according to prognosis. Patients with a better prognoses should get DMARD and those with worse prognoses should be switched to a biologic.

For patients with an insufficient response to methotrexate, anti-tumor necrosis factor (TNF) agents are no longer the only biologics recommended. Recent studies show that all biologics, including abatacept, tocilizumab, and biosimilars, can be used in this setting, Dr. Smolen said.

"Biologics should be combined with DMARDs, and methotrexate is preferred. If monotherapy is necessary, then tocilizumab should be the choice," he said.

» …increasing relevance of results to treatment decision-making in ‘the real-world’1

1. Yun H & Curtis JR. Curr Opin Rheumatol 2013; 25:325–333. 2. Gabay C, Emery P, et al. Lancet 2013; 381:1541–1550.

3. Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum 2013; 65:28–38.

Head-to-head biologic RCTs are finally emerging in RA…

Primary noninferiority endpoint: ACR20 at 1 year

MTX-IR (N=646)

Adalimumab + MTX

R

Abatacept + MTX

AMPLE3

Primary superiority endpoint: ∆DAS28 at Week 24

MTX intolerantor MTX deemed

inappropriate(N=326)

Adalimumab

R

Tocilizumab

ADACTA2

Monotherapy

Combinationtherapy

Intent-to-treat population Abatacept 125 mg SC weekly + MTX (± HCQ or SSZ) vs. adalimumab 40 mg SC biweekly + MTX (± HCQ or SSZ) Weinblatt ME, et al. Arthritis Rheum 2013; 65:28–38.

AMPLE: Abatacept + MTX non-inferior to adalimumab + MTX (primary endpoint: ACR20 at 12 months)

Abatacept + MTX (n=318)Adalimumab + MTX (n=328)

0,0

17,5

35,0

52,5

70,0

ACR20 ACR50 ACR70

29,2

46,2

64,8

26,2

46,0

63,4

Patie

nts

(%)

AMPLE(MTX-IR/biologic-naïve patients)

ACR response rates at 12 months

Difference: 1.8% (95% CI: 5.6%, 9.2%)

Patients received either tocilizumab 8 mg/kg bodyweight IV every 4 weeks plus SC placebo every 2 weeks or adalimumab 40 mg/kg bodyweight SC every 2 weeks plus IV placebo every 4 weeksPatients in the adalimumab group with <20% improvement in swollen and tender joint count from baseline to Week 16, or any time after, were eligible for escape treatment of weekly SC injections Gabay C, Emery P, et al. Lancet 2013; 381:1541–1550.

ADACTA: At Week 24, significantly more RA patients in the tocilizumab group than in the adalimumab group had ACR20, 50 and 70 responses

Tocilizumab monotherapy (n=163)Adalimumab monotherapy (n=162)

p=0.0038

p=0.0002

p=0.0023

ADACTA (RA patients intolerant to MTX or

continued MTX deemed inappropriate)

Patie

nts

(%)

0,0

17,5

35,0

52,5

70,0

ACR20 ACR50 ACR70

32,5

47,2

65,0

17,9

27,8

49,4

Agents (trials identifier) Patient group Status Primary endpoint(s) Location

Tocilizumab vs. adalimumab(ADACTA; NCT01119859) MTX intolerant* Completed ∆ DAS28 International

Abatacept vs. adalimumab (+ MTX) (AMPLE; NCT00929864)

MTX-IR Completed ACR20 N + S America

Certolizumab vs. adalimumab (+ MTX) (NCT01500278)

MTX-IR Recruiting ACR20; DAS28 ≤3.2 International

Etanercept vs. tocilizumab (± DMARDs)(ENTRACTE; NCT01331837)

DMARD-IR Recruiting Cardiac events International

* Or inappropriate for continued MTX treatment www.clinicaltrials.gov (accessed June 2013)

Ongoing head-to-head biologic studies in RA will provide robust evidence to guide treatment choice

A substantial proportion of patients on combination therapy are non-adherent to DMARDs

Adherence defined as the percentage of days that patients received any DMARD while they were receiving the anti-TNF; may be an overestimate as it is not known if patients consumed the filled prescriptions Engel-Nitz NM, et al. Arthritis Rheum 2012; 64(Suppl 10):S165.

0

25

50

75

100

<80% <60% <80% <60%

35

56

32

52

Adherence to DMARDs (including MTX) Adherence to MTX

Patie

nts

(%)

Claims analysis of biologic-naïve RA patients in a US-managedcare plan initiating an anti-TNF Jan 2006–Dec 2010 (N=7,074)

Patients on anti-TNF + DMARD combination therapy

Como Escoger un Biológico Los Biológicos también se descontinúan

Instagram . Libre Acceso

• Claramente informado de los riesgos y beneficios

• Conocimiento y confianza del médico tratante

• Satisfacción alta, temor de efectos colaterales , más en minorías

• Adherencia alta , mejor con las combinaciones Biológicos y no Biológicos

• Uso previo de DMARD's, creencias fuertes de necesidad, menores costos propios

• SC sobre IV y tratamiento en casa

• Más estudios en poblaciones con baja educación

* Monotherapy use approved for patients who are intolerant to MTX or where continued MTX is considered inappropriate†

Lyophilised formulation; the approved formulation of certolizumab is liquid

Taylor A & Jones G. Clinical Investigation 2011; 1:1291–1300. 1. Dougados M, et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:43–50.

2. Weinblatt ME, et al. Arthritis Care Res 2013; 65:362–371. 3. Sibilia J, et al. Ann Rheum Dis 2011; 70 (Suppl 3):466.

4. Gabay C, Emery P, et al. Lancet 2013; 381:1541–1550.

Key clinical studies evaluating efficacy of approved biologics for monotherapy in RA

Biologic Trial name Patient population*

EtanerceptERA TEMPOCOMET

MTX-naïve (N=632)DMARD-IR (N=686)MTX-naïve (N=398)

Adalimumab PREMIER DE011

MTX-naïve (N=799)DMARD-IR (N=554)

Certolizumab† FAST4WARD DMARD-IR (N=220)

Tocilizumab

AMBITION SAMURAISATORIACT-RAY1

ACT-STAR2

ACT-SURE3

ADACTA4

MTX-naïve/-free (N=673)DMARD-IR (N=302)

MTX-IR (N=125)MTX-IR (N=556)

DMARD-IR and/or biologic-IR (N=886) DMARD-IR and/or TNF-IR (N=1,681)

MTX-intolerant/inappropriate (N=326)

EDUCACIÓN DEL PACIENTE

RESULTADOS

71% • Pacientes con alto nivel a c a d é m i c o t i e n e n conocimiento mediocre

• 98% • P a c i e n t e s c o n i n c o m p l e t a t i e n e n conocimiento poco o nulo

ACCION PROPUESTA • Programas educacionales de alta

calidad • Entrenamiento de educadores de la

salud para implementar programas locales y regionales






Instagram . Libre Acceso

» Conflicting evidence for predictive value of baseline demographics and clinical characteristics3–5

MTHFR = methylenetetrahydrofolate reductase 1. Emery P & Dörner T. Ann Rheum Dis 2011; 70:2063–2070; 2. Isaacs JD and Ferraccioli G. Ann Rheum Dis 2011; 70:4–7;

3. Hyrich KL, et al. Rheumatology 2006; 45:1558–1565; 4. Kristensen LE, et al. Rheumatology 2008; 47:495–499; 5. Mancarella L, et al. J Rheumatol 2007; 34:1670–1673.

Reliable predictors of response to biologics have not yet been established

Protein biomarkers • Autoantibodies i.e. RF and ACPA (rituximab2) • Acute-phase reactants i.e. CRP • Proteomic analysis i.e. cytokine profiling

Genetic markers • Gene polymorphisms i.e. TNF, IL-6/IL-6R, MTHFR • Shared epitope • mRNA analysis

» Ongoing research aims to define predictive biomarkers to identify patient populations that most likely benefit from specific agents1

Las complicaciones infecciosas de la terapia biológica incluyen:

• Infecciones bacterianas: TBC, Streptococcus pneumoniae y la Listeria monocytogenes.

• La posible reactivación de infecciones virales como la hepatitis B o C, el herpes y la varicela zoster.

Riesgo de Infecciones virales: • Reactivación de la hepatitis B: en 1 de cada 8 portadores de HBsAg

con función hepática normal y la carga viral indetectable, se han reportado con mayor frecuencia para infliximab que para adalimumab o etanercept.

• Hepatitis C: Reactivación bajo terapia biológica ha sido descrita, se ha reportado un buen perfil de seguridad de 3 meses de tratamiento con etanercept en pacientes con AR con hepatitis C concomitante.

• Precauciones antes del inicio de la terapia biológica:

1. Comprobación y la actualización de estado de vacunación del paciente

2. La detección de la tuberculosis latente.

Como Escoger un Biológico Vacunación

Guías ACR 2012

• Las vacunas están contraindicados en los pacientes con AR en tratamiento biológico.

• Las vacunas vivas deben recibir 3 a 4 semanas antes del inicio de la terapia.

• Las vacunas inactivadas se pueden administrar de forma segura durante la terapia biológica.

Epidemiologia de la TBC

• Hay menor riesgo de reactivación de la tuberculosis para etanercept en comparación con infliximab y adalimumab, por lo tanto se debe considerar el etanercept como el producto de elección para los pacientes con riesgo elevado de TB.

Como Escoger un Biológico Situaciones Especiales

Guías ACR 2012

Rituximab• Está contraindicado en pacientes con

insuficiencia cardíaca NYHA clase IV o enfermedad cardíaca grave no controlada.

• La evidencia sugiere que es menos a d e c u a d o p a r a l o s p a c i e n t e s seronegativos.

Composición de los Gastos Nacionales de Salud por Subsector en Latino America

Gobierno Central GOB LOCAL Seguridad SocialGasto de Bolsillo Gastos Indirectos

Source: IDB, “Latin America after a decade of reforms,” Londoño and Székely (1997).

Abatacept• Pacientes con un mayor riesgo de sepsis: • Pacientes > 65 años. • No se reportan mayores eventos adversos

cardiovasculares o cáncer relacionado con más de lo esperado en la población RA

• No está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Tocilizumab• Tiene evidencia en pacientes con AR

seropositivos y seronegativos y como agente en monoterapia.

• No está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca.

• Requiere control regular de los lípidos, enzimas hepáticas, neutrófilos y plaquetas.

• Debe tenerse especial precaución con perforación gastrointestinal y enfermedad diverticular






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Lo avalan los estudios técnicos ...

Hay mercados atractivos...

Proyección IMS 2012-2015..

Ganamos en pesos y gastamos en Euros...

“Certain issues affect the implementation of early and effective treatment, including the lack of definite diagnosis criteria in early RA, delay in qualified medical attention, and difficulty in identifying patients likely to develop persistent disease or with risk factors for erosive disease”

•Qualified manpower availability to treat RA is insufficient •Deficient drug availability and access to therapy •Inadequate medical records and information •Infections are special concern

Retos en el diagnóstico y tratamiento de la AR en Latam

● Establecer la AR como una prioridad de salud pública

● Promover el acceso a un diagnóstico y tratamiento oportunos

● Desarrollar algoritmos acordes a nuestra realidad.

● Establecer vigilancia epidemiológica rutinatria

● Educar pacientes y doctores

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Como Escoger un Biológico Conclusiones

● Todos los biológicos pueden ser primera línea de tratamiento después una respuesta insuficiente a Metotrexate

● La evidencia, la disponibilidad, los costos , las preferencias del paciente y la experiencia del médico definen la mejor elección para un paciente en particular

● Los pacientes prefieren procedimientos menos invasivos , los médicos de mayor control y el sistema de menor costo.

Como Escoger un Biológico Conclusiones II

● L a i n t o l e r a n c i a a l Metotrexate es frecuente.El único biológico aprobado como Monoterapia es el Tozilizumab

● El Rituximab tiene un perfil que lo convierte en la primera opción no Anti TNF

● La escogencia adecuada de un b io lógico requiere análisis

Muchas Gracias!!!Es lo que hacemos,

lo que hace la diferencia

¿como escoger un biológico en artritis reumatoide?

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