colangiocarcinoma ancona

Clinica di Chirurgia dei Trapianti – Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti – Ancona Via Conca 71 - Torrette - www.ospedaliriuniti.marche.it - Tel. 071-5965727

COLANGIOCARCINOMA Il colangiocarcinoma è una rara forma di tumore

maligno che origina dal fegato e colpisce maggiormente la

popolazione maschile. Il colangiocarcinoma può originare

dalle cellule epiteliali dei dotti biliari, sia intraepatici che

extraepatici, ad eccezione della colecisti e dell’ampolla di

Vater. Anatomicamente viene classificato in colangiocarcinoma intraepatico,

colangiocarcinoma ilare e tumore del dotto biliare distale extraepatico. Dal punto di vista

istologico, ossia delle caratteristiche delle cellule che lo compongono, il colangiocarcinoma

(extraepatico) può assumere diverse varianti: prevalentemente si tratta di un

adenocarcinoma (papillare, mucinoso, a cellule chiare, tipo intestinale ecc), oppure di un

carcinoma (a cellule squamose, indifferenziato, a piccole cellule ecc). In relazione al grado

di differenziazione, ossia alla somiglianza o meno delle cellule tumorali a quelle

dell’epitelio di origine, abbiamo tumori ben differenziati, mediamente differenziati e

scarsamente differenziati o indifferenziati.

Incidenza

In Europa vengono diagnosticati ogni anno circa 50.000 nuovi casi di tumore di

origine epatica e circa il 20% di questi è rappresentato dal colangiocarcinoma. La maggior

parte dei pazienti ha più di 65 anni, con un picco tra i 70 e 80 anni. La malattia è più

frequente nei Paesi del sud-est asiatico, a causa dei differenti fattori di rischio ambientali,

anche se negli ultimi anni il numero di nuovi casi sta aumentando anche in Occidente.

Fattori di rischio

La maggior parte dei colangiocarcinomi originano senza evidenti fattori causali.

Tuttavia, in una minoranza di casi, sono note delle condizione, abitudini o esposizioni

ambientali che aumentano la probabilità di sviluppare il tumore, i cosiddetti fattori di

rischio. I principali fattori di rischio identificati che hanno in comune un processo di

infiammazione cronica delle strutture biliari sono:

• La colangite sclerosante primitiva: una malattia nella quale i dotti biliari intraepatici ed

extraepatici si restringono e diventano “stenotici” per un’infiammazione che provoca

cicatrici; tale restringimento ostacola il deflusso della bile che si accumula nel fegato,

danneggiando le sue cellule; spesso si associa a una malattia infiammatoria intestinale

(rettocolite ulcerosa e malattia di Crohn).

• Le malformazioni cistiche delle vie biliari (malattia di Caroli e cisti coledociche): che

comportano un reflusso e una stasi delle secrezioni bilio-pancreatiche, la formazione di

calcoli e le contaminazioni batteriche.

• Le infestazioni parassitarie: tipicamente nei Paesi orientali, come quella da fascicola

epatica contratta attraverso il consumo di pesce crudo o poco cotto che porta alla cosiddetta

colangioepatite d’Oriente.


• La cirrosi epatica: una condizione caratterizzata da degenerazione e rigenerazione

nodulare del fegato, dovuta spesso ad abuso di alcol oppure all’infezione dei virus

dell'epatite B (HBV) e C (HCV) oppure ad alcune rare malattie ereditarie del metabolismo,

come l'emocromatosi, la tirosinemia, il deficit di alfa-1 tripsina, l'ipercitrullinemia, la

glicogenosi e il morbo di Wilson.

• L’esposizione ad agenti fisici e chimici come radon, asbesto, thorotrast, nitrosammine e

diossina. Il ruolo del fumo di tabacco e, recentemente, dell’obesità invece non è ancora stato

chiarito.

Sintomi

I segni e sintomi clinici di presentazione dipendono dalla sede del tumore. Infatti, il

colangiocarcinoma si può sviluppare in un punto qualsiasi lungo le vie biliari e viene

pertanto classificato in colangiocarcinoma intraepatico, ilare o del dotto biliare distale

extraepatico. L’ittero, ossia la caratteristica colorazione giallastra della pelle e della parte

bianca degli occhi, dovuto al riversarsi della bile nel sangue anziché nell'intestino, è

frequentemente un segno iniziale dei tumori delle vie biliari extraepatiche, mentre è meno

frequente nei pazienti con colangiocarcinoma intraepatico. Altre presentazioni cliniche

comuni in caso di ostruzione biliare sono: le feci poco colorate e cretacee, le urine di colore

scuro, il prurito; inoltre, i segni clinici sono l’aumento del volume del fegato, anche sotto

forma di massa nella regione addominale superiore destra talora associata a dolore, la

perdita di peso e la febbre.

Diagnosi

La diagnosi di colangiocarcinoma non risulta sempre semplice, specie quando

vengono a mancare quelle manifestazioni tipiche (ittero, dolore, alterazione di feci e urine)

che allarmano il paziente e lo inducono a rivolgersi al medico e a sottoporsi agli

accertamenti del caso. Nel sospetto di presenza di una neoplasia delle vie biliari occorre

effettuare una serie di esami clinici, ematici (di laboratorio) e strumentali che consentano di

giungere a una rapida e corretta diagnosi di conferma o di esclusione della malattia

oncologica. La diagnosi deve avvalersi in primo luogo di un attento esame clinico

potenzialmente capace di rilevare, attraverso la palpazione, la presenza di una massa nella

regione superiore e destra dell’addome, un aumento delle dimensioni dei linfonodi

superficiali e l’eventuale presenza di liquido libero nella cavità addominale.

Tra gli esami di laboratorio risulta utile il dosaggio della bilirubina, della fosfatasi

alcalina, della glutamiltrasferasi, nonché dei marcatori tumorali CEA e soprattutto CA 19.9,

i cui valori sembrano importanti anche per escludere residui di malattia dopo l’intervento

chirurgico, per documentare un’iniziale ricomparsa della malattia o per valutare gli effetti

delle terapie mediche, in particolar modo della chemioterapia. Le indagini strumentali che

possono essere impiegate per effettuare la diagnosi sono:

• Ecografia dell’addome, serve anche a valutare i segni indiretti della malattia, come

la dilatazione delle vie biliari e la presenza di noduli intraddominali o, durante l’intervento

chirurgico, a eseguire prelievi (biopsie) di noduli sospetti;

• TC (tomografia computerizzata o TAC) e la TC spirale.


• Risonanza magnetica (RM), tecnica radiologica simile alla TC dalla quale si

differenzia perchè utilizza le onde magnetiche invece dei raggi X;

• Colangio-RM, particolare forma di RM che permette di visualizzare tutte le vie

biliari e il possibile ostacolo al deflusso della bile senza manovre invasive quali la

colangiografia retrograda e la colangiografia percutanea

• Colangiografia retrograda o ERCP (Endoscopic Retrograde

CholangioPancreatography), manovra mini-invasiva eseguita come una normale

gastroscopia, che non solo consente di visualizzare la via biliare principale, ma permette

anche di effettuare manovre operative per rimuovere l’ostacolo; dal momento che è una

manovra invasiva, può avere delle complicanze come la pancreatite

• Colangiografia percutanea o PTC (Percutaneous Transhepatic Cholangiography),

viene eseguita inserendo un catetere nelle vie biliari attraverso la parete addominale sotto

guida radiologica, permettendo così la visualizzazione delle strutture biliari e il drenaggio

della bile. Può essere eseguita solo in presenza di vie biliari dilatate a monte del

restringimento tumorale

• FDG-PET (tomografia a emissione di positroni)

• Laparotomia/laparoscopia attraverso l’apertura chirurgica dell’addome e utilizzando

una sonda ottica si esplorano gli organi interni; rappresenta l’unica modalità che consente di

definire con certezza la resecabilità di una neoplasia; inoltre, consente il prelievo di

materiale (biopsia) adatto alla definizione istologica della malattia.

Trattamento

La scelta del trattamento più appropriato si basa su diversi fattori legati sia

direttamente alla malattia (estensione locale, coinvolgimento di organi o strutture adiacenti

o a distanza - metastasi), sia al paziente (condizioni generali, età, patologie concomitanti). Il

trattamento può essere di tipo chirurgico, oppure prevedere anche l’impiego di terapie

mediche (chemioterapia e radioterapia), con lo scopo di curare definitivamente il tumore,

oppure di contenerne o rallentarne la crescita, e lo sviluppo dei sintomi (cosiddetto

trattamento palliativo).

La chirurgia, che rappresenta l’unica opzione terapeutica in grado di offrire una

possibilità di cura, deve garantire l’asportazione completa del tumore con margini indenni e

può prevedere un intervento aggressivo (epatectomia parziale). La prognosi è strettamente

legata alla radicalità della chirurgia, tuttavia la possibilità di rimuovere completamente la

neoplasia varia a seconda della sede del tumore, arrivando fino al 70% nelle forme distali e

solo al 15-20% in quelle prossimali. L’effettiva possibilità di rimuovere interamente il

tumore viene determinata solamente durante l’esplorazione chirurgica dell’addome. La

scelta del tipo di intervento chirurgico dipende dalla localizzazione e dalla diffusione del

tumore; in particolare:

• Per il colangiocarcinoma intraepatico, la resezione del fegato associata all’asportazione dei

linfonodi del peduncolo epatoduodenale rappresenta l’intervento standard

• Per il colangiocarcinoma ilare senza infiltrazione del tessuto epatico è indicata la resezione

biliare semplice con asportazione dei linfonodi regionali ed eventualmente di un lobo (il


caudato) del fegato; se presente l’infiltrazione epatica, invece, si rende necessaria la

resezione allargata della metà destra o sinistra del fegato

• Per il colangiocarcinoma extraepatico distale, assimilabile ai tumori della testa

pancreatica, l’intervento di scelta è rappresentato dalla duodenocefalopancreasectomia; nel

caso in cui il tumore non risultasse resecabile, sono indicati comunque interventi a scopo

palliativo.

Quando il tumore è troppo diffuso e non asportabile chirurgicamente in maniera radicale o

quando vi siano metastasi in altri organi si effettua un intervento di tipo palliativo, talvolta

eseguito in condizioni di urgenza, la cui la finalità è quella di alleviare i sintomi derivanti

dalla presenza della massa tumorale. Tali interventi consistono solitamente in derivazioni

biliodigestive e nel posizionamento di endoprotesi per via endoscopica o percutanea.

La radioterapia utilizza le radiazioni di raggi X o di altre fonti radianti, per

distruggere le cellule tumorali. Può venire somministrata dall'esterno del corpo (radioterapia

a fasci esterni) oppure dall'interno (radioterapia endoluminale e brachiterapia), quando si

introduce la sorgente radioattiva nel tessuto neoplastico offrendo la possibilità di erogare

un’alta dose di radiazione direttamente sul tumore con minimo danno per i tessuti normali, o

in occasione dell’intervento chirurgico direttamente nell’addome (radioterapia

intraoperatoria o IORT). Il ruolo della radioterapia nel trattamento del colangiocarcinoma

non è ancora ben stabilito, mancando ancora gli ampi studi capaci di definire se possa essere

considerata un trattamento standard. È noto che il colangiocarcinoma è un tumore a crescita

piuttosto lenta, con tendenza a dare delle recidive locali, mentre le metastasi a distanza si

manifestano più tardivamente. Per tale motivo potrebbe essere utile l’impiego di un

trattamento radiante dopo l’intervento chirurgico (radioterapia adiuvante) per ridurre il

numero di recidive. Tuttavia, essendo il colangiocarcinoma una malattia rara, il numero di

studi clinici disponibili e di pazienti inclusi in tali studi è piuttosto limitato cosicchè non

risulta ancora possibile trarre dati esaustivi sul ruolo di questa metodica nel trattamento di

tale tumore. La radioterapia si è invece dimostrata utile nel controllare le neoplasie

inoperabili e i sintomi correlati (radioterapia esterna + brachiterapia), senza però contribuire

a prolungare la sopravvivenza dei pazienti.

La chemioterapia è un trattamento che prevede l’impiego di farmaci in grado di

distruggere le cellule tumorali (chemioterapici, antitumorali, antiblastici), che possono

essere somministrati per bocca o generalmente iniettati per via endovenosa, sia

singolarmente o, più comunemente, in combinazione tra loro (polichemioterapia). Una volta

entrati nel flusso sanguigno, i chemioterapici vengono trasportati attraverso tutto il corpo, e

per tale ragione la chemioterapia viene definita sistemica. Essa può essere somministrata

prima dell'intervento chirurgico (chemioterapia primaria o neoadiuvante), al fine di ridurre

le dimensioni della neoplasia facilitandone l’asportazione, oppure dopo l'intervento

chirurgico (chemioterapia adiuvante), per ridurre il rischio di recidive o il rischio di

sviluppare metastasi. Il ruolo della chemioterapia nel colangiocarcinoma è oggetto di studi,

nessuno dei quali ha ancora portato a risultati definitivi circa la sua efficacia; essa viene

pertanto offerta come trattamento adiuvante solo in casi selezionati, oppure, in pazienti in

buone condizioni generali, come trattamento palliativo (chemioterapia palliativa) quando

non sia possibile intervenire chirurgicamente a causa di un tumore troppo diffuso


localmente o di metastasi in altri organi per contenere la progressione del tumore, migliorare

la qualità della vita (riducendo eventuali sintomi) e se possibile prolungare la sopravvivenza

dei pazienti.

Stadiazione

La stadiazione del colangiocarcinoma intraepatico è simile a quella utilizzata per il

carcinoma del fegato; per i colangiocarcinomi ilari ed extraepatici, invece, si fa riferimento

al sistema TNM, alla classificazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) e

alla classificazione di Bismuth-Corlette modificata.

Nel sistema TNM vengono presi in considerazione tre parametri:

• Dimensione della massa tumorale (T);

• Localizzazione di cellule tumorali all'interno dei linfonodi regionali (ossia vicini al

tumore)(N);

• Assenza/presenza di metastasi a distanza (M).

Il sistema TNM prevede una classificazione clinica (pre-trattamento, generalmente

indicata come cTNM) ed una patologica (post-chirurgica istopatologica, indicata come

pTNM). Il pTNM è fondamentale per la valutazione prognostica.

Colangiocarcinoma extra-epatico - Classificazione TNM (UICC 2002)

Tumore primitivo (T)

T0: Non evidenza di tumore primitivo

Tis: Carcinoma in situ

T1: Tumore limitato istologicamente alla parete del dotto biliare

T2: Tumore esteso oltre la parete del dotto biliare

T3: Tumore che invade fegato, colecisti, pancreas e/o un singolo ramo della vena porta

(destro o sinistro)

T4: Tumore che invade una delle seguenti strutture: tronco portale principale o i suoi rami

bilateralmente, arteria epatica comune, o altri organi adiacenti quali colon, stomaco,

duodeno o parete addominale

Linfonodi regionali (N)

N0: Assenza di metastasi nei linfonodi regionali

N1: Presenza di metastasi nei linfonodi regionali (Almeno tre linfonodi: linfonodi ilari,

peripancreatici, periduodenali, dell’arteria mesenterica superiore.

Metastasi a distanza (M)

MX: Metastasi a distanza non definibili

M0: Assenza di metastasi a distanza

M1: Presenza di metastasi a distanza


Colangiocarcinoma intraepatico - Classificazione TNM (UICC 2002)

Tumore primitivo (T)

T0: Non evidenza di tumore primitivo

T1: Tumore singolo senza invasione vascolare

T2: Tumore singolo con invasione vascolare o tumori multipli nessuno > 5 cm

T3: Tumori multipli > 5 cm o tumore che coinvolge un ramo principale della vena porta o

della vena epatica

T4: Tumore(i) con invasione diretta degli organi adiacenti ad eccezione della colecisti o con

perforazione del peritoneo viscerale

Linfonodi regionali (N)

N0: Assenza di metastasi nei linfonodi regionali

N1: Metastasi nei linfonodi del legamento epatoduodenale (Almeno tre linfonodi analizzati)

Metastasi a distanza (M)

M0: Assenza di metastasi a distanza

M1: Presenza di metastasi a distanza

Classificazione di Bismuth-Corlette modificata

Tipo I - Tumore che comprende il dotto epatico comune

Tipo II - Tumore che comprende la biforcazione del dotto epatico comune

Tipo IIIa - Tumore che comprende il dotto epatico destro

Tipo IIIb – Tumore che comprende il dotto epatico sinistro

Tipo IV – Tumore che comprende entrambi i dotti epatici destro e sinistro

Trattamento.

Prognosi. Nel colangiocarcinoma, la prognosi dipende da:

• Stato dei margini di resezione (migliore quando negativi)

• Interessamento linfonodale (migliore in assenza di coinvolgimento linfonodale)

• Variante istologica (migliore per i papillari)

• Grado di differenziazione (migliore per i più differenziati)

• Presenza di metastasi

• Presenza di angioinvasione


Il fattore che più ampiamente influenza la sopravvivenza è rappresentato dallo stadio

di malattia alla diagnosi. Purtroppo, la maggior parte dei pazienti affetti da

colangiocarcinoma ha una prognosi sfavorevole, soprattutto perché buona parte di loro si

presenta già al momento della diagnosi con una malattia avanzata; solo il 15-20% risulta

candidabile all’intervento chirurgico, che rappresenta, come detto, l’unica possibilità di cura

per questo tumore. Dopo resezione radicale di un colangiocarcinoma intraepatico, il tasso di

sopravvivenza a 5 anni varia dal 8% al 47%; la prognosi migliore è raggiunta nei pazienti

con margini di resezione negativi. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti che non possono

essere sottoposti a intervento chirurgico è minore del 5%. Nei colangiocarcinomi

extraepatici le percentuali di sopravvivenza a 5 anni variano dal 15-20% al 42% per i tumori

localizzati e resecabili, mentre non superano l’1% per quelli metastatici.

colangiocarcinoma ancona

Documents