colinergico

SISTEMA NERVOSO

Sistema nervoso perifericoSezione efferente

Sistema nervoso centraleSezione afferente

Sistema autonomo

Sistema somatico

simpatico parasimpatico

in Verde: parasimpatico in Rosso: simpatico

SISTEMA SIMPATICO stimolazione del sistema cardiovascolare aumento del flusso sanguigno nei muscoli scheletrici e nel cuore dilatazione bronchiale ed inibizione delle secrezioni bronchiali aumento della forza di contrazione della muscolatura scheletrica mobilitazione delle riserve energetiche midriasi piloerezione

SISTEMA PARASIMPATICO riduzione della frequenza cardiaca vasodilatazione nel distretto cutaneo e splacnico riduzione della pressione arteriosa aumento delle secrezioni ghiandolari contrazione bronchiale e aumento della secrezione bronchiale miosi

noradrenalina

adrenalina

dopamina

acetilcolina

Innervazione Viscerale Pupilla Cuore

Simpaticamidriasi aumento frequenza

Parasimpaticamiosi riduzione frequenza contrazione contrazione aumentata attivit

Coronarie dilatazione/contrazione Bronchi Stomaco dilatazione ridotta attivit

FIBRE COLINERGICHE CHE RILASCIANO ACETILCOLINA: - pregangliari del SNA e della midollare del surrene - parasimpatiche postgangliari - simpatiche postgangliari delle ghiandole sudoripare ed alcune fibre dirette ai vasi dei muscoli scheletrici

Recettore Sede Nicotinico

Localizzazione Reazione allAchStimolazione

Antagonista

Postsinaptici Gangli vegetativi N1 (Neuronale) Postsinaptici Placca motrice N2 (Muscolare)

Trimetafano, Esametonio, Tetraetilammonio, Mecamilamina Depolarizzazione, d-tubocurarina, conduzione di un Decametonio potenziale dazione Pirenzepina, Telenzepina Atropina

MuscarinicoM1 Fosfolipasi C M2 apertura canale K+ , inibizione adenilato ciclasi M3 Fosfolipasi CPostsinaptici SNC: corteccia, sist. Attivazione limbico, striato. Cuore

Pre e Postsinaptici

Cronotropo Atropina, Gallamina, negativo; Imbacina, Metocramina Dromotropo negativo; Inotropo negativo (solo nellatrio) Atropina, Esaidrosiladifenidolo

Postsinaptici

Muscolatura liscia, Aumento tono e ghiandole, endotelio secrezione ghiandolare

RECETTORE NICOTINICO

Extracellular

Channel pore is K+ permeable to cations Ca2+ Na+

K+ Intracellular Ca2+ Na+

RECETTORE NICOTINICO NEURONALE (N1) Localizzazione: Gangli SNA; midollare del surrene; SNC Funzione: Depolarizzazione dei neuroni postgangliari e trasmissione gangliare Secrezione di catecolamine dal surrene Composizione: 22 o 23 Meccanismi molecolari: apertura canale sodio Agonisti: dimetilfenilpiperazinio Antagonisti: trimetafano

RECETTORE NICOTINICO MUSCOLARE (N2) Localizzazione: giunzione neuromuscolare Funzione: depolarizzazione di placca; contrazione muscolare Composizione: 1, 1, , oppure Meccanismi molecolari: apertura canali Na+ Agonisti: Feniltrimetilammonio Antagonisti: d-Tubocurarina, succinilcolina

RECETTORE MUSCARINICO M1 (nervoso)Localizzazione: SNC (corteccia, ippocampo) gangli cellule parietali gastriche Agonisti: Ach, carbacolo Antagonista selettivo: pirenzepina, telenzepina Meccanismo di trasduzione: IP3/DAG Proteina G: Gq/G11

RECETTORE MUSCARINICO M2 (cardiaco)Localizzazione: cuore: atri, tessuto di conduzione SNC Agonisti: Ach, carbacolo Antagonisti selettivi: tripitramina Meccanismo di trasduzione: < cAMP > correnti K Proteine G: Gi/Go

RECETTORE MUSCARINICO M3 (ghiandolare)Localizzazione: ghiandole esocrine muscolatura liscia endotelio Agonisti: Ach, carbacolo Antagonisti selettivi: ipratropio, tiotropio Trasduzione: IP3/DAG Proteine G: Gq/G11

RECETTORE MUSCARINICO M4Localizzazione: SNC polmone Agonisti: Ach Antagonista selettivo: MT3 Trasduzione: < cAMP > correnti K Proteine G: Gi/Go

RECETTORE MUSCARINICO M5Localizzazione: SNC Agonisti: Ach Antagonisti selettivi: ? Trasduzione: IP3/DAG Proteine G: Gq/G11

Innervazione simpatica della midollare surrenale

Siti dazione dei bloccanti Simpatico gangliari

Parasimpatico

Somatico

Acetilcolina

Acetilcolina

Acetilcolina

Assenza di gangli Sito dazione dei bloccanti neuromuscolari

Recettore nicotinico Midollare del surrene Neuroni postgangliari Noradrenalina

Recettore nicotinico

Adrenalina liberata nel sangue

Acetilcolina

Acetilcolina

Recettore adrenergico

Recettore adrenergico Organi effettori

Recettore muscarinico

Recettore nicotinico

Muscolo striato

BLOCCANTI GANGLIARI: GANGLIOPLEGICITIPI Esametonio, Trimetafano FARMACOCINETICA Somministrazione parenterale; Escrezione renale (immodificata)SITO Arteriole TONO PREDOMINANTE EFFETTO DEL BLOCCO GANGLIARE Simpatico (adrenergico) Vasodilatazione; aumento del flusso periferico; ipotensione Vasodilatazione; diminuzione del reflusso venoso; diminuzione della gittata cardiaca

Vene

Simpatico (adrenergico)

Cuore Iride Muscolo ciliare

Parasimpatico (colinergico) Tachicardia Parasimpatico (colinergico) Midriasi Parasimpatico (colinergico) Cicloplegia

Tratto gastrointestinale Parasimpatico (colinergico) Riduzione del tono e della motilit; stipsi Vescica urinaria Ghiandole salivari Ghiandole sudoripare Parasimpatico (colinergico) Ritenzione urinaria Parasimpatico (colinergico) Xerostomia Simpatico (adrenergico) Anidrosi

BLOCCANTI GANGLIARI: GANGLIOPLEGICIEFFETTI COLLATERALI Disturbi visivi; secchezza delle fauci; ritardo ad iniziare la minzione; impotenza; anoressia; stipsi; bruciore epigastrico; nausea; sincope da ipotensione; ileo paralitico; cicloplegia; tremori; mania; depressione. USI TERAPEUTICI Induzione dellipotensione arteriosa in pazienti con aneurisma aortico dissecante (riduzione della pressione con inibizione dei riflessi simpatici e quindi riducono la velocit di elevazione della pressione nella sede di lacerazione) e in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico (per ridurre rischio sanguinamento); Trattamento della iperreflessia autonoma conseguente a una massiva scarica simpatica per lesioni a carico del midollo spinale alto. In questi soggetti manca linibizione centrale e predomina il riflesso spinale che pu essere scatenato da cateterizzazione della vescica, cistoscopia, resezione transuretrale.

STIMOLANTI GANGLIARITIPI Nicotina; Lobelina AZIONE Attivazione gangli adrenergici con aumentata trasmissione degli impulsi FARMACOCINETICA Assorbimento cute, mucose, vie aeree; Metabolismo epatico; Emivita 2 ore Escrezione renale (ridotta per urine alcaline, aumentata per urine acide) EFFETTI CUORE aumento della frequenza e della pressione arteriosa per attivazione anche dei recettori del glomo aortico e carotideo SISTEMA NERVOSO PERIFERICO liberazione di mediatori SISTEMA NERVOSO CENTRALE tremore e convulsioni; per dosi elevate depressione e paralisi respiratoria; vomito per attivazione dellarea CTZ (formazione reticolare dorsolaterale del midollo) e per attivazione delle fibre afferenti vagali e spinali delle vie riflesse del vomito TRATTO GASTROINTESTINALE attivazione parasimpatica: vomito e diarrea GHIANDOLE ESOCRINE stimolazione della secrezione salivare e bronchiale seguita da inibizione.

STIMOLANTI GANGLIARI INTOSSICAZIONE ACUTA Causata da ingestione casuale di spray insetticidi Sintomi iniziali: nausea, ipersalivazione, dolori addominali, vomito, diarrea, sudorazione fredda, disturbi della vista, confusione mentale e debolezza. Poi: ipotensione, maggiore debolezza, difficolt respiratorie, polso debole, collasso fino alla morte. Terapia: ipecacuana o lavanda gastrica, assistenza respiratoria.

AGONISTI COLINERGICI AGONISTI DIRETTI acetilcolina betanecolo carbacolo pilocarpina AGONISTI INDIRETTI ad azione reversibile fisostigmina neostigmina edrofonio AGONISTI INDIRETTI ad azione irreversibile organofosforici gas nervini

Effetti della stimolazione dei recettori muscariniciOcchio m. ciliare contrazione, visione da vicino m. sfintere iride contrazione, miosi G. salivari e lacrimali stimolazione della secrezione (M3) Bronchi contrazione e stimolazione delle secrezioni (M3) Cuore riduzione della frequenza (M2) Apparato gastrointestinale aumento del tono e della motilit, rilascio degli sfinteri (M3) Apparato genitourinario contrazione della vescica (M2 e M3) rilasciamento del trigono e sfinteri

AGONISTI INDIRETTI STIMOLANTI PLACCA NEUROMUSCOLAREINIBITORI REVERSIBILI DELLE COLINESTERASI Derivati Etilammonici Quaternari (Edrofonio, Ambenonio): breve durata dazione, interagiscono con il sito anionico e con quello esterasico Derivati Carbamilici con gruppi ammonici quaternari (Neostigmina, Ambenonio) e con gruppi ammonici terziari (Fisostigmina, Carbarile): media durata dazione, interagiscono con il sito anionico e con quello esterasico. Derivati Galantaminici (Galantamina). INIBITORI IRREVERSIBILI DELLE COLINESTERASI Derivati Organofosforici (Di-isopropril-fluorofosfato (DFP), echothiophate, tetra-etil-pirofosfato (TEPP), esa-metilen-tetrafosfato (TFEM), parathion, malathion e pesticidi): azione lunga, interagiscono con il sito esterasico con fosforilazione della acetilcolinesterasi.

AGONISTI INDIRETTI STIMOLANTI PLACCA NEUROMUSCOLARE

FARMACOCINETICA E FARMACODINAMICA Fisostigmina: prontamente assorbita per os. Neostigmina, Edrofonio e Ambenonio: scarsamente assorbiti per os. Organofosforici: molto liposolubili, sono trifosfati che vengono convertiti in fosfati. Metabolismo Epatico; Escrezione Renale.

AGONISTI INDIRETTI: impiego clinicoAtonia della muscolatura liscia gastrointestinale e urinaria (evitano ritenzione urinaria e atonia vescicale) Glaucoma: contrazione del muscolo sfintere della pupilla e del muscolo ciliare con diminuzione della pressione intraoculare per facilitazione dellefflusso di umore acqueo attraverso canale di Schlemm Cuore: effetto antiaritmico e coronarodilatatore Miastenia grave (edrofonio 1-2 mg: riduzione della forza: crisi colinergica; aumento della forza: debolezza miastenica). Intossicazione da anticolinergici Malattia di Alzheimer: tacrina, donepezil, rivastigmina 1530% dei pazienti ha mostrato miglioramento dei sintomi cognitivi Effetti Collaterali: Diarrea, sudorazione, Miosi, Nausea, Cautela nei pazienti asmatici (contrazione bronchiale)

INTOSSICAZIONE DA AGONISTI INDIRETTIMiosi Salivazione abbondante Broncocostrizione Ipersecrezione bronchiale Bradicardia Diarrea Vomito Scosse muscolari seguite da paralisi Paralisi della muscolatura respiratoria Confusione mentale Coma La morte dovuta a paralisi respiratoria e pu avvenire entro 5 minuti o 24 ore a seconda della dose, del composto e della via di somministrazione. TERAPIA: pralidossima, atropina

ANTAGONISTI COLINERGICIANTIMUSCARINICI atropina scopolamina pirenzepina orfenadrina BLOCCANTI GANGLIARI (antagonisti dei recettori NN) nicotina trimetafano mecamilamina BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI (antagonisti dei recettori NM) tubocurarina (antagonista competitivo) pancuronio succinilcolina (agente depolarizzante)

ANTAGONISTI RECETTORI NM

BLOCCANTI PLACCA NEUROMUSCOLARE CURARICICompetitivi Meccanismo dazione Blocco canale ionico con paralisi flaccida Depolarizzanti Meccanismo dazione Apertura canale ionico e depolarizzazione della placca con fascicolazioni e paralisi flaccida (blocco in fase II) Tipi Succinilcolina, Decametonio

Tipi Tubocuranina, Dimetil tubocuranina, Vancuronio, Pancuronio, Gallamina (agisce da antagonista muscarinico presinaptico)

FARMACOCINETICA: polari, scarsamente assorbite per os, escrezione renale USI TERAPEUTICI: Miorilassanti endotracheale) (lussazioni e fratture, intubazione

CURARICI DEPOLARIZZANTIPoich depolarizzano come lacetilcolina, aprendo il canale, c un periodo iniziale di stimolazione caratterizzato da fascicolazioni. La fase successiva la paralisi flaccida dovuta alla desensitizzazione del recettore. Sensibilit: collo braccia gambe tronco facciali masticatori faringe poco influenzati laringe respiratori

CURARICI DEPOLARIZZANTI

CURARICI DEPOLARIZZANTI: INTERAZIONI Anti-AchE: antagonismo con i competitivi. Si utilizzano per trattare il sovradosaggio da competitivi o per bloccarne lazione sinergismo con i depolarizzanti soprattutto nelle fasi iniziali Anestetici generali: hanno effetto stabilizzante sulle membrane e quindi hanno effetto sinergico con i competitivi Antibiotici aminoglicosidici: inibiscono il release di Ach dalle terminazioni pregangliari e quindi potenziano il blocco muscolare indotto da competitivi Calcio-antagonisti: potenziamento

ANTIMUSCARINICITIPI: Naturali: Derivati della belladonna: Atropina, Scopolamina. Sintetici: Amine terziarie: Diciclomina, metixene, benzatropina, bromobutilato di scopolamina, oxifenciclidina, prociclidina, biperidene. Amine quaternarie: N-metil-atropina, glicopirrolato, isopropamide, metscopalamina, propantelina, prometazina, pirenzepina, telenzepina. AZIONE: Blocco recettori muscarinici con riduzione dei livelli di cGMP FARMACOCINETICA: Amine terziarie molto liposolubili raggiungono il SNC Derivati ammonici quaternari: polari assorbibili per il raggiungono il SNC e non penetrano nella congiuntiva

10-30%, non

FARMACOCINETICA: Linterazione antagonista recettore avviene su 1 solo sito (3 per lagonista).

ANTIMUSCARINICIEFFETTI: Ghiandole esocrine: secchezza delle fauci, ridotta secrezione gastrica, soppressa secrezione bronchiale, sudorazione inibita. Muscolatura liscia: rilassamento del tratto gastrointestinale, biliare e urinario (riduzione del tono delluretere e della parete vescicole, aumento dello sfintere vescicale). Circolazione:ALTE DOSI: tachicardia da blocco vagale BASSE DOSI: bradicardia da stimolazione del centro cardioinibitore Occhio: midriasi (per rilassamento del muscolo costrittore della pupilla), cicloplegia con difficolt di accomodamento (per paralisi del muscolo ciliare) SNC: antiparkinsonismo ed antichinetosici. USI CLINICI: Ulcera gastrica; ipercloridia gastrica; iperidrosi; spasmi viscerali; Asma bronchiale; Morbo di Parkinson (per azione sui gangli della base), chinetosi; esami oculistici; preanestesia; intossicazione digitalica; blocchi cardiaci a componente vagale, avvelenamento colinergico da atropina o pralidossima.

USO CLINICO DEGLI ANTIMUSCARINICI

OCCHIOIl muscolo sfintere delliride e il muscolo ciliare dipendono dallattivazione colinergica di tipo muscarinico. Latropina applicata localmente causa paralisi di questi muscoli con conseguente: Midriasi Fotofobia Perdita della capacit di accomodazione: locchio rimane paralizzato sulla visione da lontano Riduzione della secrezione lacrimale Utilizzati in oftalmologia a scopo diagnostico


SISTEMA CARDIOVASCOLARECUORE: gli antimuscarinici modificano la frequenza cardiaca Alle dosi pi basse provocano bradicardia transitoria per effetti sia centrali che sui recettori M1 localizzati sui neuroni parasimpatici postgangliari con conseguente aumento della liberazione di Ach. Alle dosi pi alte (terapeutiche) provocano tachicardia per blocco dei recettori M2 nel nodo SA Utilizzati nel trattamento iniziale dellinfarto del miocardio acuto in cui laumento del tono vagale causa bradicardia


TRATTO GASTROINTESTINALEIl blocco dei recettori muscarinici ha effetti molto evidenti sulla motilit e su alcune funzioni secretorie del tratto GI ECREZIONI Salivare: bloccata. La bocca secca un sintomo frequente nei pazienti trattati con antimuscarinici Gastrica: bloccata con minore efficacia Pancreatica e intestinale: poco influenzate MOTILITA E inibita dallo stomaco fino al colon. Le pareti intestinali sono rilassate, il tono e i movimenti propulsivi sono diminuiti. Utilizzati come spasmolitici


TRATTO GENITO-URINARIORilassamento della muscolatura liscia degli ureteri e della parete vescicale con conseguente rallentamento dello svuotamento. Questo effetto utile nel trattamento degli spasmi indotti da processi infiammatori lievi, ma comporta il pericolo di indurre ritenzione urinaria


TRATTO RESPIRATORIORecettori M3 nella muscolatura liscia bronchiale mediano la broncocostrizione Recettori M3 nelle ghiandole submucosali mediano un aumento delle secrezioni Gli antimuscarinici provocano broncodilatazione e inibizione dellesecrezioni bronchiali Usati nella medicazione pre-anestetica per diminuire le secrezioni bronchiali e diminuire il rischio di laringospasmo.


SNCATROPINA: alle dosi usate in terapia ha solo un lieve effetto stimolante sul SNC, soprattutto a carico dei centri midollari parasimpatici. A dosi tossiche causa stimolazione del SNC con allucinazioni, agitazione,delirio SCOPOLAMINA: si distribuisce in maniera molto rapida e completa nel SNC e possiede effetti sedativi. Provoca depressione del SNC con sonnolenza, amnesia, fatica, diminuzione del sonno REM. Utilizzata come antiemetico nel trattamento delle chinetosi Biperidene, Orfenadrina, Prociclidina, Triesifenidile Utilizzati nel morbo di Parkinson in associazione alla l-DOPA


Morbo di Parkinson Chinetosi Oftalmologia Medicazione preanestetica Infarto del miocardio Disturbi gastrointestinali Disturbi infiammatori a carico della vescica Avvelenamento da anticolinesterasici Avvelenamento da funghi

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIMUSCARINICI

ANTIMUSCARINICI Intossicazione da alcaloidi di belladonna: Specie nei bambini per uso di colliri atropinici (attraverso la mucosa nasale o il tratto intestinale se deglutiti) o per ingestione di semi o infusi di bacche. Diagnosi: 1 mg fisostigmina: mancanza di salivazione, sudorazione, iperreattivit intestinale lavanda gastrica ipecacuana; Fisostigmina (0,5 mg nei bambini 4 mg negli adulti); Diazepam; Respirazione artificiale; Borse di ghiaccio

colinergico

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