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Introdução.......................................................................................................................................Pág. 05

Método.............................................................................................................................................Pág. 06

Perguntas respondidas...............................................................................................................Pág. 07

1. Há indicação de nefrectomia para o tratamento do câncer renal metastático?Se sim, em quais situações? Qual benefício deve-se esperar?.......................................Pág. 08

2. Há indicação de tratamento com vacinas?Se sim, quais as doses e quais as vacinas?Qual benefício deve-se esperar?..............................................................................................Pág. 10

3. Para o câncer renal metastático, há indicação de tratamento imunoterápico(interferon, interleucina) ou quimioterápico?Se sim, quais os esquemas e doses?Qual benefício deve-se esperar?..............................................................................................Pág. 12

4. Há indicação de uso de bisfosfonatos?Se sim, quais esquemas e doses?Qual benefício deve-se esperar?..............................................................................................Pág. 14

5. Há indicação de ressecção de metástases?Se sim, qual benefício deve-se esperar...................................................................................Pág. 16

6. Há diferenças de prognóstico de acordo com a histologia do tumorprimário?.........................................................................................................................................Pág. 17

Referências.....................................................................................................................................Pág. 18

Autores.............................................................................................................................................Pág. 22

ÍNDICE

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O carcinoma renal é um tumor relativamente raro, comincidência de 9,6 por 100.000, correspondendo a apro-ximadamente 3% dos tumores malignos.A apresentação clínica é variável. O sinal clássico éhematúria (40% dos casos), seguido de dor no flanco(35%) e massa palpável (30%). Estes três sinais juntosaparecem em menos de 10% dos casos(1). Aproxima-damente 40% dos casos de câncer renal são detectadosincidentalmente durante exames de imagem abdomi-nal(1). Uma proporção significativa de pacientes podeapresentar síndrome paraneoplásica (hipertensão,eritrocitose, hipercalcemia, Cushing, ginecomastia) ouachados não específicos, como anemia, perda de pesoe pirexia. A sobrevida média dos pacientes com carci-noma de células renais (CCR) avançado é menor deum ano e a taxa de mortalidade em cinco anos aproxi-ma-se de 100%(1).O cuidado padrão nos pacientes com CCR metastáticoinclui abordagens cirúrgicas e imunoterapia(3). No en-tanto, a imunoterapia não trata a doença ósseametastática efetivamente(4,5), apesar de o envolvimentodo esqueleto ser comum nestes pacientes. Estima-se

que aproximadamente 30% dos pacientes irão desenvol-ver metástases ósseas(1). Tais metástases causam morbidadeesquelética considerável, incluindo dor óssea, fraturas pa-tológicas, compressão medular e hipercalcemia maligna(6).Aproximadamente 81% dos pacientes com CCR emetástases ósseas requerem radioterapia, 42% apresentamfratura de um osso longo e 29% necessitam de cirurgiaortopédica ou desenvolvem hipercalcemia maligna em al-guma época durante o curso da doença(7). As metástasesósseas têm sido identificadas como um fator prognósticoindependente e preditivo de diminuição da sobrevida empacientes com CCR metastático(8) e abordagens mais no-vas, como o uso de bisfosfonatos, têm sido testadas.Para pacientes com doença metastática, a cirurgia algumasvezes é uma opção de tratamento para aumento desobrevida(9).O objetivo desta reunião do CoBEU é identificar as me-lhores evidências disponíveis na literatura médica sobreo manejo dos pacientes com câncer renal avançado. Ocâncer renal localizado não é objeto deste estudo, po-dendo constituir-se de tema futuro de discussões doCoBEU.

Comitê Brasileiro de Estudos em Uro-Oncologia (CoBEU)

Nelson Rodrigues Netto Jr. [TiSBU] - PresidenteUbirajara Ferreira [TiSBU] - Secretário

Antônio Carlos Lima Pompeo [TiSBU]Francisco Bretas [TiSBU]

Marcus Sadi [TiSBU]Walter José Koff [TiSBU]

Otávio Clark [Oncologista]

INTRODUÇÃO

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Como de hábito nos trabalhos do CoBEU, uma revi-são estruturada da literatura foi realizada nas bases dedados do MEDLINE, CENTRAL e DARE, buscandoidentificar os estudos com desenho metodológico maisadequados para responder às questões propostas. Paraquestões sobre tratamento, incluímos preferencialmen-te metanálises e estudos randomizados. Para questões dediagnóstico, incluímos estudos de acurácia que compa-rassem o método em questão contra um padrão ouro.Apenas em situações em que estes estudos com o melhordesenho metodológico não existiam foi permitido o uso deoutros desenhos. Mais de 3.000 referências foram recupera-das pelas estratégias de busca. Destas, 305 foram incluídas notexto final.Para cada questão foi elaborado previamente um sumá-rio dos estudos. Este sumário foi enviado com antece-dência para cada um dos participantes, que puderamavaliar, criticar e rascunhar suas próprias sugestões. Du-rante o encontro cada um dos responsáveis apresentouseu trabalho, o qual foi discutido entre os membros,que fizeram as modificações que o grupo julgou perti-nentes. O texto final é resultado da concordância explí-cita de todos os membros. Com base na qualidade dasinformações científicas disponíveis, uma recomendaçãofoi emitida com base nos níveis de evidências (NE) e naconcordância entre os membros do painel. Para ques-tões de tratamento, utilizamos a adaptação da classifica-

ção do Centre for Evidence Based Medicine de Oxford(10),reproduzida nas tabelas, com o correspondente grau derecomendação (GR) proposto pela Associação MédicaBrasileira (AMB), descrito previamente(11). Para as ques-tões de diagnóstico, foram utilizadas a classificação e osgraus de recomendação do Centre for Evidence BasedMedicine de Oxford(10) (tabelas). O uso de níveis de evi-dências permite que o leitor identifique com facilidadequal a qualidade da informação científica sustenta as re-comendações feitas pelos especialistas. Uma recomen-dação de nível “A” ou “B” é baseada em estudos de altaqualidade científica e deveria ser adotada na prática mé-dica na absoluta maioria dos casos, salvo naqueles quefujam do habitual. Já uma recomendação com nível “C”ou “D” é baseada em informações científicas de qualida-de menor e o julgamento do especialista no cotidianodeve ter um papel mais preponderante sobre adotá-laou não.Este e os outros trabalhos do COBEU podem ser vistos nahome page www.evidencias.com.br/cobeu.htm. OCoBEU pode ser contatado pelo e-mailcobeu@evidencias.com.br. Críticas e sugestões são muitobem-vindas.Apesar de contarmos com o apoio da indústria farma-cêutica, esta não teve qualquer influência sobre as infor-mações apresentadas, na discussão nem na redação dotexto, formal ou informal.

MÉTODO

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1. Há indicação de nefrectomia para o tratamento docâncer renal metastático? Se sim, em quais situações? Qualbenefício deve-se esperar?2. Há indicação de tratamento com vacinas? Se sim, quaisas doses e quais as vacinas? Qual benefício deve-se esperar?3. Para o câncer metastático, há indicação de tratamentocom imunoterapia (interferon, interleucina) ouquimioterapia? Se sim, quais os esquemas e doses? Qual

benefício deve-se esperar?4. Há indicação de ressecção de metástases? Se sim,qual benefício deve-se esperar?5. Há indicação de uso de bisfosfonatos? Se sim,quais esquemas e doses? Qual benefício deve-seesperar?6. Há diferenças de prognóstico de acordo com ahistologia do tumor primário?

PERGUNTAS RESPONDIDAS

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1. Há indicação de nefrectomia para o tratamento do câncer renalmetastático? Se sim, em quais situações? Qual benefício deve-se

esperar?

A indicação da nefrectomia no tratamento do câncer renalmetastático é influenciada por vários fatores. Osresultados comparativos obtidos por uma revisão queincluiu estudos sem critérios bem definidos mostrourespostas pouco significativas da nefrectomia relacionada àsobrevida quando empregada como modalidade única detratamento(12) (NE 3) (Tabela 1).Recentemente, dois estudos prospectivosrandomizados(2,3) (SWOG–8949 e EORTC–30947)compararam o uso de nefrectomia mais interferon con-tra interferon isolado em tumores renais metastáticos(2,3).

O SWOG–8949 dividiu 241 pacientes em dois gru-pos: IFN-alfa isoladamente vs. nefrectomia seguida deIFN(2). A sobrevida mediana foi de 8,1 meses no grupoIFN comparada a 11,1 meses no grupo combinado (p= 0,02) (NE 2).É importante destacar que quando os grupos foramestratificados pela condição clínica do paciente(performance status – PS) houve tendência de melhoranaqueles com PS-0 (boas condições) com sobrevida de17,4 meses no tratamento combinado e 11,7 meses nogrupo IFN. Estes valores são menos expressivos em

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doentes com PS-1 (condições clínicas regulares) que fo-ram, respectivamente, 6,9 e 4,8 meses(2).De maneira semelhante, o EORTC–30947, usando omesmo protocolo com 85 pacientes, mostrou sobrevidamediana de 7 meses para o IFN-alfa e 17 meses no grupoque incluiu a nefrectomia(3) (NE 2).A metanálise realizada com esses dois estudos confirmouaumento da sobrevida global nos pacientes submetidosa nefrectomia mais interferon (13,6 meses vs. 7,8 meses).Isto indica uma redução de 31% dos níveis de morte(p = 0,002)(13) (NE 2).A ressecção completa do tumor e de metástase(s), quandopossível, é uma tendência atual(13). No entanto, o grandeespectro de quadros clínicos torna difícil generalizar asindicações. Claramente, o melhor paciente para ressecçãode tumor primário e da doença metastática é aquele combom estado clínico e portador de metástase únicametacrônica, solitária do pulmão. Nesta condição, ospacientes têm aproximadamente 50% de chances desobrevida adicional de dois anos(14) (NE 4). Emcontrapartida, o pior candidato é aquele em más condiçõesclínicas e com múltiplas metástases sincrônicas, situaçãoem que a sobrevida média varia de quatro a dez meses(13).Destaque-se, ainda, que a nefrectomia tem indicaçãomesmo em casos em que o objetivo não é aumentar aperspectiva de vida, mas paliar sintomas como dor ehematúria ou, ainda, manifestações paraneoplásicas que

incluem anemia, hipercalcemia e hipertensão arterial.Numa série de 78 casos tratados na Cleveland Clinic,Montie et al. observaram que 28% dos pacientes ti-nham sintomas relacionados ao tumor primário, cujocontrole foi obtido com a cirurgia(15).Regressões espontâneas constituem argumentos poucoconsistentes para justificar tratamento cirúrgico, pois esseobjetivo é raramente observado. Em revisão de 533 casosacompanhados na Mayo Clinic, Myers et al. nãoencontraram casos de regressão espontânea(16). Por outrolado, Oliver relatou regressões de metástases em 5/69pacientes (7%) seguidos prospectivamente(17). Dentrodestas insignificantes taxas de resposta, aparentementeas metástases pulmonares são aquelas que apresentammaior tendência à involução(18).

Recomendação do CoBEURecomenda-se realizar nefrectomia em pacientes comCCR metastático nas seguintes condições, ressaltando-se que os riscos/benefícios devem ser consideradosquando as condições clínicas não forem satisfatórias:• Nefrectomia + Tratamento cirúrgico de metástaseressecável (ver pergunta 4).• Nefrectomia + Imunoterapia complementar cominterferon em pacientes com boas condições clínicase metástases irressecáveis (NE 2; GR A).• Alívio das manifestações locais (NE 3; GR A).

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2. Há indicação de tratamento com vacinas? Se sim, quais asdoses e quais as vacinas? Qual benefício deve-se esperar?

Como qualquer célula neoplásica, as células do carcinomade células renais (CCR) expressam antígenos que podeminvocar respostas imunológicas possíveis de sermanipuladas para induzirem o sistema imunológico dohospedeiro a destruir as células tumorais.A imunoterapia ativa pode ser específica ou inespecífica.

Imunoterapia ativa inespecíficaA imunoterapia ativa inespecífica no tratamento do CCRteve origem em algumas observações relacionadas àmelhora de pacientes com CCR após intensa infecçãomicrobiana e que conduziram ao emprego deCorynebacterium parvum e BCG nesta doença junto comvacinas celulares(19,20). Em um estudo fase III, 120pacientes com CCR metastático foram randomizadospara receber três injeções intradérmicas de célulastumorais cultivadas e irradiadas, com ou sem BCG. Após12 meses o uso de BCG associado não influenciou ocurso da doença, mas houve aumento da reatividadetumoral medida por testes cutâneos(21). Muitos outrosagentes imunomoduladores não específicos foramtentados nesta doença, incluindo citoquinas e levamisole,sem êxito(22).

Imunoterapia ativa específicaA imunoterapia ativa específica foi iniciada com atentativa de fabricar vacinas celulares usando célulasautólogas ou alogênicas de CCR, mas tanto estudos emanimais como em humanos falharam em demonstrarefeito terapêutico mensurável(23).Desde então foram feitas tentativas de induzir respostaimunológica usando células com modificação genética.O uso de células dendríticas parece em caminhoprodutivo. Estas células são derivadas dos leucócitos eproduzidas na medula óssea com a função principal deapresentar os antígenos para estimular a produção delinfócitos T específicos que irão destruir as células-alvo(24).Grandes quantidades de células dendríticas podem serproduzidas a partir de precursores de monócitos, obtidos

do sangue periférico de doadores, estimulados comcitoquinas, especialmente interleucina 4 (IL-4) e fatorcolônia estimulante de granulócito-macrófago (GM-CSF)(25). Estas células assim produzidas podem entãoser pulsadas com várias formas de antígenos e servir paradespertar imunidade celular nos pacientes com CCR.Num estudo inicial usando lisados tumorais em contatocom células dendríticas obtidas de linfócitos de sangueperiférico conseguiu-se obter uma vacina autóloga parapacientes com CCR metastático que induziurapidamente a produção de linfócitos T(26,27).A procura de antígenos associados ao CCR prossegue emais recentemente um antígeno específico renalchamado RAGE (renal tumor antigen) foi identificadojuntamente com outras glicoproteínas e está sendoconsiderado um candidato provável para imunoterapiabaseada em células T(28).

Vacina com células geneticamentemodificadas

A terapêutica genética que envolve a inserção de um genefuncionante em células tumorais para corrigir seu errogenético, substituir um gene deficiente ou adicionar umanova função tem sido o campo mais promissor na buscade imunoterapia ativa específica para CCR.Uma técnica promissora consiste em infectar células deCCR autólogas cultivadas com gene de citoquina IL-2ou GM-CSF via um vetor adenoviral(29). No MemorialSloan-Kettering Cancer Center, 12 pacientes com CCRmetastático foram vacinados com lisado de células deCCR alogênico modificadas com gene de IL-2. Ospacientes foram randomizados para receber quatro dosesda vacina contendo 10 milhões ou 50 milhões de célulasirradiadas. Não houve relato de toxicidade, mas nenhumaresposta objetiva foi identificada(30) (NE 5).Uma nova técnica de infectar células com gene decitoquina sem uso de vetor viral e seus riscos biológicosfoi desenvolvida usando lipossomas para efetuar atransferência(27,31). O domínio desta técnica induziu o

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desenvolvimento comercial de produtos de terapêuticagenética para estudos em fase II que estão sendo realizados.Em um estudo fase I/II envolvendo transferência de IL-2por intermédio de lipossomas houve regressão demetástases em pacientes com melanoma, sarcoma eCCR(32).Outra possibilidade seria a introdução de genes deletadosde células tumorais. Pode-se tentar, por exemplo, o usodo gene do p53 introduzido por intermédio delipossomas em células de CCR no qual ele está deletado.Em um estudo in vitro, realizado deste modo, as célulasassim infectadas diminuíram seu ritmo de crescimento,mas estudo em ratos falhou em demonstrar qualquerefeito nas metástases(33).

Recomendação do CoBEUO uso de imunoterapia ativa inespecífica ou específicacom a produção de vacinas contra o CCR metastáticoestá em desenvolvimento, mas várias linhas promissorasforam desenvolvidas e estão em teste fases I e II. O usodessas técnicas deve ser feito sempre em protocolosclínicos experimentais bem desenhados.

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3. Para o câncer renal metastático, há indicação de tratamentoimunoterápico passivo (interferon, interleucina) ou quimioterápico? Sesim, quais os esquemas e doses? Qual benefício deve-se esperar?

Várias abordagens têm sido tentadas para o tratamentosistêmico do câncer renal. Em torno de 5% dos pacientestêm sobrevida maior de cinco anos, independente darealização ou não de tratamento sistêmico(34). Trêsprincipais abordagens têm sido tentadas: os hormônios,a quimioterapia e a imunoterapia, isoladas ou emcombinação.

1. Hormonioterapia isolada paratumores renais avançados:

Vários estudos utilizando hormônios foramrealizados(35-37). Os principais hormônios testados foramo tamoxifeno e o acetato de medroxiprogesterona(MPA). Os resultados foram desapontadores e nãodemonstraram benefício terapêutico(36-38).

2.Quimioterapia para tumor avança-do

O carcinoma renal é um tumor quimiorresistente. Nãoexiste ainda nenhuma combinação de drogas ou drogaisolada que possa ser considerada padrão. Todos ospacientes com tumor avançado deveriam ser tratados nocontexto de um estudo clínico experimental bemdesenhado(39).Os resultados dos estudos são sempre desapontadores,independente das drogas selecionadas: vimblastina-CCNU(40-42), floxuridina em infusão contínua ou comesquema circadiano(43), 5-fluorouracil(44) e outras.Mesmo as drogas mais recentes, como os taxanos(docetaxel e paclitaxel), a gencitabina e a oxaliplatinamostraram pouca ou nenhuma atividade contra o câncerrenal(44-49) (NE 3).

3. Imunoterapia passiva para tumoravançado

Diversos esquemas com imunoterapia têm sido tentadosao longo dos anos, com resultados desapontadores. Ainterleucina (IL) e o interferon (IFN) são duas das

principais drogas utilizadas. Sua eficácia foi analisada emduas revisões sistemáticas da literatura(50,51), uma das quaisrealizada pela Colaboração Cochrane(51).Na primeira delas, o uso do interferon como agentesimples ou em combinação foi avaliado. Foram incluídos8 estudos randomizados, publicados e inéditos, queavaliaram o uso do interferon em carcinoma renalavançado. A resposta e a sobrevida nos pacientes queusaram IFN foram melhores(50).Na segunda(51), realizada pela Colaboração Cochrane,avaliou-se a imunoterapia para carcinoma renal avançadocomparando-se várias abordagens terapêuticas:interleucina em altas doses, interferon e quimioterapia,isolados ou em combinação. Quarenta e dois estudoscom um total de 4.216 pacientes foram incluídos. Ospacientes dos estudos tinham doença metastática ouirressecável.Os principais resultados encontrados foram:a. As taxas de respostas dos diversos esquemasterapêuticos avaliados giram em torno de 10% (NE 1)b. A sobrevida mediana dos pacientes é de 11 a 12 meses,com sobrevida em dois anos de 22% (NE 1).c. A metanálise de seis estudos que compararam IFNcontra placebo com mais de 900 pacientes mostrouaumento significativo de sobrevida (hazard ratio 0,78;intervalo de confiança de 95% de 0,67 a 0,90). Emmédia, o aumento esperado de sobrevida com uso deinterferon é de 2,6 meses quando comparado ao placeboou não tratamento (NE 1).d. A comparação de IFN com e sem IL não mostrouganhos de sobrevida e o grupo que recebeu IFN + ILapresentou nos estudos originais toxicidadesignificativamente maior (NE 1).e. A adição de quimioterapia e outros “complementos”ao IFN não mostrou ganhos de sobrevida (NE 1).f. Não houve diferenças entre os efeitos de IFN ou ILquando usados isoladamente (NE 1).g. Não houve diferenças significativas entre o uso deIFN em altas (mais de 9 milhões de unidades (MU) trêsvezes por semana) ou baixas doses (1 MU 3 vezes por

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semana a 9 MU três vezes por semana) (NE 1).h. Nenhum estudo comparou o uso de IL em altas dosescontra placebo, tornando um possível efeito destaabordagem terapêutica desconhecido.Várias outras comparações entre diferentes abordagensem imunoterapia para carcinoma renal metastático têmsido feitas em vários estudos randomizados, como porexemplo diferentes doses de IL(52), combinações dedrogas com linfócitos ativados(53), IL com e semIFN(54,55), entre outras. Todos estes estudos demonstramresultados desapontadores e nenhuma destas opções deveser recomendada na prática clínica.

4. Hormônio-imunoterapia paratumores avançados

A combinação de imunoterapia com acetato demedroxiprogesterona (MPA) para tumores avançados foiavaliada em vários estudos. A maior parte se trata deséries de casos e estudos retrospectivos com pequenonúmero de pacientes. A grande variedade de combinaçõestorna difícil delinear uma única conclusão.Em estudo prospectivo randomizado, a combinaçãointerleucina-2 e MPA apresentou maior sobrevida livrede progressão quando comparada a interleucina apenas.Porém, o grupo de pacientes é muito pequeno e aindasão necessários estudos nesta área(56) (NE 2).A comparação entre IFN-alfa e MPA foi avaliada emestudo randomizado com 60 pacientes. Não houvediferença de sobrevida entre os dois grupos(57). (NE 2).Em dois outros estudos randomizados, a combinaçãode IFN-alfa e MPA também não se mostrou mais efetivado que o tratamento com IFN apenas(58,59) (NE 2).

5. Quimio-hormonioterapia paratumor avançado

Setenta pacientes foram randomizados para receberquimioterapia com ou sem MPA. Os resultados foramidênticos, demonstrando ausência de benefício clínicono uso de MPA(60) (NE 2).

Recomendação do CoBEUNenhum tratamento sistêmico é satisfatório para ocarcinoma renal avançado (metastático ouirressecável). O IFN é a droga com melhoresevidências de efetividade, mas o ganho real desobrevida do paciente é pequeno. O uso de IL emdoses altas ou em combinação com o IFN nãodemonstra ganhos clínicos consistentes e ainda deveser considerado experimental. Também deve serconsiderado experimental o uso de quimioterapia ehormonioterapia isoladas ou em combinação com aimunoterapia. Para pacientes selecionados, com boaperformance clínica, pode ser oferecido o tratamentocom IFN em doses baixas (entre 3 MU e 6 MU trêsvezes por semana), tendo-se em mente que o ganhomédio de sobrevida é de apenas 2,6 meses (GR A;NE 1). Destaque-se que nesses casos a associação doIFN com a nefrectomia tem melhores perspectivasterapêuticas.

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A. Qual o papel dos bisfosfonatosde primeira geração no câncer re-

nal avançado?O papel do clodronato oral foi avaliado em pacientescom metástases ósseas de tumores pouco responsivos àquimioterapia(75). O estudo incluiu 66 pacientes comtumores pouco responsivos, como carcinoma depequenas células do pulmão, câncer da bexiga, cânceresgastrointestinais, câncer renal, melanoma e carcinomametastático de origem indeterminada. Os pacientesforam randomizados para receber clodronato 1.600 mg/dia por um ano ou placebo. Houve diminuição da dorem pacientes recebendo clodronato (sem diferençasignificativa) e aumento da necessidade de analgésicosno grupo placebo. O principal problema no estudo foia dificuldade em recrutar um número adequado depacientes e segui-los por um período suficiente de tempo,pois as condições gerais deterioraram rapidamente namaioria dos pacientes e poucos sobreviveram durantetoda a extensão do estudo (um ano). Com essaslimitações, o clodronato oral mostrou alguma eficáciano controle sintomático e na redução da necessidade deanalgésicos(75) (NE 2).

B. Qual o papel dos bisfosfonatosde segunda geração no câncer

renal avançado?A avaliação do pamidronato em estudos clínicos empacientes com CCR é bastante limitada(76,77).Dezenove pacientes com CCR metastático tratados cominterleucina-2 foram avaliados quanto às característicasde suas metástases ósseas(76). Os autores discutem que aterapia com bisfosfonatos é uma possibilidade detratamento atrativa. Nessa série, cinco pacientesutilizaram pamidronato e um paciente se beneficiou emtermos da diminuição da quantidade de medicaçãoanalgésica exigida(76) (NE 5).O pamidronato também foi avaliado retrospectivamente

em 36 pacientes com metástases ósseas cujos tumoresprimários eram câncer da mama (30 pacientes), próstata(3), mieloma múltiplo (2) e carcinoma renal (apenasum paciente). Controle completo da dor foi observadoem 19% dos pacientes e controle parcial em 58%.Novas lesões ósseas apareceram em 44% dos pacientesapós 12 meses de seguimento. Outras complicaçõesesqueléticas incluíram fratura patológica em 25% ehipercalcemia em 5,6%. Os autores concluíram que otratamento foi bem tolerado e efetivo em diminuir ador óssea(77).

C. Qual o papel dos bisfosfonatosde terceira geração no câncer renal

avançado?A eficácia e a segurança do ácido zoledrônico foramavaliadas em pacientes com metástases ósseas secundáriasa tumores sólidos que não mama e próstata(78). O estudoincluiu 773 pacientes com metástases ósseas, dos quaisaproximadamente 58% tinham câncer primário nopulmão e 10% no rim (74 pacientes)(78).A análise retrospectiva dos 74 pacientes com CCRmencionados no estudo anterior(78) foi realizada(79). Ospacientes foram randomizados para receber ácidozoledrônico (4 ou 8 mg) ou placebo a cada três semanasdurante 9 meses, com terapia antineoplásicaconcomitante. A dose de 8 mg foi reduzida para 4 mgposteriormente, devido à toxicidade renal. Todos ospacientes receberam suplementos diários de cálcio (500mg) e vitamina D (400-500 mg IU). Os benefícios nosgrupos que receberam ácido zoledrônico foramsignificativos. O ácido zoledrônico:• Reduziu significativamente a proporção de pacientescom um ERE (Elemento Relacionado aoEsqueleto)(37% vs 74% para placebo, p = 0,015);• Reduziu significativamente a taxa de morbidadeesquelética média (2,68 vs 3,38 para placebo, p = 0,014);• Aumentou o tempo para a ocorrência do primeiro ERE(média não atingida vs 72 dias para placebo, p = 0,006);

4. Há indicação de uso de bisfosfonatos? Se sim, quais esquemas edoses? Qual benefício deve-se esperar?

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• Reduziu em 61% o risco de desenvolvimento de umERE comparado com placebo;• Aumentou o tempo médio para progressão das lesõesósseas (p = 0,014);• Diminuiu a taxa de progressão das lesões ósseas (22%vs 53% com placebo)(79).O ácido zoledrônico foi bem tolerado; os eventos adversosmais comuns incluíram dor óssea, náusea, anemia evômitos.A sobrevida geral média tendeu a favorecer o ácidozoledrônico (295 dias vs 216 dias com placebo,p = 0,179)(79).Conclui-se que o ácido zoledrônico demonstroubenefício clínico significativo em pacientes commetástases ósseas de CCR. A investigação posterior nessapopulação é necessária para determinar se os efeitos doácido zoledrônico na progressão da doença ósseapoderão se traduzir num benefício na sobrevida geral(79)

(NE 2).

D. Recomendações do FDA para ouso do ácido zoledrônico

O ácido zoledrônico foi aprovado em fevereiro de 2002pela FDA (United States Food and Drug Administration)para “o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo

e metástases ósseas documentadas a partir de tumoressólidos, em conjunto com terapia antineoplásicapadrão. O câncer de próstata deve ter progredido apóstratamento com pelo menos uma terapia hormonal”.A dose e o esquema recomendados consistem de 4mg de ácido zoledrônico, infundidos em 15 minutos,a cada três/quatro semanas. Doses maiores e infusõesem menor tempo não são recomendadas devido àtoxicidade renal potencial(80).

Recomendação do CoBEUOs pacientes com câncer renal que apresentammetástases ósseas devem receber bisfosfonatos (NE1; GR A). O esquema preferencial é o ácidozoledrônico administrado na dose de 4 mg a cadatrês semanas. O benefício esperado é reduçãosignificativa na morbidade esquelética (NE 1; GRA).O ácido zoledrônico reduziu significativamente aproporção de pacientes com evento relacionado aoesqueleto, a taxa de morbidade esquelética média e orisco de desenvolvimento de um ERE; tambémaumentou o tempo para a ocorrência do primeiroERE e o tempo médio para progressão das lesõesósseas.

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5. Há indicação de ressecção de metástases? Se sim, qual benefíciodeve-se esperar?

Pulmões, fígado, cérebro e ossos são os locais maiscomuns de metástases a distância no CCR(61,62). Asobrevida mediana para pacientes tratados comimunoterapia e com lesões metastáticas exclusivas nospulmões ou ossos é similar entre si e está ao redor de 27meses, comparada com 11 meses quando existemmúltiplos sistemas envolvidos pela neoplasia. Istodemonstra que doença metastática para múltiplos órgãostem prognóstico ruim (Pacientes com estas característicastêm risco duas vezes maior de morte - P < 0,001)(63).A ressecção de lesões metastáticas pode ser uma opçãoatraente para casos selecionados, por promover aumentoreal de sobrevida(9). Nestes casos, diversas variáveis clínicassão associadas a um melhor prognóstico e incluem:pacientes jovens, ausência de co-morbidade significativa,nefrectomia radical pregressa, lesões metastáticas únicas,de localização pulmonar e de aparecimento tardio(assíncronas com a cirurgia radical)(9) (NE 5). Para estepequeno grupo de pacientes, que, em geral, representa2% a 4% do total daqueles com doença metastática, asobrevida de cinco anos após a ressecção das metástasespode atingir de 35% a 60% dos casos(9,14,62,64,65) (NE4). Entretanto, inexistem quaisquer estudos controladossobre este tema.Para pacientes com boas condições clínicas, a ressecçãode metástases pulmonares é um procedimento adequado,com sobrevida de cinco anos variando entre 24% a60%(65,66). Piltz et al.(67) analisaram 105 pacientes commetástases pulmonares exclusivas. A ressecção completadas lesões (solitárias ou múltiplas) promoveu umasobrevida mediana de 43 meses, sendo que 33% dospacientes sobreviveram dez anos. Ressecção completa,lesões únicas e menores do que 4 cm, ausência deacometimento de outros órgãos e linfonodos negativosforam os fatores prognósticos favoráveis(67).O tratamento das lesões metastáticas nos ossos é paliativoe geralmente indicado para diminuir dores, prevenirfraturas patológicas e melhorar a qualidade de vida(66).Radioterapia mais procedimentos ortopédicos são aterapêutica de escolha nesses casos. Raros são os casos deCCR com lesões exclusivas para os ossos. Baloch et al.(68)

ressecaram lesões ósseas isoladas em 25 pacientes. Cincotiveram membros amputados e 18 foram submetidos àressecção das lesões e substituição endoprostéticas. Asobrevida cumulativa foi de 88% com um ano, 54% comtrês anos e 13% em cinco anos (NE 4).Em casos de metástases hepáticas, Kozlowski(69)

encontrou somente três de 11 pacientes vivos cinco anosapós a ressecção destas metástases. Fujisaki et al.(70)

relataram três pacientes, com um, dois e seis nóduloshepáticos metastáticos, submetidos à ressecção destaslesões concomitantemente com a nefrectomia radical.A sobrevida global foi de 12, 21 e 10 meses,respectivamente.O acometimento exclusivo do sistema nervoso centralno CCR metastático é raro. Radioterapia e corticóidessão comumente utilizados e promovem sobrevidamediana de oito meses(71,72). A ressecção esterotáxica delesão cerebral, quando isolada e que surge meses após anefrectomia radical, pode promover aumento dasobrevida mediana para aproximadamente 12 meses(73,74)

(NE 4).

Recomendação do CoBEUA ressecção de metástases hematogênicas no CCR deve serconsiderada para casos selecionados. Pacientes com bomestado geral, portadores de metástases únicas, que surgemapós a realização da nefrectomia e de localização pulmonarsão aqueles que apresentam o melhor prognóstico (NE 5;GR C).

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6. Há diferenças de prognóstico de acordo com a histologia do tumorprimário?

O estudo de fatores prognósticos de tumores renaisenvolve a avaliação histológica, grau nuclear deFuhrman, estágio TNM e a presença de invasão vasculare necrose. Com relação à histologia, são os seguintesos subtipos histológicos de tumores malignos renais:carcinoma de células renais claras (CCRC); carcinomapapilar (CP); carcinoma cromófobo (CC); carcinomade ductos coletores (CDC) e carcinoma de células renaisindeterminado (CCRI). Cerca de 6% dos tumoresmalignos mostram degeneração sarcomatóide(81), o querepresenta indiferenciação nuclear (tumores de altograu) dos vários subtipos de tumores renais(82).O tipo histológico mais comum é o carcinoma de célulasrenais claras, convencional, que representa cerca de 2/3dos casos. Em um estudo retrospectivo com 1.057pacientes com tumores renais não-metastáticos,submetidos a nefrectomia parcial ou radical, foicomparada a sobrevida livre de doença (SLD) de 794pacientes portadores de CCRC com 157 pacientes comhistologia de CP e 106 com CC. Metástases ocorreram,respectivamente, em 12%, 5,7% e 5,6% dos casos(seguimento médio entre 33 e 43 meses), e houvediferença estatisticamente significativa favorável de SLDpara os casos de CC (p = 0,009) e CP (p = 0,015),comparando-se com o CCRC(83) (NE 2).Outro estudo avaliou retrospectivamente 368 casos decarcinoma renal consecutivos, tratados em uma únicainstituição, e a SLD em cinco anos para os casos de CC, CP,CCRC e CCRI foi de 100%, 86%, 76% e 24%,respectivamente. O padrão histológico foi consideradoestatisticamente significativo (p = 0,002) em relação tanto aSLD como para a sobrevida livre de progressão (SLP) emcinco anos(81) (NE 2). Tumores com degeneraçãosarcomatóide apresentaram SLD de 35% e SLP de 27%,em cinco anos, o que difere pouco de outro estudo com 101casos de degeneração sarcomatóide de tumores renais, emque a SLD foi de 22% em cinco anos e 13% em dez anos,comparados com 79% e 76%, respectivamente, para oCCRC(82) (NE 4).O prognóstico de tumores papilares é controverso, ecomo citado acima, é melhor que o do CCRC(84),

embora outros julguem o prognóstico de ambosigual(85,86). Em análise retrospectiva de 759pacientes com tumores renais, dos quais 88 casosde carcinoma papilar, com seguimento médio de71 meses, encontrou-se SLP de 64,6%, comtamanho tumoral médio de 6 cm e 41% das lesõesde caráter multifocal. O CP pode ser subdivididoem tipos 1 e 2 segundo características histológicas,mas análise multivariada de fatores prognósticosno CP não indicou ser a histologia fatorprognóstico independente(87) (NE 4).O carcinoma cromófobo apresenta em todos osestudos melhor prognóstico que os demaissubtipos(81,83,88), porém deve ser ressaltado que emgeral são séries com pequeno número de pacientes.Quando o CCRC é diagnosticado em estágio iniciale de baixo grau, apresenta o mesmo prognóstico queo CC(81,83,88) (NE 4).O carcinoma de células renais indeterminado e oraro carcinoma de ductos coletores apresentam piorprognóstico que os demais e metastatizamprecocemente(89), bem como o carcinoma de célulasrenais indeterminado(90) (NE 4).

Recomendação do CoBEUO prognóstico do câncer renal varia com o subtipohistológico do tumor primário de acordo com atabela abaixo:

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Prof. Dr. Nelson Rodrigues Netto Jr, Urologista, PhD [TiSBU]Professor Titular e Chefe da Disciplina de Urologia da Unicamp. Presidente da SBU, biênio de 1992/1993.

Prof. Dr. Ubirajara Ferreira, Urologista, PhD [TiSBU]Professor Associado da Disciplina de Urologia da Unicamp. Responsável pelo Setor de Uro-Oncologia do HC/Unicamp. Responsável pelo Departamento de Oncologia da SBU, biênio 2000/2001

Prof. Dr. Antônio Carlos Lima Pompeo, Urologista, PhD [TiSBU]Professor Livre-Docente da Clínica Urológica do HC/FMUSP. Responsável pelo Setor de Oncologia da ClínicaUrológica. Diretor do Departamento de Uro-Oncologia da SBU, biênio de 2004/2005.

Prof. Dr. Walter Koff, Urologista, PhD [TiSBU]Professor Titular da Disciplina de Urologia da UFRGS. Presidente da SBU, biênio de 2004/2005.

Prof. Dr. Marcus Sadi, Urologista, PhD [TiSBU]Professor Titular de Urologia da Unisa/SP. Professor Adjunto e Livre-Docente de Urologia da Unifesp. Responsávelpelo Departamento de Oncologia da SBU, biênio de 2002/2003.

Francisco Flávio Horta Bretas, Urologista [TiSBU]Coordenador do Departamento de Urologia do Hospital Mater Dei - Belo Horizonte/MG. Presidente da SBU -Seção MG, biênio de 2002/2003.

Prof. Dr. Otávio Clark, Oncologista Clínico, PhDProfessor de Oncologia da PUC/Campinas. Especialista em Medicina Baseada em Evidências. Diretor do NúcleoBrasileiro de Oncologia Baseada em Evidências.

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USO ADULTO. Forma farmacêutica e apresentações: Solução concentrada para infusão acondicionada em frasco-ampola de plástico incolor.Embalagem contendo 1 frasco-ampola de 5 ml. Indicações: · Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (fraturas patológicas, compressãoespinhal, radioterapia/cirurgia nos ossos ou hipercalcemia induzida por tumor) em pacientes com tumor maligno avançado com comprometimentoósseo. · Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor. Posologia: Para tratamento de metástases ósseas e de lesões osteolíticas em associação comterapêutica antineoplásica padrão, a dose recomendada é 4 mg administrada por infusão intravenosa durante 15 minutos, cada 3 ou 4 semanas. Parao tratamento da HIT – Hipercalcemia induzida por tumor, a dose recomendada é de 4 mg administrada em infusão intravenosa única, durante15 minutos. Pacientes que mostrarem resposta completa e recaída ou que são refratários ao tratamento inicial, devem ser retratados com Zometa 8mg administrado em infusão intravenosa única, durante 15 minutos. No entanto, deve haver espera de pelo menos uma semana antes do retratamentode forma a permitir uma resposta completa da dose inicial. Não deve haver ajuste de dose em pacientes com problemas renais leves a moderados.Contra-indicações: pacientes grávidas, lactantes, pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao ácido zoledrônico ou, outros bisfosfonatosou a qualquer um dos componentes da formulação. Precauções e advertências: Monitorar os parâmetros metabólicos padrões relacionados com ahipercalcemia como, níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, assim como de creatinina sérica. Em vista do impacto potencial dos bisfosfonatos nafunção renal, e a falta de amplos dados de segurança clínica em pacientes com insuficiência renal grave com Zometa; o seu uso nesta população nãoé recomendado. Em pacientes que necessitem de repetidas doses de Zometa, a creatinina sérica deve ser determinada antes da administração de cadadose. Se a função renal estiver deteriorada, o tratamento deve ser interrompido. Em função dos dados clínicos limitados para pacientes cominsuficiência hepática severa, não há recomendações específicas para esta população de pacientes. Em pacientes com risco de insuficiência cardíaca,deve ser evitada a hidratação excessiva. Não há experiência em crianças. Interações medicamentosas: O ácido zoledrônico não apresenta ligaçãoimportante às proteínas plasmáticas e às enzimas do P450 humano, in vitro, mas não foram realizados estudos formais de interação clínica.Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos são administrados com aminoglicosídeos, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo,resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido. Deve-se ter cautela quando usado com outrasdrogas potencialmente nefrotóxicas. Também deve-se ter atenção à possibilidade de desenvolvimento de hipomagnesemia durante o tratamento. Empacientes com mieloma múltiplo, o risco de disfunção renal pode ser aumentado quando bisfosfonatos intravenosos são utilizados em combinaçãocom talidomida. Reações adversas: As reações adversas ao ZOMETA são geralmente leves e transitórias, e semelhantes às relatadas para outrosbisfosfonatos. Aumento da temperatura corporal; comumente, síndrome tipo gripe consistindo de febre, fadiga, arrepios, e dores nos ossos, juntas e/ou músculos; anemia, dor de cabeça; freqüentemente, a redução da excreção de cálcio renal é acompanhada pela queda dos níveis séricos de fosfato;o cálcio sérico deve cair à níveis assintomáticos de hipocalcemia; ocasionalmente: reações gastrointestinais como, náuseas e vômitos; perda de apetite;reações no local da infusão como, vermelhidão ou inchaço; elevação da creatinina sérica, alguns casos de rash (erupção) e prurido; casos isolados deconjuntivite; alguns relatos de comprometimento da função renal, mas sem o estabelecimento da relação causal. VENDA SOB PRESCRIÇÃOMÉDICA. USO RESTRITO À HOSPITAIS. Reg. MS n° 1.0068.0154 Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação.

O conteúdo deste material é de inteira responsabilidade dos autores e não reflete,necessariamente, o ponto de vista da Novartis.

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