commission de la transparence...d’analyser le lien entre le lénalidomide, le risque de poussée...

HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/27 Projet d’avis retiré Val

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Projet d’avis

10 janvier 2018

La demande examinée par la commission de la Transpa rence le 13 décembre 2017 ayant donné lieu à un projet d’avis adopté le 10 ja nvier 2018

a été retirée par le demandeur le 7 mars 2018.

lénalidomide

REVLIMID 5 mg, gélule Bte de 7 gélules (CIP : 34009 275 946 2 5) Bte de 21 gélules (CIP : 34009 381 022 5 3)

REVLIMID 7,5 mg, gélule Bte de 21 gélules (CIP : 34009 300 177 4 6)

REVLIMID 10 mg, gélule Bte de 21 gélules (CIP : 34009 381 023 1 4)

REVLIMID 15 mg, gélule Bte de 21 gélules (CIP : 34009 381 024 8 2)

Laboratoire CELGENE

Code ATC L04AX04 (Autres immunosuppresseurs)

Motif de l’examen Extension d’indication

Liste concernée Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication concernée « REVLIMID est indiqué en monothérapie pour le trai tement d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez l es patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches ».

Avis favorable à la prise en charge dans l’indicati on concernée


SMR Modéré

ASMR

Prenant en compte : - la démonstration de la supériorité de REVLIMID par rapport au placebo dans

deux études cliniques, en termes de survie sans pro gression (gain absolu compris entre 15 et 18 mois selon l’étude considéré e), sans démonstration robuste d’un bénéfice sur la survie globale,

- l’absence de donnée sur la qualité de vie, - les événements indésirables potentiellement grave s pouvant survenir lors

d’un traitement d’entretien par REVLIMID, - le sur-risque de survenue de cancers secondaires, la Commission considère que REVLIMID, en traitement d’entretien après autogreffe, n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à l’abstention thérapeutique, chez les pati ents adultes ayant un myélome multiple non préalablement traité et ayant reçu une autogref fe de cellules souches.

Comparateurs cliniquement pertinents

Il n’y a pas de comparateur cliniquement pertinent médicamenteux. Le seul comparateur cliniquement pertinent de REVLIMID à ce stade de la stratégie thérapeutique est l’abstention thérapeutique.

ISP Pas d’ISP.

Place dans la stratégie thérapeutique

REVLIMID est un traitement d’entretien après autogr effe de cellules souches hématopoïétiques. Sa supériorité a été établie vers us placebo en termes de survie sans progression, sans démonstration robuste d’un g ain en survie globale. La Commission souligne les nombreuses incertitudes qui persistent quant à la stratégie thérapeutique à privilégier entre un trai tement d’entretien par REVLIMID et une abstention thérapeutique. Ces incertitudes s ont notamment liées à : - l’absence de donnée permettant d’identifier les pat ients les plus à risque de

rechute ou de progression après une autogreffe de c ellules souches, - l’impact potentiellement négatif sur le succès d’un traitement de la rechute à

base de REVLIMID chez un patient qui aurait progres sé sous REVLIMID en entretien,

- l’absence de donnée permettant de définir la durée optimale de traitement dans la mesure où REVLIMID a été arrêté prématuréme nt après 26 mois de traitement (en médiane) dans l’étude IFM 2005-02, e t non jusqu’à progression de la maladie (durée de traitement de l’AMM),

- l’existence d’un sur-risque de cancers secondaires par rapport à l’abstention thérapeutique en particulier LAM et cancers des cel lules B.

Compte tenu de ces éléments, l’avantage d’un traite ment « préventif » par REVLIMID de la rechute ou de la progression post au togreffe de cellules souches hématopoïétiques par rapport à l’abstention thérape utique, n’est pas établi. La Commission recommande, par principe de précautio n, que REVLIMID soit administré pour une durée maximale de deux ans et n on jusqu’à progression de la maladie, dans l’attente de donnée permettant d’étay er la durée optimale de ce traitement.

Recommandations

� Demandes de données La Commission souhaite obtenir des données robustes visant à : - déterminer la durée optimale d’un traitement d’en tretien par lénalidomide en

post autogreffe de cellules souches hématopoïétique s, - identifier les patients ayant un risque accru de rechute ou progression après

une autogreffe de cellules souches et susceptibles d’obtenir le plus de bénéfice d’un traitement d’entretien par lénalidomi de,

- recueillir des données de tolérance dans le cadre d’un traitement d’entretien par lénalidomide en post autogreffe de cellules sou ches hématopoïétiques.

La Commission réévaluera REVLIMID dans le traitemen t d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches sur la base de ces d onnées, dans un délai maximal de 5 ans. Si une étude existante permet de répondre à un ou p lusieurs de ces objectifs, la Commission étudiera l’opportunité de la prendre en considération.


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM

14 juin 2007 (procédure centralisée) : AMM initiale en association à la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple en échec ou en rechute à au moins un traitement antérieur. 13 juin 2013 (extension d’indication dans les syndromes myélodysplasiques de risque faible à délétion 5q). 19 février 2015 (extension d’indication dans le myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe). 08 juillet 2016 (extension d’indication dans le lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire). 24 février 2017 (extension d’indication faisant l’objet du présent avis).

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I Médicament orphelin Médicament soumis à prescription hospitalière Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament inscrit sur la liste de rétrocession. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : - pour tous les patients : la prescription nécessite la signature de l’accord de soins. - pour les femmes susceptibles de procréer (programme de prévention des grossesses) :

• la prescription est limitée à 1 mois de traitement ; • un test de grossesse doit être réalisé tous les mois, dans les 3 jours précédant la prescription ; la date et le résultat du test de grossesse doivent être mentionnés dans le carnet patient ; • la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test de grossesse.

Plan de minimisation du risque comprenant notamment : - des études de suivi post-autorisation non interventionnelles

européennes dans l’indication syndrome myélodysplasique (SMD), pour évaluer la progression en LAM et l’utilisation en pratique courante ;

- une étude de cohorte chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement traité, qui sont non éligibles à une greffe et traités par le lénalidomide afin de recueillir des données de sécurité sur l’utilisation du lénalidomide chez ces patients ;

- une étude post-autorisation non interventionnelle afin de décrire et d’analyser le lien entre le lénalidomide, le risque de poussée tumorale (« tumor flare reaction ») et la charge tumorale, les cancers secondaires et les événements thrombo-emboliques.

Classification ATC

2016 L L04 L04A L04AB L04AB06

Antinéoplasiques et immunomodulateurs Immunosuppresseurs Immunosuppresseurs Autres Immunosuppresseurs lénalidomide


02 CONTEXTE

Il s’agit de la demande d’inscription des spécialités REVLIMID (lénalidomide) [5, 7,5, 10 et 15 mg, gélule], sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités dans une nouvelle indication : en monothérapie pour le traitement d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches. Le lénalidomide est un immunomodulateur aux propriétés antinéoplasiques, anti-angiogènes, pro-érythropoïétiques. REVLIMID est le premier médicament ayant obtenu une indication dans le traitement d’entretien du myélome multiple chez les patients ayant eu une autogreffe de cellules souches du sang périphérique. Une demande d’inscription d’un complément de gamme pour 2 nouvelles présentations en boîtes de 7 gélules pour les dosages 10 et 15 mg pour permettre la délivrance de 28 jours de traitement (en complément des boîtes de 21 gélules), schéma posologique préconisé dans cette indication, est en cours d’évaluation par la commission de la Transparence. Le laboratoire ne sollicite pas l’inscription dans cette nouvelle indication des présentations de REVLIMID à 2,5, 20 et 25 mg, ces présentations n’étant pas adaptées à la posologie recommandée pour REVLIMID en traitement d’entretien.

03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

« Myélome multiple REVLIMID est indiqué en monothérapie pour le traite ment d'entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches. REVLIMID est indiqué en association, pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe. REVLIMID est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Syndromes myélodysplasiques REVLIMID est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée, lorsque les autres options thérapeutiques sont insuffisantes ou inappropriées. Lymphome à cellules du manteau REVLIMID est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire. »

04 POSOLOGIE

« Le traitement d’entretien par le lénalidomide doit être instauré après une bonne récupération hématologique post-AGCS, chez les patients sans signe de progression. Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est < 1,0 x 109/L, et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 109/L.


Posologie recommandée La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour de façon continue (les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou survenue d’une intolérance. Après 3 cycles de traitement d’entretien par le lénalidomide, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si elle est tolérée. »

05 BESOIN MEDICAL

Le myélome multiple est une maladie rare, caractérisée par la prolifération d’un clone plasmocytaire tumoral envahissant la moelle osseuse hématopoïétique qui est à l’origine de la sécrétion en quantité importante de tout ou partie d’une immunoglobuline monoclonale dans le sang et/ou les urines. Le myélome multiple est précédé par un état prémyélomateux indolent dans 99% des cas (gammapathie monoclonale de signification indéterminée ou MGUS) ; l’évolution vers un myélome est de l’ordre de 1% par an. Selon le rapport de l’INCa, le nombre de cas incidents de myélome multiple/plasmocytome est estimé à environ 4 900 patients en France en 2012, avec en moyenne 2 700 décès par an1,2. Malgré les progrès dans la prise en charge des patients atteints de myélome multiple, cette hémopathie maligne reste à ce jour incurable avec une médiane de survie de 5 à 7 ans3,4.

La classification actuelle du myélome, élaborée selon les critères de l’International Myeloma Working Group (IMWG)5,6, distingue deux catégories de patients : les patients asymptomatiques pour lesquels on recommande généralement une simple surveillance, et les patients symptomatiques7 (atteinte osseuse, insuffisance rénale, hypercalcémie, anémie, infections intercurrentes, amylose) nécessitant une prise en charge adaptée à l’âge et aux comorbidités.

Chez les patients symptomatiques, le traitement de 1ere ligne est fonction de l’éligibilité ou non à une chimiothérapie intensive associée à une autogreffe de cellules souches. Il est en effet établi que cette approche thérapeutique a significativement augmenté la survie des patients âgés de moins de 65-70 ans6,8,9. Il n’existe pas de traitement standard d’une rechute ou d’une progression du myélome multiple selon la Société Française d’Hématologie10. La décision thérapeutique dépend de l’âge, des traitements antérieurs, de la durée de la première rémission et des circonstances de la rechute, de la disponibilité de cellules souches du sang périphérique (CSP), de l’état général et des comorbidités. Chez les jeunes patients, après traitement de rattrapage, une auto- ou allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est proposée.

1 Institut National du Cancer. Les cancers en France, édition 2016. 1.13 Hémopathies Malignes. Consultable en ligne : http://www.e-cancer.fr/ressources/cancers_en_france/#page=84 2 Monnereau A, Remontet L, Maynadié M, et al. Estimation nationale de l’incidence des cancers en France entre 1980 et 2012. Partie 2 – Hémopathies malignes. Partenariat Francim/HCL/InVS/INCa. Octobre 2013. 3Leleu X, Facon T. Traitement du myélome multiple. La Revue de médecine interne 34S (2013). 4 Rajkumar SV, Buadi F. Multiple myeloma: New staging systems for diagnosis, prognosis and response evaluation. Best Pract Res Clini Haematol 2007; 20(4):665-80 5 Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15:e538-e548 6 Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P et al. Multiple Myeloma : ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals Oncol 2017 ;28(suppl_4):iv52-iv61. 7 Ces atteintes organiques correspondent aux critères CRAB (classification internationale du myélome multiple) : hypercalcémie> 2,75 mmol/L (110 mg/L) ou 0,25 mmol/L au-dessus des valeurs normales ; insuffisance rénale : clairance de la crétinine < 40 ml/min ou créatininémie>177 µmol/L (>20 mg/L) ; anémie : hémoglobine<10g/dL ou au moins 2g/dL en-dessous de la limite inférieure de la normale ; lésions osseuses lytiques ou ostéopénie et fractures compressives (définie avec l’imagerie). 8 NCCN Guidelines. Multiple myeloma. Version 3.2017. 9 Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood 2008; 111 : 2521-6 10 Société Française d’Hématologie. Référentiels 2009. Accessible à l’adresse : http://sfh.hematologie.net/hematolo/UserFiles/File/REFERENTIEL%20COMPLET%20VERSION%20FINALE%20SFH20082009%281%29.pdf


Dans les autres cas, plusieurs associations sont utilisées : VELCADE est utilisé (hors AMM) dans le cadre d’associations, notamment aux immuno-modulateurs (lénalidomide ou thalidomide) et au cyclophosphamide. Le lénalidomide (REVLIMID) est utilisé en association avec la dexaméthasone uniquement. Il est habituel d’administrer un immuno-modulateur chez un patient qui aura reçu du bortézomib en première ligne. Récemment d’autres médicaments ont été intégré dans l’arsenal thérapeutique en traitement de deuxième ligne tels que l’ixazomib (NINLARO) ou le carfilzomib (KYPROLIS), tous deux devant être associés au lénalidomide et à la dexaméthasone. Le daratumumab (DARZALEX) est également indiqué en association à une bithérapie par lénalidomide/dexaméthasone, ou par bortézomib/dexaméthasone. L’intérêt d’un éventuel traitement d’entretien post autogreffe est actuellement discuté dans les recommandations6,8,10 et il n’existe aucun traitement d’entretien standard post autogreffe à ce jour. Compte tenu du risque de rechute après autogreffe de cellules souches, il existe un besoin médical important de disposer de médicaments permettant une amélioration de la survie globale et de la qualité de vie en réduisant le risque de rechute en post autogreffe.

06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments

REVLIMID est le premier médicament ayant obtenu une indication dans le traitement d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches. D'autres principes actifs, susceptibles d'être utilisés chez ces patients après autogreffe, sont cités dans les recommandations cliniques internationales (thalidomide, bortézomib notamment) cependant aucun d'entre eux ne dispose d'une AMM dans cette indication et aucun n’est à ce jour un traitement d'entretien standard6,8,10.

06.2 Comparateurs non médicamenteux

Un comparateur de REVLIMID est l’abstention thérapeutique avec surveillance des patients. � Conclusion Il n’y a pas de comparateur cliniquement pertinent médicamenteux. Le seul comparateur cliniquement pertinent de REVLIMID à ce stade de la stratégie thérapeutique est l’abstention thérapeutique.

07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL

Le tableau ci-après concerne l’extension d’indication dans le traitement d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches.

Pays PRISE EN CHARGE

OUI/NON Si non pourquoi

Population(s) Celle de l’AMM ou restreinte

Allemagne OUI (février 2017) Périmètre de l’AMM Pays-Bas OUI (avril 2017) Périmètre de l’AMM

Royaume-Uni En cours

Belgique Oui (décembre 2017) Périmètre de l’AMM

Espagne Oui (décembre Périmètre de l’ AMM


2017)

Italie Oui (septembre 2017) Périmètre de l’AMM

08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

A l’appui de la demande de prise en charge de REVLIMID dans le traitement d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches, le laboratoire a fourni les résultats de deux études de phase III : - l’étude CALGB 100104, comparative, randomisée, double aveugle, réalisée chez 460 patients

aux Etats-Unis, ayant évalué l’efficacité et la tolérance du lénalidomide versus placebo, en traitement d’entretien après autogreffe selon le schéma posologique de l’AMM ;

- l’étude IFM2005-02, comparative, randomisée, double aveugle, réalisée chez 614 patients en France, en Belgique et en Suisse, ayant évalué l’efficacité et la tolérance du lénalidomide versus placebo, en traitement d’entretien après autogreffe, précédé d’un traitement de consolidation par lénalidomide (hors AMM).

08.1 Efficacité

8.1.1 Etude de phase III CALGB 100104 11

Etude CALGB 100104 11

Objectif principal de l’étude

Démontrer la supériorité du lénalidomide par rapport à un placebo en traitement d’entretien du myélome multiple non préalablement traité, en termes de survie sans progression, après une autogreffe de cellules souches.

Méthode Etude comparative versus placebo, randomisée, en double aveugle.

Population étudiée

Patients ayant un myélome multiple symptomatique nécessitant un traitement, présentant une maladie stable ou une réponse après un traitement d’induction de deux mois minimum et sans antécédent de progression après le traitement initial. L’éligibilité des patients au traitement d’entretien était évaluée 90 à 100 jours après l’autogreffe12.

Principaux critères d’inclusion

- Myélome multiple symptomatique nécessitant un traitement (stade ≥ I de la classification de Durie et Salmon) ET ayant une maladie stable ou une réponse à un traitement d'induction de 2 mois minimum (autorisant l'inclusion de patients avec myélome secrétant ou non) ;

- Age compris entre 18 ans et 70 ans ; - Prélèvement de cellules souches ≥ 2 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel et de

préférence 5 x 106 cellules/kg de poids corporel. Les cellules souches pouvaient être prélevées à n'importe quel moment avant l’autogreffe, que ce soit avant ou après l'inclusion dans l'essai ;

- Score ECOG de 0 ou 1.

Principaux critères de non inclusion

- Myélome peu évolutif, sauf en cas de progression de la maladie à un stade ≥ I après la phase d'induction et avant l’autogreffe ;

- Traitement antérieur comportant du lénalidomide ou du thalidomide d'une durée de 12 mois ou plus ;

- Délai de plus de 12 mois par rapport à l'instauration du traitement d'induction ; - Antécédent de progression après le traitement initial. Deux traitements antérieurs étaient

11 McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012; 366:1770-81. 12 Les patients éligibles devaient notamment remplir les critères suivants, 90 à 100 jours après l’autogreffe: - Avoir une maladie stable (MS) ou une réponse partielle (RP) ou complète (RC); - Avoir des paramètres biologiques adéquats : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 000/µl, plaquettes ≥ 75 000/µl, clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, bilirubine ≤ 2 mg/dl, aspartate aminotransférase ≤ 3 fois la normale, et phosphatase alcaline ≤ 3 fois la normale.


autorisés hors dexaméthasone seule ; - Antécédent de greffe de cellules souches du sang périphérique, de moelle osseuse ou

d'organe.

Groupes de traitement

Les patients remplissant les critères d’éligibilité au traitement d’entretien 90 à 100 jours après l’autogreffe ont été randomisés, selon un ratio de 1:1, dans l'un des 2 groupes : - Lénalidomide, dans lequel les patients ont reçu le traitement par cycles de 28 jours, du jour 1 au jour 28, jusqu'à progression. Le lénalidomide a été initié à la dose de 10 mg/jour puis augmenté à 15 mg/jour après 3 mois chez les sujets le tolérant bien ; - Placebo, dans lequel les patients ont reçu le placebo par cycles de 28 jours, du jour 1 au jour 28, jusqu'à progression. Les critères de stratification à la randomisation étaient : le taux de β2 microglobuline (taux élevé ≥ 2,5 mg/l versus normal), un traitement antérieur par thalidomide (oui versus non) et un traitement antérieur par lénalidomide durant la phase d’induction (oui versus non). Les patients en rechute de la réponse complète devaient continuer le traitement s'ils ne remplissaient pas les critères de progression de la maladie.

Déroulement de l’étude

Etude conduite du 14 avril 2005 (1er patient inclus) au 2 juillet 2009 (dernier patient inclus) dans 47 centres aux Etats-Unis. A noter que l’étude est toujours en cours à la date de rédaction de ce document. Les patients ont été recrutés après la phase d'indu ction (protocole au choix de l’investigateur), avant de recevoir le melphalan à haute dose suivi d’une autogreffe.

Traitements associés

Un bisphosphonate (pamidronate ou zolédronate) a été administré après l’autogreffe tous les deux mois. Les traitements reçus en deuxième ligne ont été recueillis au cours du suivi.

Critère de jugement principal

Survie sans progression (SSP) après autogreffe , définie comme le délai entre la date de l’autogreffe et la première date documentée de progression ou du décès quelle qu’en soit la cause. L'analyse principale de la SSP a été basée sur les règles de censure de l'EMA.

La progression a été déterminée par l'investigateur sur la base des critères de l'European Group for Bone and Marrow Transplantation (EBMT)13 et de l’International Myeloma Working Group (IMWG)14. La SSP après randomisation a également été évaluée (analyse de sensibilité).

13 Bladé J, Samson D, Reece D et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by highdose therapy and haematopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT, European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol 1998;102:1115- 23. 14 Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20:1467-73.


Autres critères de jugement exploratoires

- Survie globale (SG) ,

- Survie sans progression depuis la date de randomisa tion jusqu'à la deuxième progression, l’instauration d’une 3ème ligne de traitement ou le décès (SSP2) ;

A noter qu’une description des traitements reçus en deuxième ligne après lénalidomide ou placebo a été demandée par l’EMA.

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Un total de 309 événements de progression ou décès était attendu sur la durée initiale de l’étude estimée à 63 mois. En tenant compte d’un taux de sortie estimé avant randomisation à 15%, 544 patients devaient être inclus pour permettre de détecter, avec un risque α bilatéral de 0,05 (test du log-rank unilatéral) et une puissance de 90%, un hazard ratio (HR) de 1,4 entre le placebo et le traitement expérimental, correspondant à une SSP médiane de 24 mois dans le groupe placebo et de 33,6 mois dans le groupe lénalidomide.

Compte-tenu d‘un rythme d’inclusion moins rapide que prévu, la durée de l’étude a été augmentée à 88 mois et le nombre de patients à inclure a été fixé à 538 (amendement au protocole n°7 du 15 juin 2008).

Analyse statistique

Pour les critères de délai avant événement (SSP, SG, SSP2), la distribution des durées de survie a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier. La distribution entre les 2 groupes a été comparée avec un test du log-rank (stratifié uniquement pour la SSP selon le taux de beta microglobuline et le traitement antérieur par thalidomide ou lénalidomide). Le hazard ratio (HR) et les IC bilatéraux à 95% ont été estimés par un modèle de Cox à risques proportionnels.

Une première analyse intermédiaire était prévue au protocole après survenue d’au moins 20% des évènements attendus (progression ou décès). Un test séquentiel de groupe (selon la méthode multi-étapes d’Emerson et Fleming) a été utilisé pour arrêter l'essai prématurément en cas de supériorité du groupe lénalidomide. Une analyse de futilité était également prévue au protocole. En tout huit analyses intermédiaires et une analyse finale avaient été prévues au protocole, à des dates spécifiques tenant compte de la proportion d’événements attendus à la date de l’analyse.

Une 2ème analyse intermédiaire demandée par le comité de suivi de l’étude, a été réalisée après survenue de 28% des évènements (analyse du 9 septembre 2009). Le comité de suivi de l’étude a alors conclu que la supériorité du lénalidomide par rapport au placebo en termes de SSP avait été démontrée.

Le comité de suivi de l’étude a autorisé la levée de l’aveugle le 17 décembre 2009 et une 3ème analyse, devenue l’analyse finale de la SSP, a été réalisée à cette date, à laquelle 33% des évènements attendus étaient survenus. Aucun calendrier d’évaluation de la survie globale n’a été spécifié au protocole. Principaux amendements apportés au protocole Le protocole initial a été modifié notamment sur les points suivants : - Revue de la durée d’inclusion (initialement prévue à 63 mois) à 88 mois compte tenu du

rythme d’inclusion moins rapide que prévu (amendement 7 du 15/06/2008) ; - Révision des critères d'éligibilité (amendement 8 du 15/08/2009)

Résultats : Sur les 568 patients inclus, 460 patients étaient éligibles au traitement d’entretien et ont été randomisés, constituant la population en intention de traiter (ITT) : - 231 patients dans le groupe lénalidomide, - 229 patients dans le groupe placebo. Le délai médian entre l’autogreffe et la randomisation a été de 3,3 mois (2,4 ; 5,2). Au 17 décembre 2009 (levée de l'aveugle), la durée de suivi médiane a été de 15,5 mois. A cette date, 121/231 (52,4%) patients du groupe lénalidomide étaient toujours sous traitement d'entretien par lénalidomide et 76/229 (33,2%) patients du groupe placebo, n’ayant pas progressé, ont reçu le traitement d'entretien par lénalidomide selon la recommandation du comité de suivi de l’étude (cross over). Caractéristiques des patients à l’inclusion L’âge médian à l’inclusion était de 58 ans et 58% avaient moins de 60 ans. Les caractéristiques de la maladie au diagnostic étaient similaires entre les 2 groupes, à l'exception de la distribution des stades ISS, ainsi que du taux moyen de microglobuline β2.


Tableau 1 : Caractéristiques de la maladie au diagn ostic (population ITT)

Caractéristiques Lénalidomide (n=231)

Placebo (n=229)

Forme de la maladie, n (%) Maladie non-sécrétante Maladie sécrétante

22 (9,5)

13 (5,7)

209 (90,5) 216 (94,3) Maladie extramédullaire, n (%)

Oui Non Manquant

54 (23,4)

69 (30,1)

160 (69,3) 149 (65,1) 17 (7,4) 11 (4,8)

Classe d’immunoglobuline, n (%) IgG IgA IgM Manquant

131 (56,7)

133 (58,1)

43 (18,6) 45 (19,7) 2 (0,9) 0 (0,0)

55 (23,8) 51 (22,3) Stade Durie-Salmon, n (%)

I II III Manquant

35 (15,2)

27 (11,8)

46 (19,9) 46 (20,1) 114 (49,4) 114 (49,8) 36 (15,6) 42 (18,3)

Stade ISS, n (%)* I II III Manquant

62 (26,8)

85 (37,1)

58 (25,1) 46 (20,1) 39 (16,9) 35 (15,3) 72 (31,2) 63 (27,5)

Microglobuline β2 (mg/L) * n Moyenne Déviation standard Médiane Min-Max

175

175

4,9 3,9 5,40 3,25 3,4 2,8

0,8 - 47,1 0,2 - 29,7 Microglobuline β2, n (%)

< 2,5 mg/l ≥ 2,5 mg/l Manquant

56 (24,2)

71 (31,0)

119 (51,5) 104 (45,4) 56 (24,2) 54 (23,6)

Clairance de la créatinine (ml/min) n Moyenne Déviation standard Médiane Min-Max

71

73

88,6 87,5 44,32 44,07 84,0 73,0

4 - 268 40 - 307 Plaquettes (1000/µl)

n Moyenne Déviation standard Médiane Min-Max

213

207

276,6 299,4 306,16 303,21 236,0 243,0

41 - 3620 42 - 3353 Nombre absolu de neutrophiles (1000/µl)


188

185

3,7 4,1 2,97 2,69 3,1 3,4

0,5 - 28,4 0,1 - 15,4 * p < 0,1 pour la comparaison entre les groupes lénalidomide et placebo en utilisant le test T (variables continues) et le test exact de Fisher (variables catégorielles). Tableau 2 : Caractéristiques de la maladie après au togreffe, à la randomisation (population ITT)

Caractéristiques Lénalidomide (n=231)

Placebo (n=229)

Evolution de la maladie basée sur le critère ISS, n (%) I II III Manquant

184 (79,7)

171 (74,7)

23 (10,0) 19 (8,3) 3 (1,3) 3 (1,3)

21 (9,1) 36 (15,7) Microglobuline β2, n (%)

< 2,5 mg/l ≥ 2,5 mg/l

149 (64,5)

138 (60,3)

62 (26,8) 57 (24,9)


Manquant 20 (8,7) 34 (14,8) Clairance de la créatinine (ml/min)


224

220

92,6 97,2 35,19 35,04 87,7 94,4

12,1 - 226,7 12,1 - 203,1 Catégories de la clairance de la créatinine, n (%)

< 50 ml/min ≥ 50 ml/min Manquant

23 (10,0)

16 (7,0)

201 (87,0) 204 (89,1) 7 (3,0) 9 (3,9)

Score de performance ECOG, n (%) 0 1 Manquant

115 (49,8)

101 (44,1)

105 (45,5) 112 (48,9) 11 (4,8) 16 (7,0)

Il n'y avait pas de différence notable entre les 2 groupes sur les traitements d'induction reçus. A noter que 34% des patients ont reçu du lénalidomide en traitement d’induction (hors AMM). Tous les patients ont eu une seule autogreffe. Tableau 3 : Traitement d'induction pré-autogreffe

Lénalidomide (n=231)

Placebo (n=229)

Traitement d’induction, n (%) Lénalidomide

80 (34,6)

78 (34,1)

Thalidomide 102 (44,2) 104 (45,4) Bortezomib 99 (42,9) 90 (39,3) Anthracycline 44 (19,0) 31 (13,5) Autre 14 (6,1) 17 (7,4)

Changement de traitement d’induction a, n (%) 56 (24,2) 43 (18,8) Nombre d’autogreffe, n (%)

1

231 (100,0)

229 (100,0) a Les sujets ont changé de traitement en cas d’intolérance au traitement initial ou pour optimiser la réponse.

Critère de jugement principal : survie sans progres sion après autogreffe évaluée par les investigateurs Lors de la deuxième analyse intermédiaire (09/09/2009), prévue au protocole, réalisée sur 436 patients à la demande du comité de suivi, la médiane de survie sans progression a été de 37,2 mois (IC95% non estimé) dans le groupe lénalidomide et de 21,7 mois (IC95% [18,2 ; 34,5]) dans le groupe placebo, HR=0,39 IC95% [0,26 ; 0,58] ; p < 0,001. Compte tenu de ce résultat, le comité de suivi de l’étude a recommandé de lever l'insu au 17/12/2009, date à laquelle a été réalisée une nouvelle analyse intermédiaire, qui est devenue l’analyse finale. A cette date, la médiane de survie sans progression a été de 37,2 mois (IC95% non estimé) dans le groupe lénalidomide et de 22,2 mois (IC95% [18,2 ; 34,5]) dans le groupe placebo, HR=0,38 IC95% [0,27 ; 0,54] ; p < 0,001 (cf tableau 4). Les analyses de sensibilité réalisées sur la survie sans progression après randomisation (17/12/2009) ainsi que les analyses en sous-groupe ont suggéré des résultats similaires à ceux observés sur le critère de jugement principal dans la population générale (SSP après autogreffe). A titre exploratoire, après un suivi médian de 72,4 mois (soit 6 ans - analyse de suivi du 01/03/2015), la médiane de survie sans progression a été de 61,8 mois dans le groupe lénalidomide et de 32,7 mois dans le groupe placebo (HR = 0,58 [0,46 ; 0,73]). Il est souligné le faible nombre de patients encore sous traitement : 48/231 (20,8%) dans le groupe lénalidomide et 19/229 (8,2%) dans le groupe placebo, de plus les patients du groupe placebo ont été traités par lénalidomide après la levée de l’aveugle. Deux analyses de suivi ont été réalisées par la suite (analyses du 01/02/2016 et du 19/10/2016) ; elles n’ont pas été retenues en raison de leur faiblesse méthodologique (caractère exploratoire, faible nombre de patients encore suivis…).


Tableau 4 : Résultats sur la survie sans progressio n après autogreffe avec un suivi médian de 15,5 mois - analyse finale du 17/12/2009

Analyse finale

Survie sans progression après autogreffe (lecture par les investigateurs) (critère de jugement principal)

Lénalidomide N=231

Placebo N=229

Nombre de patients avec données censurées, n (%) 185 (80,1) 130 (56,8)

Nombre d’événements, n (%) progression décès

46 (19,9) 33 (14,3)

13 (5,6)

99 (43,2) 75 (32,7) 24 (10,5)

HR IC95% p*

0,38 [0,27 ; 0,54] < 0,001

PFS médiane (mois) IC95%

37,2 [NE ; NE]

22,2 [18,4 ; 28,9]

NE = non estimé * Valeur p fondée sur un test du log-rank non stratifié Parmi les autres critères de jugement exploratoires (analyses non hiérarchisées sans contrôle du risque alpha) � Survie globale après randomisation Au 17/12/2009 (date de l’analyse finale de la SSP), après un suivi médian de 15,5 mois aucune différence en termes de survie globale n’a été mise en évidence dans cette analyse (HR = 0,52 ; IC95% [0,26 ; 1,01]) ; les médianes de survie globale n’étaient pas atteintes. Au 01/03/2015, après la levée de l’aveugle et après un suivi médian de 6,0 ans, la médiane de survie globale a été de 79,0 mois dans le groupe placebo et non atteinte dans le groupe lénalidomide (HR = 0,57 ; IC95% [0,42, 0,76]). Il est souligné le faible nombre de patients encore sous traitement : 48/231 (20,8%) dans le groupe lénalidomide et 19/229 (8,2%) dans le groupe placebo, traités par lénalidomide après la levée de l’aveugle. Deux analyses supplémentaires de suivi15, ont été réalisée elles ne sont pas présentées en raison de l’absence de leur faiblesse méthodologique (caractère exploratoire, faible nombre de patients encore suivis…). � Traitements reçus en 2ème ligne après lénalidomide ou placebo Au 01/03/2015, 62,9% des patients du groupe placebo et 45,9% des patients du groupe lénalidomide ont reçu un traitement de deuxième ligne. Les traitements reçus ont été hétérogènes entre les 2 groupes : Tableau 5 : Traitements reçus en deuxième ligne (au 1er mars 2015)


Placebo (n=229)

Thérapies de deuxième ligne du myélome multiple, n (%) Bortézomib ± dexaméthasone

106 (45,9) 38 (16,5)

144 (62,9) 29 (12,7)

Lénalidomide ± dexaméthasone 29 (12,6) 61 (26,6) Autres nouvelle(s) thérapie(s) 27 (11,7) 43 (18,8) Traitement sans nouvelle thérapie 8 (3,5) 6 (2,6) Transplantation de cellules souches 4 (1,7) 5 (2,2)

15 Holstein// SA, Jung SH, Richardson PG et al. Updated analysis of CALGB (Alliance) 100104 assessing lenalidomide versus placebo maintenance after single autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Haematol 2017; 4: e431-e442.


8.1.2 Etude de phase III IFM 2005-02 16

Etude IFM 2005-02 16

Objectif principal de l’étude

Démontrer la supériorité du lénalidomide par rapport à un placebo en traitement d’entretien précédé par un traitement de consolidation du myélome multiple non préalablement traité, en termes de survie sans progression, après une autogreffe de cellules souches.

Méthode Etude comparative versus placebo, randomisée, en double aveugle.

Population étudiée Patients ayant un myélome multiple symptomatique nouvellement diagnostiqué tel que défini au protocole, âge compris entre 18 et 65 ans, ayant reçu un traitement d'induction par chimiothérapie et une autogreffe dans les 6 derniers mois avec une récupération hématologique satisfaisante et aucun signe de progression après l’autogreffe.

Critères d’inclusion et de non inclusion principaux

- Myélome non précédemment traité ; - Stade III, II, I avec 1 lésion osseuse radiologique de la classification de Durie et

Salmon ; - Age compris entre 18 et 65 ans ; - Traitement d'induction par chimiothérapie puis autogreffe dans les 6 derniers

mois ; - Pas de signes de progression après autogreffe ; - Récupération hématologique satisfaisante définie par : polynucléaires

neutrophiles > 1000/µl et plaquettes > 75 000/µl;

Groupes de traitement

Les patients étaient randomisés selon un ratio de 1:1 dans l'un des 2 groupes: - lénalidomide dans lequel les patients recevaient 2 cycles de consolidation (25

mg/jour de J1 à J21 d'un cycle de 28 jours, hors AMM) suivi du traitement d'entretien par cycle de 28 jours, de J1 à J28, jusqu'à progression. Le lénalidomide était initié à la dose de 10 mg/jour (augmenté à 15 mg/jour après 3 mois en cas de bonne tolérance) ;

- placebo dans lequel les patients recevaient 2 cycles de consolidation avec lénalidomide (25 mg/jour de J1 à J21 d'un cycle de 28 jours) suivi du placebo par cycles de 28 jours, de J1 à J28 jusqu'à progression.

Les critères de stratification à la randomisation étaient : une délétion 13q au diagnostic (oui versus non), le taux de β2 microglobuline au diagnostic (≤ 3 mg/L versus > 3 mg/L) et la réponse après l'autogreffe à la randomisation (RC/TBRP versus RP/MS).

Déroulement de l’étude

Etude conduite du 12 juin 2006 (1er patient inclus) au 29 août 2008 (dernier patient inclus) dans 76 centres en France, en Belgique et en Suisse (dont 59/76 centres en France). Avant l'inclusion, les patients devaient avoir reçu une chimiothérapie d'induction (au choix de l'investigateur) suivie d’une chimiothérapie intensive par melphalan et d’une autogreffe. La phase d’induction et l'autogreffe ne faisaient pas partie de l'essai, mais le protocole fournissait des recommandations sur leurs modalités, y compris des recommandations relatives à une seconde autogreffe en cas de réponse sous-optimale (≤ très bonne réponse partielle). Les recommandations concernant le traitement d'induction étaient : l’inclusion dans le protocole d’induction IFM 2005-0117, ou sinon 3 cures de VAD (Vincristine/Adriblastine/Dexaméthasone), espacées de 4 semaines.

16 Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2012;366:1782-91. 17 Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol 2010 ;28 : 4621-9.


Traitements associés

L’utilisation d’un bisphosphonate n’était pas recommandée pendant la phase d’entretien mais était permise pendant la phase de consolidation.

Critère de jugement principal

Survie sans progression (SSP) après randomisation , définie comme le délai entre la date de randomisation et la première date documentée de progression ou du décès quelle qu’en soit la cause. Elle était évaluée par un comité indépendant, sur les règles de censure de la FDA. Les règles de censures de l'EMA ont été utilisées pour l'analyse de sensibilité.

Autres critères de jugement exploratoires

- Survie globale (SG) ; - Taux de réponse globale ; - Durée de la réponse pour les patients ayant une réponse partielle ou

complète .

Calcul du nombre de sujets nécessaires

Les hypothèses statistiques pour le calcul du nombre de sujets nécessaires étaient basées sur les taux de SSP attendus 4 ans après randomisation, soit 37,5% (placebo) versus 50% (lénalidomide).

Un total de 300 événements était nécessaire pour détecter, avec une puissance de 85%, un risque α de 0,025 (ajusté pour 1 analyse intermédiaire avec un risque alpha final de 0,024), une différence en survie sans progression avec un HR = 1,42 (test du log-rank unilatéral). En tenant compte d’un taux de sortie d’essai de 15%, 614 patients devaient être inclus.

Analyse statistique La SSP a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier, le test du log-rank et un modèle proportionnel de Cox pour les ajustements.

Une analyse intermédiaire de la SSP était prévue au protocole après la survenue de 180 évènements (60% du nombre d'évènements attendus pour l'évaluation finale de la SSP) (amendement 7 du 24 août 2009). La méthode de O’Brien et Fleming a été utilisée pour maintenir un risque alpha global de 5% (p nominal = 0,004 pour l’analyse intermédiaire et = 0,024 pour l’analyse finale). La SG devait être également évaluée lors de cette analyse intermédiaire. Un comité de suivi des données ("Data Monitoring Committee", DMC) était chargé d'en évaluer les résultats.

L'analyse finale de la SSP était prévue après 300 événements.

Les patients devaient rester dans leur groupe de traitement après la levée de l’aveugle, toutefois la possibilité de recevoir du lénalidomide en traitement d’entretien a été donnée aux patients du groupe placebo. Les principaux amendements apportés au protocole ont été notamment : - L’arrêt du traitement par lénalidomide sur recommandation du comité de suivi de

l’étude suite au signal d’incidence plus élevée de cancers secondaires dans le groupe lénalidomide par rapport au groupe placebo (amendement n°9 du 21/03/2011).


Résultats : Caractéristiques des patients à l’inclusion Un total de 614 patients a été randomisé, 3 à 6 mois après avoir reçu l’autogreffe, constituant la population en intention de traiter (ITT) : - 307 patients dans le groupe lénalidomide, - 307 patients dans le groupe placebo. L’âge médian à l’inclusion a été de 57 ans et environ 70% avaient moins de 60 ans. Les caractéristiques de la maladie au diagnostic ont été similaires entre les groupes à l'exception de la distribution des stades ISS, du profil cytogénétique t(4 ;14) et del17 au diagnostic et de la clairance de la créatinine. Un total de 20% des patients avaient déjà reçu 2 autogreffes. Aucun patient n’a reçu du lénalidomide en traitement d’induction de l’autogreffe. Tableau 6 : Caractéristiques de la maladie au diagn ostic (au 01/03/2015)


Placebo (n=307)

Stade ISS au diagnostic, n (%) Stade I ou II

232 (75,6)

250 (81,4)

Stade I 128 (41,7) 143 (46,6) Stade II 104 (33,9) 107 (34,9)

Stade III 66 (21,5) 46 (15,0) Données manquantes 9 (2,9) 11 (3,6) Maladie extra médullaire au diagnostic, n (%) Oui

30 (9,8)

28 (9,1)

Non 277 (90,2) 278 (90,6) Données manquantes 0 1 (0,3) Anomalies cytogénétiques au diagnostic : t(4 ; 14) ou del17p, n (%) Oui

41 (13,4)

24 (7,8) Non 202 (65,8) 216 (70,4) Données manquantes 64 (20,8) 67 (21,8) LDH au diagnostic, n (%) ≤ ULN 208 (67,8)

40 (13,0) 59 (19,2)

220 (71,7) 41 (13,4) 46 (15,0)

> ULN Données manquantes Clairance de la créatinine au diagnostic, n (%) < 50 mL/min

45 (14,7)

25 (8,1)

≥ 50 mL/min 204 (66,4) 232 (75,6) Données manquantes 58 (18,9) 50 (16,3) Les taux de patients avec RC/TBRP, avant l’instauration du traitement d’entretien, étaient similaires dans les 2 groupes : 55,1% dans le groupe lénalidomide vs 53,2% dans le groupe placebo après autogreffe et 63,1% dans le groupe lénalidomide vs 65% dans le groupe placebo après 2 cycles de consolidation. Critère de jugement principal : survie sans progres sion après randomisation (évaluée par le comité indépendant) Le 04/09/2009, lors de la première analyse intermédiaire, la médiane de survie sans progression n’a pas été atteinte dans le groupe lénalidomide et a été de 23 mois dans le groupe placebo avec une différence statiquement significative en faveur de lénalidomide (HR = 0,45 [IC 95%, 0,34 ; 0,60], p< 0,001 (inférieur à la valeur de 0,004, pré-spécifiée au protocole). Le 07/07/2010, lors de l’analyse finale avec levée de l’aveugle, après un suivi médian de 30 mois, la médiane de SSP a été de 41,2 mois dans le groupe lénalidomide et de 23 mois dans le groupe placebo (HR= 0,50 [0,39 ; 0,64] p< 0,001, inférieur à la valeur de 0,024, pré-spécifiée au protocole). A titre exploratoire, des analyses de suivi ont été réalisées le 01/03/2015 (suivi médian de 86,4 mois) puis le 01/02/201618 (suivi médian de 96,7 mois) suggèrent le maintien du HR dans le

18 Analyse mentionnée dans l’EPAR, non détaillée dans ce document en l’absence d’un rapport d’étude actualisé ou d’un addendum de rapport d’étude pour cette analyse, déposé auprès du service Evaluation du Médicament


temps. Elles ne sont pas présentées en raison de l’absence de maitrise du risque alpha. Pour rappel, le traitement par lénalidomide avait été arrêté en 2011(cf. amendement 9). Tableau 7 : Etude IFM 2005-02 - Résultats sur le cr itère de jugement principal: survie sans progression après randomisation (population ITT).

Survie sans progression après randomisation ( critère de jugement principal )

Lénalidomide N=307

Placebo N=307

Analyse intermédiaire prévue au protocole (4 septembre 2009), évaluation par les investigateurs

Nombre d’événements, n (%) 71 (23,1) 139 (45,3)

HR IC95% p*

0,45 [0,34 ; 0,60] < 0,001 (inférieur à la valeur de 0,004, pré-spécifiée au protocole)


NE [NE ; NE]

23,0 [20,6 ; 27,6]

Analyse finale (suivi médian de 30 mois (7 juillet 2010), évaluation par le comité indépendant de revue des r éponses )

Nombre de patients avec données censurées, n (%) 204 (66,4) 147 (47,9)

Nombre d’événements, n (%) progression décès

103 (33,6) 99 (32,2)

4 (1,3)

160 (52,1) 158 (51,5)

2 (0,7)

HR IC95% p*

0,50 [0,39 ; 0,64] < 0,0000001 (inférieur à la valeur de 0,024, pré-spécifiée au protocole


41,2 [38,3 ; NE]

23,0 [21,2 ; 28,0]

* La valeur p est basée sur un test du log-rank non stratifié. Les analyses en sous-groupe ont été réalisées le 01/03/2015 et suggèrent des résultats similaires à ceux observés dans la population générale à l’exception des patients ayant obtenu une RC après autogreffe selon l’investigateur et des patients ayant un profil cytogénétique t(4 ;14) et une del17 positif au diagnostic (cf. annexe 1). Autres critères de jugement exploratoires (analyses non hiérarchisées sans contrôle du risque alpha) � Survie globale Les résultats de l’analyse du 07/07/2010 (analyse finale de la SSP avec levée de l’aveugle) ne sont pas disponibles pour la survie globale. Le 01/03/2015, après un suivi médian de 86,4 mois (7,2 ans), la médiane de survie globale n'a pas été atteinte dans le groupe lénalidomide et a été de 90,9 mois (IC95% [81,0 ; non estimé]) dans le groupe placebo (HR = 0,91 ; IC95% [0,72 ; 1,15], NS). L’analyse supplémentaire du 1er février 2016 après un suivi médian de 96,7 mois suggère le maintien du HR dans le temps. � Taux de réponse globale : le 07/07/2010, 98,7% des patients du groupe lénalidomide et 95,1%

des patients du groupe placebo avaient eu une RC, une TBRP ou une RP. � Durée de la réponse : le 01/03/2015, la durée médiane de la réponse chez les patients ayant

eu une RC, une TBRP ou une RP a été de 46,3 mois dans le bras lénalidomide et de 23,7 mois dans le bras placebo.

� Traitements reçus en 2ème ligne après lénalidomide ou placebo


Tableau 8 : Traitements reçus en deuxième ligne (au 01/03/2015)


Placebo (n=307)

Patients ayant reçu une 2ème ligne de traitement, n (%) Bortézomib ± dexaméthasone

184 (59,9) 71 (23,1)

235 (76,5) 35 (11,4)

Lénalidomide ± dexaméthasone 34 (11,1) 103 (33,6) Autre 38 (12,3) 43 (14,0) Autogreffe 41 (13,4) 54 (17,6)

Patients n’ayant pas reçu de traitement de 2ème ligne, n (%) 123 (40,1) 72 (23,5)

08.2 Qualité de vie

La qualité de vie des patients n’a pas été étudiée dans ces deux études de phase III.

08.3 Tolérance/Effets indésirables

8.3.1 Données issues des études cliniques

Le profil de tolérance du lénalidomide dans le traitement d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches a été évalué au cours des deux études de phase III CALGB100104 et IFM2005-02. Etude CALGB100104 (analyse du 01/03/2015) La population de tolérance a été de 224 patients dans le groupe lénalidomide et 221 patients dans le groupe placebo (dont 76 patients avec cross-over). Au 1er mars 2015, la durée médiane de traitement était de 25,4 mois dans le groupe lénalidomide et 10,9 mois dans le groupe placebo. Au moins un événement indésirable (EI) a été observé chez 215/224 patients (96%) dans le groupe lénalidomide et 188/221 patients (85,1%) dans le groupe placebo. Les EI les plus fréquents (> 10%) dans le groupe lénalidomide ont été notamment, comparativement au groupe placebo (avant cross-over) : la neutropénie (79% versus 42,5%), la thrombocytopénie (72,3% versus 45,7%), les diarrhées (54,5% versus 37,6%), les éruptions cutanées (31,7% versus 21,7%), les infections respiratoires hautes (26,8% versus 15,8%), la fatigue (22,8% versus 13,6%), la leucopénie (22,8% versus 11,3%), l’anémie (21,0 versus 12,2%), la neutropénie fébrile (17,4% versus 15,4%), les nausées (14,7% versus 10,0%), les neuropathies périphériques (12,1% versus 11,8%) et l’hyperbilirubinémie (15,2% versus 8,6%). Les arrêts de traitement pour EI ont été de 28,1% dans le groupe lénalidomide et 2,7% dans le groupe placebo avant cross-over. Dans le groupe lénalidomide, la raison la plus fréquente d’arrêt du traitement a été la thrombocytopénie (2,7%). Au moins un EI de grade 3-4 a été observé chez 79,5% des patients dans le groupe lénalidomide et 55,2% des patients dans le groupe placebo (avant cross-over); les plus fréquents ont été, comparativement au groupe placebo : la neutropénie (59,4% versus 33%), la thrombocytopénie (37,5% versus 30,3%) et la neutropénie fébrile (17,4% versus 15,4%). Au total, 68/224 patients (30,4%) sont décédés dans le groupe lénalidomide et 106/221 (48%) dans le groupe placebo, pendant la période de suivi jusqu’au 1er mars 2015. La cause de décès la plus fréquente a été le myélome multiple (18,3% dans le groupe lénalidomide et 28,5% dans le groupe placebo avant cross-over). Etude IFM2005-02 (analyse du 01/03/2015) La population de tolérance a été de 306 patients dans le groupe lénalidomide et 302 patients dans le groupe placebo. Compte tenu de l'arrêt anticipé du traitement de tous les patients encore sous lénalidomide en mars 2011 suite aux cas de cancers secondaires observés, la durée médiane du traitement d'entretien dans le groupe lénalidomide a été de 26,1 mois et de 20,4 mois dans le groupe placebo. Au moins un EI a été observé chez 305/306 patients (99,7%) dans le groupe lénalidomide et 297/302 patients (98,3%) dans le groupe placebo.


Les EI les plus fréquents (> 10%) dans le groupe lénalidomide ont été notamment, comparativement au groupe placebo : la neutropénie (61,4% versus 25,8%), la leucopénie (34,0% versus 13,6%), la thrombocytopénie (25,2% versus 15,2%), les bronchites (48,0% versus 38,1%), les infections respiratoires hautes (12,1% versus 6,3%), les spasmes musculaires (40,5% versus 23,2%), la fatigue (38,9% versus 33,1%), la fièvre (22,2% versus 10,6%), les diarrhées (42,5% versus 20,2%), les nausées (13,7% versus 14,9%), les éruptions cutanées (15,0% versus 13,9%), et la paresthésie (14,7% versus 11,3%). Les arrêts de traitement pour EI ont été de 29,7% dans le groupe lénalidomide et 14,9% dans le groupe placebo. Dans le groupe lénalidomide, la raison la plus fréquente d’arrêt du traitement a été la fatigue (2,3%). Une diminution de la posologie en raison d’un événement indésirable a été observée chez 24,8% des patients dans le groupe lénalidomide et 5,6% dans le groupe placebo, principalement en raison d’une neutropénie. Au moins un EI de grade 3-4 a été observé chez 75,5% des patients dans le groupe lénalidomide et 43,0% des patients dans le groupe placebo ; les plus fréquents ont été, comparativement au groupe placebo : la neutropénie (53,9% versus 17,5%), la leucopénie (24,2% versus 5,0%) et la thrombocytopénie (14,4% versus 6,6%). Au total, 128/306 patients (41,7%) sont décédés dans le groupe lénalidomide et 144/302 (46,9%) dans le groupe placebo, pendant la période de suivi jusqu’au 1er mars 2015. La cause de décès la plus fréquente a été le myélome multiple (65,6% dans le groupe lénalidomide et 73,6% dans le groupe placebo). Effets indésirables d’intérêt particulier : - Cancers secondaires primitifs : l’incidence des cancers secondaires dans les deux études

combinées a été plus élevée dans le groupe lénalidomide comparativement au groupe placebo : 18,3% (97/530) versus 11,3% (59/523). Les cancers secondaires ont été des cancers hématologiques pour 7,5% des patients du groupe lénalidomide et 3,3% des patients du groupe placebo (principalement des leucémies aiguës myéloïdes (LAM), des leucémies aiguës lymphoblastiques à cellules B (LAL B) et des lymphomes hodgkiniens (LHc)) et des tumeurs solides pour 7,7% des patients du groupe lénalidomide et 5,7% des patients du groupe placebo. Le taux d’incidence des cancers secondaires a été de 3.39 pour 100 patients-année dans le groupe lénalidomide et 2,09 pour 100 patients-année dans le groupe placebo. Le risque de cancer secondaire est un risque important identifié dans le Plan de Gestion des Risques européen. Ce risque était déjà identifié dans les autres indications de REVLIMID.

- Evénements thromboemboliques : 5 cas d’embolie pulmonaire ont été rapportés dans le groupe lénalidomide dans l’étude IFM 2005-02 et 2 cas d’embolies pulmonaires dans l’étude CALGB100104 (par rapport à aucun dans le groupe placebo).

8.3.2 Données issues des PSUR

Le dernier PSUR couvre la période du 27 décembre 2015 au 26 décembre 2016. Un nouveau signal a été confirmé par le PRAC lors de l’évaluation de ce PSUR concernant la réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS). Un total de 56 cas de DRESS, tous graves, majoritairement dans l’indication myélome multiple ont été rapportés après la commercialisation. Le RCP a été modifié pour inclure cet effet indésirable dans la rubrique 4.8 Effets indésirables. Le rapport bénéfice-risque a été considéré comme restant positif à l’issue de l’évaluation du dernier PSUR19.

19 CHMP. Scientific conclusions on PSUR covering the period 27 December 2015 – 26 December 2016 for lenalidomide.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Conclusion/human/000717/WC500235368.pdf


8.3.3 Données issues du RCP

Le risque de réactivation virale en particulier chez des patients ayant des antécédents d’infection par le virus de la varicelle et du zona (VHZ), ou le virus de l’hépatite B (VHB), ainsi que le risque de DRESS (cf. plus haut) ont été ajouté dans le RCP en septembre 2017.

8.3.4 Données issues du Plan de Gestion des Risques (vers ion 34.0 du 15 février 2017)

Tableau 9 : Points de suivi particulier pour REVLIM ID

Risques importants identifiés - Tératogénicité. - Thrombocytopénie et saignements. - Neutropénie et infection. - Evénements thromboemboliques. - Réactions cutanées. - Hypersensibilité et angioedème. - Diarrhée et constipation. - Syndrome de lyse tumorale. - Myélome multiple nouvellement

diagnostiqué uniquement : LAM et cancers des cellules B.

- Myélome multiple en rechute ou réfractaire uniquement : cancer cutané hors mélanome.

- Lymphome à cellules du manteau uniquement: réaction de poussée tumorale.

Risques potentiels identifiés - Neuropathie périphérique. - Insuffisance cardiaque. - Arythmie cardiaque. - Insuffisance rénale. - Maladie coronarienne (incluant infarctus du

myocarde). - Maladie interstitielle pulmonaire

(pneumopathie interstitielle). - Troubles hépatiques. - Utilisation hors-AMM. - Myélome multiple nouvellement

diagnostiqué uniquement : cancer cutané hors mélanome.

- Myélome multiple en rechute ou réfractaire uniquement : LAM et cancers des cellules B.

- Syndrome myélodysplasique et lymphome à cellules du manteau uniquement : LAM et cancers des cellules B, cancer cutané hors mélanome.

- Autres cancers secondaires primitifs. Information manquante - Utilisation chez l’enfant.

- Utilisation chez les patients avec insuffisance hépatique modérée et sévère.

- Utilisation pendant l’allaitement.


Données relatives à l’actualisation des risques importants identifiés et potentiels Une mise à jour du PGR pour inclure le risque de DRESS et le risque de réactivation virale en particulier chez des patients ayant des antécédents d’infection par le virus de la varicelle et du zona (VHZ), ou le virus de l’hépatite B (VHB) est prévue.

08.4 Résumé & discussion

L’évaluation du lénalidomide (à la dose de 10 à 15 mg/jour) en traitement d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches repose sur deux études de phase III randomisées, double aveugle, comparatives versus placebo. L’étude américaine CALGB 100104 a inclus 568 patients avant l’autogreffe puis les a randomisés (n=460/568) dans un second temps, après l’autogreffe. Un total de 34% des patients a reçu du lénalidomide en traitement d’induction de l’autogreffe (hors AMM). Lors d’une analyse intermédiaire considérée comme l’analyse finale (17/12/2009), après un suivi médian de 15,5 mois, la médiane de survie sans progression (SSP) après autogreffe (critère de jugement principal) a été de 37,2 mois dans le groupe lénalidomide versus 22,2 mois dans le groupe placebo, soit un gain absolu de +15 mois en faveur du lénalidomide (HR = 0,38 (IC95% [0,27 ; 0,54], p < 0,001). A cette date, aucune différence en termes de survie globale (critère de jugement exploratoire) n’a été mise en évidence (HR = 0,52 ; IC95% [0,26 ; 1,01], NS) ; les médianes de survie globale n’étaient pas atteintes. A titre descriptif, le 01/03/2015, après la levée de l’aveugle et après un suivi médian de 6,0 ans, la médiane de survie globale a été de 79,0 mois dans le groupe placebo et non atteinte dans le groupe lénalidomide (HR = 0,57 ; IC95% [0,42, 0,76]). L’étude européenne IFM 2005-02 a inclus et randomisés 614 patients, dans les 6 mois après qu’ils aient reçu une autogreffe. Après la randomisation, tous les patients ont reçu un traitement de consolidation par 2 cycles de 28 jours de traitement par lénalidomide (hors AMM) puis ont débuté le traitement d’entretien soit par lénalidomide, soit par placebo. Un total de 20% (64/307) des patients ont reçu 2 autogreffes. Aucun patient n’a reçu du lénalidomide en traitement d’induction de l’autogreffe. Le traitement par lénalidomide a été arrêté prématurément, le 21/03/2011, sur recommandation du comité de suivi suite au signal de l’incidence plus élevée de cancers secondaires dans le groupe lénalidomide par rapport au groupe placebo. Lors de la première analyse intermédiaire, la médiane de SSP (critère de jugement principal) n’a pas été atteinte dans le groupe lénalidomide et a été de 23 mois dans le groupe placebo avec une différence statiquement significative en faveur de lénalidomide (HR = 0,45 [IC 95%, 0,34 ; 0,60], p < 0,001 (inférieur à la valeur de 0,004, pré-spécifiée au protocole). Le 07/07/2010, lors de l’analyse finale avec levée de l’aveugle, après un suivi médian de 30 mois, la médiane de SSP a été de 41,2 mois dans le groupe lénalidomide et de 23 mois dans le groupe placebo, soit un gain absolu de + 18,2 mois (HR= 0,50 [0,39 ; 0,64] p<0,001, inférieur à la valeur de 0,024, pré-spécifiée au protocole). Les données de survie globale disponibles (critère de jugement exploratoire) sont issues d’une analyse de suivi du 01/03/2015, après un suivi médian de 7,2 ans, alors que le traitement était arrêté depuis 2011. A cette date, aucune différence sur la survie globale n’a été observée (HR = 0,91 ; IC95% [0,72 ; 1,15], NS) avec une médiane de 90,9 mois dans le groupe placebo et non atteinte dans lénalidomide. La qualité de vie des patients traités n’a pas été évaluée au cours des deux études de phase III. Concernant la tolérance, plus d’événements indésirables de grades ≥ 3 (75 à 80% versus 43 à 55% selon les études) et d’événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement (30% versus 3 à 15% selon les études) sont survenus dans le groupe lénalidomide par rapport au groupe placebo, dans ces deux études. Le profil de tolérance est concordant avec celui connu pour cette spécialité. Parmi les principaux risques importants identifiés au PGR sont notamment retrouvés les risques de thrombocytopénie, neutropénie, événements thromboemboliques et cancers


secondaires en particulier LAM et cancers des cellules B. (cf. paragraphe 8.2.4 pour une liste exhaustive). Discussion L’évaluation du lénalidomide en traitement d’entretien du myélome multiple repose sur deux études dont les séquences de traitement sont différentes entre elles, avec : - dans l’étude IFM 2005-02, l’ajout d’un traitement de consolidation par lénalidomide post

autogreffe à une posologie de 25 mg par jour pendant 2 cycles, différente de celle du traitement d’entretien (hors AMM, non retenu par le CHMP en raison d’une pratique non standardisée à ce jour)20, alors que l’étude CALGB100104 n’a pas comporté de traitement de consolidation par lénalidomide ;

- l’inclusion des patients après le traitement d’induction, qui diffère selon les études car laissé à la discrétion des investigateurs et comportant des schémas non validés par l’AMM : notamment le lénalidomide hors AMM utilisé en traitement d’induction dans l’étude américaine CALGB100104 chez un tiers des patients.

Au total, la pertinence clinique des résultats obtenus dans les deux études est limitée par : - la supériorité de REVLIMID démontrée par rapport au placebo dans deux études cliniques, en

termes de survie sans progression (gain absolu compris entre 15 et 18 mois selon l’étude considérée), sans démonstration robuste d’un bénéfice sur la survie globale,

- l’absence de donnée sur la qualité de vie, - l’utilisation de schémas d’induction non validés (cf. supra), ce qui soulève des incertitudes

quant à la transposabilité des résultats à la pratique française. Compte tenu des données d’efficacité et de tolérance démontrant la supériorité de REVLIMID par rapport au placebo dans deux études cliniques, en termes de survie sans progression, sans démonstration robuste d’un bénéfice sur la survie globale, et des événements indésirables potentiellement graves pouvant survenir lors d’un traitement d’entretien par REVLIMID et du sur-risque de cancers secondaires, l’impact sur la morbi-mortalité de REVLIMID en traitement d’entretien du myélome multiple post autogreffe de CSH n’est à ce jour pas démontré. L’absence de donnée de qualité de vie ne permet pas d’écarter un impact potentiellement négatif de REVLIMID sur la qualité de vie des patients en traitement d’entretien, compte tenu notamment du profil de tolérance de REVLIMID. En conséquence, en l’état actuel du dossier, REVLIMID n’apporte pas de réponse au besoin médical important identifié.

08.5 Programme d’études

Dans le cadre de cette extension d’indication au traitement d’entretien du myélome multiple, aucune étude n’a été demandée par l’EMA et aucune nouvelle étude n’est prévue par le laboratoire.

20 EPAR REVLIMID, 26 January 2017. Page 96/99. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_-_Variation/human/000717/WC500225259.pdf


09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

La classification actuelle du myélome, élaborée selon les critères de l’International Myeloma Working Group (IMWG)21,6, distingue deux catégories de patients : les patients asymptomatiques pour lesquels on recommande généralement une simple surveillance, et les patients symptomatiques22 (atteinte osseuse, insuffisance rénale, hypercalcémie, anémie, infections intercurrentes, amylose) nécessitant une prise en charge adaptée à l’âge et aux comorbidités.

Chez les patients symptomatiques, le traitement de 1ere ligne est fonction de l’éligibilité ou non à une chimiothérapie intensive associée à une autogreffe de cellules souches. Il est en effet établi que cette approche thérapeutique a significativement augmenté la survie des patients âgés de moins de 65-70 ans6,23,24. Après autogreffe les patients sont susceptibles de rechuter. L’intérêt d’un éventuel traitement d’entretien post autogreffe est discuté6,8,10 et il n’existe aucun traitement d’entretien standard post autogreffe à ce jour. Les recommandations NCCN de 20178 citent le lénalidomide comme pouvant être utilisé en traitement d’entretien post autogreffe, en rappelant que le risque de cancer secondaire doit être mis en perspective (consensus d’expert). Place de REVLIMID dans la stratégie thérapeutique REVLIMID est un traitement d’entretien après autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Sa supériorité a été établie versus placebo en termes de survie sans progression, sans démonstration robuste d’un gain en survie globale. La Commission souligne les nombreuses incertitudes qui persistent quant à la stratégie thérapeutique à privilégier entre un traitement d’entretien par REVLIMID et une abstention thérapeutique. Ces incertitudes sont notamment liées à : - l’absence de donnée permettant d’identifier les patients les plus à risque de rechute ou de

progression après une autogreffe de cellules souches, - l’impact potentiellement négatif sur le succès d’un traitement de la rechute à base de

REVLIMID chez un patient qui aurait progressé sous REVLIMID en entretien, - l’absence de donnée permettant de définir la durée optimale de traitement dans la mesure où

REVLIMID a été arrêté prématurément après 26 mois de traitement (en médiane) dans l’étude IFM 2005-02, et non jusqu’à progression de la maladie (durée de traitement de l’AMM),

- l’existence d’un sur-risque de cancers secondaires par rapport à l’abstention thérapeutique en particulier LAM et cancers des cellules B.

Compte tenu de ces éléments, l’avantage d’un traitement « préventif » par REVLIMID de la rechute ou de la progression post autogreffe de cellules souches hématopoïétiques par rapport à l’abstention thérapeutique, n’est pas établi. La Commission recommande, par principe de précaution, que REVLIMID soit administré pour une durée maximale de deux ans et non jusqu’à progression de la maladie, dans l’attente de donnée permettant d’étayer la durée optimale de ce traitement.

21 Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15:e538-e548 22 Ces atteintes organiques correspondent aux critères CRAB (classification internationale du myélome multiple) : hypercalcémie> 2,75 mmol/L (110 mg/L) ou 0,25 mmol/L au-dessus des valeurs normales ; insuffisance rénale : clairance de la crétinine < 40 ml/min ou créatininémie>177 µmol/L (>20 mg/L) ; anémie : hémoglobine<10g/dL ou au moins 2g/dL en-dessous de la limite inférieure de la normale ; lésions osseuses lytiques ou ostéopénie et fractures compressives (définie avec l’imagerie). 23 NCCN Guidelines. Multiple myeloma. Version 3.2017. 24 Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood 2008; 111 : 2521-6


010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

�� Le myélome multiple est une affection grave qui engage le pronostic vital. �� Il s’agit d’un traitement du myélome multiple à visée curative. �� Le rapport efficacité/effets indésirables est moyen, compte tenu du sur-risque de cancers secondaires associé à l’utilisation de REVLIMID en traitement d’entretien. �� Il n’existe pas d’alternative médicamenteuse ayant l’AMM ou recommandée dans le traitement d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches. �� REVLIMID est un traitement d’entretien après l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

�� Intérêt de santé publique : Compte tenu: - de la gravité du myélome multiple qui est une maladie évolutive qui engage le pronostic

vital, - du nombre de cas incidents de myélome multiple qui a été estimé à environ 4 900

patients en France en 2012, - du besoin médical partiellement couvert dans le myélome multiple compte tenu du

risque de rechute après l’autogreffe, - de l’absence de réponse au besoin identifié au regard des données d’efficacité

(démonstration d’une supériorité par rapport au placebo sur la survie sans progression) et de tolérance (sur-risque de cancers secondaires),

- de l’absence de donnée de qualité de vie, - de l’impact potentiellement négatif de REVLIMID en traitement d’entretien sur

l’organisation des soins, REVLIMID n’est pas susceptible d’avoir un impact sur la santé publique dans cette indication.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e que le service médical rendu par REVLIMID 5, 7,5, 10 et 15 mg est modéré dans l’indi cation en monothérapie pour le traitement d’entretien du myélome multiple non préa lablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souch es. La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on de REVLIMID 5, 7,5, 10 et 15 mg, gélules, sur la liste des spécialités agréées à l’u sage des collectivités dans l’indication « en monothérapie pour le traitement d’entretien du myél ome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches » et aux posologies de l’AMM.

010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

Prenant en compte : - la démonstration de la supériorité de REVLIMID pa r rapport au placebo dans deux

études cliniques, en termes de survie sans progress ion (gain absolu compris entre 15 et 18 mois selon l’étude considérée), sans démonstrati on robuste d’un bénéfice sur la survie globale,

- l’absence de donnée sur la qualité de vie, - les événements indésirables potentiellement grave s pouvant survenir lors d’un

traitement d’entretien par REVLIMID,


- le sur-risque de survenue de cancers secondaires, la Commission considère que REVLIMID, en traitement d’entretien après autogreffe, n’apporte pas d’amélioration du service médical ren du (ASMR V) par rapport à l’abstention thérapeutique, chez les patients adultes ayant un m yélome multiple non préalablement traité et ayant reçu une autogreffe de cellules sou ches.

010.3 Population cible

La population cible de REVLIMID est constituée des patients ayant un myélome multiple non traité au préalable, éligibles à une autogreffe. Selon l’INCa l’incidence annuelle du myélome multiple était de 4 888 patients en 20121. Le taux de patients asymptomatiques relevant d’une simple surveillance est estimé entre 15%25 et 20%26. Par conséquent entre 3 910 et 4 155 patients incidents sont symptomatiques et nécessitent un traitement de première ligne. Le pourcentage de patients non éligibles à la greffe en première ligne est de 60 à 68%27. Par conséquent, 32% à 40% des patients sont éligibles à une autogreffe, soit entre 1 251 et 1 662 patients incidents. La population cible de REVLIMID dans le traitement d’entretien des patients adultes ayant un myélome multiple non traité au préalable ayant r eçu une autogreffe de cellules souches est comprise, au maximum, entre 1 250 et 1 660 pati ents.

011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

� Demandes de données La Commission souhaite obtenir des données robustes visant à : - déterminer la durée optimale d’un traitement d’en tretien par lénalidomide en post

autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, - identifier les patients ayant un risque accru de rechute ou progression après une

autogreffe de cellules souches et susceptibles d’ob tenir le plus de bénéfice d’un traitement d’entretien par lénalidomide,

- recueillir des données de tolérance dans le cadre d’un traitement d’entretien par lénalidomide en post autogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

La Commission réévaluera REVLIMID dans le traitemen t d’entretien du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches sur la base de ces données, dans un délai m aximal de 5 ans. Si une étude existante permet de répondre à un ou p lusieurs de ces objectifs, la Commission étudiera l’opportunité de la prendre en considération.

25 Rajkumar SV. MGUS and smoldering multiple myeloma: update on pathogenesis, natural history, and management. Hematology 2005:340-5. 26 He Y, Wheatley K, Clark O, et al. Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. 27 HAS. Avis de la Commission de la Transparence de REVLIMID du 25 janvier 2017.


012 ANNEXES

Tableau 10 : Principales différences entre les règl es de censure EMA et FDA

Date de SSP ou Censure Règles de censure de

l'EMA

Règle de censure de la

FDA Pas d'évaluation initiale et en vie

après 2 évaluations programmées Randomisation Censuré Censuré

Décès avant la 1ère et la 2ème évaluation programmée

Date du décès Evènement Evènement

Décès entre 2 évaluations programmées

Date du décès Evènement Evènement

Absence de progression Date de la dernière évaluation

permettant de mettre en évidence l'absence de progression

Censuré Censuré

Nouveau traitement pour le myélome / hors protocole initié

avant progression

Date de la dernière évaluation permettant de mettre en évidence

l'absence de progression avant l'initiation du nouveau traitement

Evènement à la date de

progression ou de décès

Censuré

Décès ou progression immédiatement après une longue

période de perte de vue (2 évaluations manquées ou plus, définies par au moins 252 jours)

Date de la dernière évaluation permettant de mettre en évidence

l'absence de progression

Evènement à la date de

progression ou de décès

Censuré

Tableau 11 : Critères standards de réponse selon l’ IMWG14

Critères standards de réponse selon l’IMWG

Définition

Réponse complète stricte (RCs)

- Réponse complète comme décrite ci-dessous - associée à un ratio de chaînes légères libres (ratio FLC – free light chain) normal - et à l’absence de cellule clonale au myélogramme par immunohistochimie

Réponse complète (RC)

- Immunofixation du sérum et des urines négatives - et disparition de tout plasmocytome des tissus mous - et moins de 5 % d’infiltration plasmocytaire au myélogramme

Très bonne réponse partielle (TBRP)

- Immunoglobuline monoclonale détectable dans le sang et les urines en immunofixation mais non détectable par électrophorèse - ou réduction de ≥ 90 % de l’immunoglobuline monoclonale sérique et l’immunoglobuline monoclonale dans les urines < 100 mg par 24 h

Réponse partielle (RP)

- Réduction ≥ 50 % de l’immunoglobuline monoclonale sérique - et réduction ≥ 90 % de l’immunoglobuline monoclonale dans les urines ou < 200 mg par 24 h - Si l’immunoglobuline monoclonale n’est pas mesurable, une réduction ≥ 50 % de la différence entre le niveau des chaînes légères impliquées et non impliquées est nécessaire à la place du critère sur l’immunoglobuline monoclonale. - Si l’immunoglobuline monoclonale et le niveau des chaînes légères ne sont pas mesurables, une réduction ≥ 50 % de l’infiltration plasmocytaire au myélogramme est nécessaire sous réserve que le pourcentage de base était ≥ 30 %. - En plus des critères ci-dessus, une réduction de la taille des plasmocytomes des tissus mous de ≥ 50 % est nécessaire, si présents avant traitement.

Maladie stable (MS)

Ne répond pas aux critères des RC, RCs, TBRP ou RP

Maladie en progression

Augmentation de 25 % par rapport à la valeur de réponse la plus basse pour au moins un des points suivants : - immunoglobuline monoclonale sérique (l’augmentation absolue doit être ≥ 0,5 g/100 mL) - immunoglobuline monoclonale dans les urines (l’augmentation absolue doit être ≥ 200 mg par 24 h) - pour les patients dont l’immunoglobuline monoclonale n’est pas mesurable dans le sang


ou les urines : la différence entre le niveaux des chaînes légères impliquées et non impliquées (l’augmentation absolue doit être > 100 mg/L) - pourcentage d’infiltration plasmocytaire (le pourcentage absolu doit être ≥ 10%) Développement de nouvelles lésions osseuses ou de plasmocytomes des tissus mous ou augmentation de la taille d’une lésion osseuse ou des tissus mous préexistants Développement d’une hypercalcémie (calcémie corrigée > 11,5 mg/100 mL) ne pouvant être attribué à une autre cause

Tableau 12 : Définition de la réponse minimale selo n l’EBMT

Critères de réponse selon l’EBMT

Définition

Réponse minimale

- Réduction de 25 à 49% du taux sérique de protéine M et/ou réduction de 50 à 89% du taux urinaire de protéine sur 24 heures, qui excède 200 mg/24h, maintenue pendant un minimum de 8 semaines, - Pour les patients avec un myélome non sécrétant seulement, réduction de 25 à 49% des cellules plasmatiques sur une ponction de moelle osseuse et sur biopsie à l’aide d’une aiguille tréphine, en cas de réalisation d’une biopsie, maintenue pendant un minimum de 8 semaines, - Réduction de 25 à 49% de la taille des plasmocytomes des tissus mous (par radiographie ou évaluation clinique).

Figure 1 : étude IFM 2005-02, Survie sans progressi on, analyse en sous-groupes (analyse du 01/03/2015)

commission de la transparence...d’analyser le lien entre le lénalidomide, le risque de poussée...

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