coagulação sanguínea e fármacos antiplaquetários

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TÓPICOS AVANÇADOS EM FARMACOLOGIA I

Prof. Dr. José Wilson do Nascimento Corrêa

DCF – ICB - UFAM

Coagulação sanguínea e fármacos

antiplaquetários, anticoagulantes e

trombolíticos

OBJETIVO DA AULA

-Revisão sobre os conceitos básicos da agregação

plaquetária e coagulação sanguínea

-Discutir os mecanismos de ação de fármacos que

agem em processos trombóticos e sobre defeitos da

coagulação.

- discutir sobre a aplicabilidade clínica,

farmacocinética e interações medicamentosas mais

importantes

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Sangue

Camada adventícia;

Camada de músculo liso (vascular);

Camada de células endoteliais

Conceitos Básicos

Hemostasia: interrupção do sangramento

- Adesão e ativação plaquetária

- Formação de Fibrina (coagulação)

Trombose: formação de trombo

- Trombose venosa (estase sanguínea)

- Trombose arterial (aterosclerose)

Estágios da Hemostasia

* Coagulação Sanguínea

* Trombogênese

* Fibrinólise

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extríneseca intríneseca

protrombina trombina

fibrinogênio

plaquetas

Injúria vascular

degranulação

ativaç

ão

Bertram G. Katzung-Basic & Clinical Pharmacology(9th Edition)

plaquetas

Fibrina

Tromboquinase

tecidual

Ruptura

Vascular

Lesão/injúria/

defeito

endotelial

Fosfolípides

Quelantes de Ca2+

Citrato

EDTA

Oxalato

Fator de coagulação

Ativação da coagulação Inibição da coagulação por remoção de Ca2+

Cascata de coagulação in vivo – via extrínseca

Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology © 2000

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Síntese susceptível à

inibição pelas

CUMARINAS

Reação susceptível à

inibição pelo complexo

HEPARINA-

ANTITROMBINA

Cascata de coagulação in vitro – via intrínseca

Fosfolípides (PI)

Trombina

Fibrina

Protrombina

Fibrinogênio


Cascata da coagulação sanguínea como alvo

farmacológico


Protrombina trombina

fibrinogênio fibrinogênio

Proteína Catv

Trombomodulina

Células endoteliais

Inibida por heparina

Inibida por drogas

anticoagulantes orais

“Down-regulation”

por proteína Catv

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Conceitos Básicos

Hemostasia


- Formação de Fibrina

Trombose




* Coagulação Sanguínea * Trombogênese

* Fibrinólise

Injúria no vaso sanguíneo (vasoespasmo)

Plaquetas

- Adesão e agregação plaquetária

- Liberação de TXA2, 5 HT e ADP

- Indução da coagulação e vasoconstrição

Prostaciclina (PGI2) - inibe a trombogênesis (inibidor

endógeno)

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Produção de Trombina

- Liberação de ADP das plaquetas

- Indução da agregação plaquetária

Plaquetas

- Perdem suas membranas

- Formam uma massa gelatinosa (metamorfose

viscosa)

Nas artérias - trombo branco

Nas veias - trombo vermelho

Agregação

Adesão

Célula endotelial com disfunções

Plaqueta Plaqueta

ativada

Fator de

von Willebrandt Fibrinogênio

Processo de geração de trombose = trombogênesis

Vamos resumir os dois slides anteriores em esquemas?

Esquema A


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O que pode iniciar o O que pode iniciar o

processo de processo de

agregação plaquetária:agregação plaquetária:

-Colágeno

-ADP

-Trombina

-Tromboxano- A2

-Serotonina

Megacariócito

Ativação

Plaqueta

Plaqueta

ativada

Fibrinogênio Ligações que o

fibrinogênio pode

fazer:

impossível

possível

(Glicoproteína IIB/IIIA)

Agregação plaquetária (GP IIB/IIIA)

Esquema B



* Agregação plaquetária


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Conceitos Básicos

Hemostasia


- Formação de Fibrina

Trombose





* Trombogênesis * Fibrinólise

Inibição da formação de fibrina

Como pode ocorrer a fibrinólise?

- Plasma contém inibidores de proteases

- Inibidores de proteases inativam rapidamente

as proteínas da coagulação.

- 2- antiprotease, 2- macroglobulina, 2-

antiplasmina, antitrombina III.

O que é?

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Regulação dos Processos de Coagulação x Fibrinólise

Exaustão do sistema fibrinolítico pode levar a:

COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA (CID ou CIVD)

CIVD pode ocorrer após:

- Injúria tecidual massiva (queimaduras)

- Lise celular em neoplasias

- Sepses bacteriana

FÁRMACOSFÁRMACOS QUE ATUAM NA CASCATA DE COAGULAÇÃO

Em que patologias será necessário o uso destes fármacos?

•Defeitos de coagulação hereditários:

Hemofilia clássica = deficiência de fator VIII.

Hemofilia de Christmas = deficiência de fator

IX.

•Defeitos de coagulação adquiridos:

Doença hepática. Falta de vit. K (recém-

nascidos). Excesso de terapia

anticoagulante.

Tratamento: Vit. K

•Trombose (doença trombótica ou

tromboembolítica). Infarto do miocárdio. AVC.

Trombose venosa. Embolia Pulmonar.

Trombose arterial

Trombos brancos (ricos em plaquetas)

*Trombos vermelhos (fibrina e hemáceas)

Tratamento para trombos brancos: antiplaquetários (AAS) e fibrinolíticos

Tratamento para trombos vermelhos: •Anticoagulantes injetáveis (heparina e inibidores de trombina). •Anticoagulantes orais (varfarin e correlatos)

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Desordens na

Coagulação

Redução da Coagulação Redução da Coagulação Facilitação da Coagulação

Anticoagulantes Antiagregante

Plaquetário

Trombolíticos Reposição dos FC

VII, IX, Vit K

Inibidores do

Plasminogênio

Antitrombóticos

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Regulação da função plaquetária

•Regulada por 3 categorias de substâncias:

- Agentes externos que interagem com receptores nas

membranas plaquetárias. Ex: catecolaminas, colágeno, trombina e

prostaciclina.

- Agentes produzidos no interior das plaquets que interagem com

os receptores de membrana. ADP, prostaglandina D2 e E2, serotonina.

- Agentes que são produzidos pelas plaquetas e atuam no interior

das mesmas. Prostaglandina endoperoxidases, TXA2, Ca+2.

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Situações Clínicas com Participação Importante

dos Fenômenos Tromboembólicos

• Cardiopatia Isquêmica

• Doença cerebrovascular

• Trombose venosa e embolia pulmonar

• Vasculopatia periférica

• Fibrilação Atrial

• Prótese artificias cardíacas

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

Epidemiologia :

• 2 milhões a cada ano nos EUA

• doença silenciosa...>>> após 50 anos enfarto do miocárdio,derrame

cerebral

fatores risco : cirurgias(ortopédicas) , alterações na coagulação,

doenças auto-imunes, doenças cardiocirculatórias, tumores,

imobilidade , fármacos ( estrógenos ) .....

tríade de Virchow : estase sanguínea, lesão do . endotélio .

hipercoagulabilidade

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Pré-carga

Pós-carga VD

VE

V. Cava Aorta

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Trombina e ADP estimulam COX-1 e GPIIb/IIIa

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IPIP

TXA2

TP

Prot.Gq

PLC

IP3/DAG/Ca++

AGREGAÇÃO

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• Aspirina - inibe a síntese de TXA2

através do bloqueio da ciclooxigenase

(reação irreversível).

Antitrombóticos

•Dipiridamol: inibe fosfodiesterase: ↑AMPc que inibe o PAF

Único uso: profilaxia da tromboembolia em indivíduos

portadores de prótese de válvulas cardíacas.

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Glicoproteinas

Tirofiban :

Mec. de ação : ocupa o sítio de ligação do

fibrinogênio inibindo agregação plaquetária

Usos : administração i.v. seguida de infusão por

24hs no tratamento da síndrome coronariana

aguda e na angioplastia

BLOQUEADORES DE RECEPTORES DA ADP

Ticlopidina e Clopidogrel :

Mec. de ação : pró-drogas bloqueadoras irreversíveis do

receptor da adenosinadifosfato (ADP), responsável pela alteração

do formato das plaquetas e sua agregação

Farmacocinética : rápida absorção v.o. e biodisponibilidade ;

efeitos após 8 a 10 dias da administração; inibição da agregação

persiste após alguns dias da retirada

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FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS

Ticlopidina e Clopidogrel :

• potencializam efeito associados a aspirina

indicações na prevenção de eventos cerebrovasculares

recorrentes e nas anginas

efeitos adversos : náusea, vômito , diarréia (20%)

trombocitopenia e neutropenia (1%) , hemorragia e

púrpuras trombocitopênicas (5%).

Antitrombóticos

•Ticlopidina, Clopidogrel: inibem receptores adenosínicos (Gq)

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Inibidores da agregação plaquetária

Ácido

araquidônico

Trombina

Hirudina

Argatrobam

Serotonina PAF (fator de agregação plaquetária)

AAS

Trombo-

xano A2

Abciximabe

Tirofibam

Eptifibatide

Inativo Ativo

ADP

ATP

Dipiridamol

PDE

(fosfodiesterase) AC

(adenilato ciclase)

GP IIB/IIIA

(sem

afinidade

pelo

fibrinogênio)

GP IIB/IIIA

(com

afinidade

pelo

fibrinogênio)

Ticlopidina, Clopidogrel

Anticoagulantes

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Anticoagulantes Injetáveis

• Heparina (1916 - Johns Hopkins Hospital)

• Heparina de baixo peso molecular (LDWHs)

Protamina

Heparina 3X 5000 UI s.c

30000 UI i.v.

Mastócitos

Fator de coagulação

ativado

Inativação Ativação

Heparina: origem, estrutura e mecanismo de ação

• HEPARINA = fármaco anticoagulante de baixo peso molecular.

Usada na fase aguda (vias i.v. ou s.c.)

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Via in vivo

(via extrínseca) Sistema de contato in vitro

(via intrínseca)

Heparina + AT III

Lesão Tecidual Contato

(vidro p. ex)

XIIa XII

XIa XI

IXa IX

Fibrinogênio Fibrina Fibrina estabilizada

II Protrombina IIa Trombina

X Xa

Plaquetas

- - -

-

VIIIa

PL Ca++

Va

PL Ca++

XIII

XIIIa

Ca++

Hirudina

+

+

+

-

LMWHs -

Fator Tecidual

VII a

PL

Ca ++

Heparina

Mistura de mucopolissacarídeos

Liga-se à superfície das células

Atividade biológica dependente de inibidor de

proteases plasmáticas - ANTITROMBINA III

Antitrombina III inibe as proteases que são

fatores de coagulação formando um complexo

equimolar estável.

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Sítios de ligação para a ATIIISítios de ligação para a ATIII

Heparina

Heparina cataliza a reação da antitrombina III

sem ser consumida.

Quando há a formação do complexo com a

antitrombina III, a heparina é reciclada para ser

formar novas reações.

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Mecanismo de ação da heparinaMecanismo de ação da heparina

+

Antitrombina III Heparina

Protease plasmática

Complexo ternário Complexo inativo

estável

1:1

Antitrombina III heparina Proteases plasmáticas IIa, IXa, Xa, XIIa,

calicreína

Complexo ternário Complexo inativo 1:1

+

Síntese susceptível à

inibição pelas

CUMARINAS

Reação susceptível à inibição

pelo complexo

HEPARINA+ANTITROMBINA

Inibição da cascata de coagulação

Fosfolípides (PI)

Trombina

Fibrina

Protrombina II

Fibrinogênio I

AT III

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Heparina

A Heparina apresenta 2 frações

- Alto peso molecular (HMW): 5.000-30.000

- Baixo peso molecular (LMW): 2.000-6.000

HMW - alta afinidade pela antitrombina III,

inibindo a coagulação

LMW - inibe a ativação do fator X com baixo

efeito sobre a trombina e outros fatores de

coagulação

Heparina

O efeito anticoagulante deve ser monitorado através

do tempo de parcial de tromboplastina.

Apresentações comerciais disponíveis sais de Ca++ e

de Li+ (utilizados in vitro).

resistência : pode ocorrer em pacientes c/ déficit de

antitrombina ( cirrose hepática , síndrome nefrótica e

coagulação intravascular disseminada ) altas doses de

heparina não prolongam a TTPa

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Heparina

Farmacocinética :

não é absorvida por v.o.

administração s.c. ação após 1h.- ou i.v. imediata ;

5h > t1/2 > 1h ( depende da dose e do peso

molecular: ↓ PM = ↑ t1/2 ) ;

degradada pelo sistema P450 ; eliminação urinária

Heparina

Indicações terapêuticas:

na circulação extra-corpórea

na trombose venosa

na profilaxia da trombose venosa (s.c.)

coagulação intravascular disseminada

OBS.: monitorar aPTT ( atividade parcial do tempo de

tromboplastina

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Principal efeito colateral é o sangramento (menos de

3% dos pacientes tratados ,revertido com infusão i.v. de

sulfato de protamina)

diminuição plaquetária após 5-10 dias de tratamento ;

alterações hepáticas ; osteoporose ; ↓ síntese de

aldosterona

É contraindicada em pacientes com problemas de

sangramento; hipertensão severa; úlceras; doenças

hepáticas ou renais; cirurgias cerebrais, oculares e da

coluna; durante a gestação

Efeitos colaterais da heparinaEfeitos colaterais da heparina

Efeitos colaterais da heparinaEfeitos colaterais da heparina

• Trombocitopenia:

• Doença tromboembólica

Acs contra o complexo heparina –

plaqueta

5000 plaquetas/mm3

Heparinas de Baixo PM:

Baixa incidência de

trombocitopenia, menor

sangramento e osteopenia

tratamento : suspender

heparina e substituir por inibidor

ou

tratamento : suspender

heparina e substituir por inibidor

direto da trombina ( hirudina ou

ximelagatran ).

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Via de administração da Heparina

Administrada pela s.c.(preferencialmente na

região periumbilical). Não é administrada por via

i.m., devido ao risco de hematoma.

Reversão do efeito - administracão de sulfato

de protamina (antagonista específico).

Enoxaparina

LMWH - aprovada para prevenção primária de trombose venosa

profunda após reposição de quadril.

Características : são fragmentos da UFH obtida por

despolimerização ( 1/3 do PM )

Mec. de ação : liga-se e altera estrutura da antitrombina ; inibe

fator Xa e IIa (4:1).

Farmacocinética : administração s.c., menor ligação a proteinas e

células no plasma ; maior biodisponibilidade que UFH ; pico efeito

de 3-5h; t½ 6-8h ; eliminação renal.

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• Monitorização : medida da atividade do

fator anti Xa

• Efeitos adversos : trombocitopenia ;

sangramento ; irritação local injeção ;

hematoma ; náusea / vômitos e

hipersensibilidade .

• Antídoto : sulfato de protamina ( 75%

eficácia)

Enoxaparina

Vantagens da LMWH sobre a UFH :

(a) relação dose-resposta previsível,

(b) maior biodisponibilidade,

(c) > t ½ ,

(d) ↓ trombocitopenia .

(e) ↓ hemorragia

Desvantagem :

passagem para o leite em lactantes

Enoxaparina

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FONDAPARINUX

Características : pentasacarídeo sintético (

estrutura da heparina)

Mec. ação : interage com antitrombina modifica

estrutura e inibe seletivamente fator Xa . Diferente dos

UHF e LMWH não tem ação direta sobre IIa ( trombina ).

Farmacocinética :100% absorção s.c.; pico plasmático

2h. ; liga-se no plasma somente a antitrombina ;

eliminação urinária “ in natura ”; t½ 17-21h ; efeito

anticoagulante 2-4 dias após retirada

FONDAPARINUX

Monitorização : função renal ( creatinina > 30mL/min) ;

avaliar sinais e sintomas .

Efeitos adversos : sangramento 2-3% ; sem afinidade

FP4 →não ocorre trombocitopenia ; intoxicações :não

possui antídotos.

Usos : cirurgias ortopédicas , embolismo pulmonar ,

tromboses de veias profundas

Pacientes especiais : cuidados idosos; insuficiência

renal, poucos estudos na gravidez e lactação.

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Anticoagulantes Orais

Varfarina e derivados cumarínicos

cumarina 4-OH-cumarina

dicumarol warfarina

Carboxilação de resíduos de Glutamina

Derivados de vit. K Derivados de

4-hidroxi Cumarina

Fitomenadiona = vit. K natural

Duração do efeito (dias)

Menadiona

Varfarina

Acenocoumarol

Fenprocoumona

Derivados de Vit. K e Antagonistas de Vit. K do tipo cumarínico

•Varfarin = fármaco anticoagulante de alto peso molecular. Uso prolongado. Visa oral.

•Vit. K = Quando o uso é p/ tratar e/ou prevenir sangramentos (tratamento excessivo com anticoagulante oral;

prevenir doença hemorrágica do recém nascido). Quando o uso é p/ tratar deficiências de vit.K (doença celíaca,

esteatorréia, ausência de bile

Antagonistas

de vit. K

Lüllmann,

Color Atlas of

Pharmacology

2000

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DERIVADOS DA 4 –HIDRÓXICUMARINA

Indicações terapêuticas :

• prevenção de tromboembolismo em

pacientes cirúrgicos e enfartados

• prevenção de trombose e embolismo

pulmonar causado pela heparina.

• utilizar sempre cálculo do índice (INR) e

outros fatores para cálculo da dose

• monitorização fundamental.

Varfarina (características farmacocinéticas)

• 99% ligada a albumina plasmática

• Início da ação 12-16 horas

• Meia vida 36 horas

• Utilizada como mistura racêmica (L*4x>D*)

• Metabolizada pelo sist hepático P 450

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Varfarina (características farmacodinâmicos)

• Inibe a redução da Vit K, inibindo a γ-carboxilação

de radicais de glu existentes na protrombina e nos

fatores VII,IX e X e nas proteínas C e S.

• Efeito monitorado com provas de coagulação

(determinação da INR -Relação Normalizada

Internacional).

Resíduos de

ácido glutâmico

( em

Resíduos de

ácido gama-carboxiglutâmico

( em

Forma reduzida da vit. K

(hidroquinona)

Forma oxidada da vit. K

(epóxido)

Vit. K

(quinona)

enzima

vit. K redutase

enzima

vit. K redutase

VARFARIN

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Varfarina (interações medicamentosas que potencializam o efeito)

• Ag. que inibem o metabolismo hep de drogas.

- cimetidina, imipramina, cloranfenicol, etc.

• Drogas que inibem a função plaquetária

- carbenicilina, aspirina

• Drogas que inibem a redução da vit K

- cefalosporinas

• Drogas que diminuem a disponibilidade de vit K

- antibióticos de amplo espectro e sulfonamidas

Varfarina (interações medicamentosas que reduzem o efeito)

• Vitamina K (antagonismo competitivo)

• Drogas que induzem as enzimas do Cit P450

- rifampicina, barbitúricos

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Varfarina (efeitos colaterais e contra-indicaçãoes)

• Hemorragia (particularmente intestinal ou

cerebral)

• Teratogenia - atravessa a barreira placentária.

DERIVADOS DA 4 –HIDRÓXICUMARINA

• Sensibilidade : presença de alelos da CYP2C9

diminuem o metabolismo ; ocorrem em caucasianos

(15%) e afro-americanos e asiáticos (5%)

• Toxicidade : hemorragia intracranial e gastrintestinal ;

necrose extremidades da pele ( trombose

microvascular );

• Cuidados evitar uso na gravidez; associada ao

acetoaminofeno ( potencializa warfarina → INR >6 .-

valores normais INR = 1 )

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Varfarina (reversão do efeitos)

Reversão da ação - Não está relacionada com a

quantidade da droga, mas sim, com o reestabelecimento da

atividade dos fatores de coagulação.

O que se deve fazer para a reversão dos efeitos do

Varfarin?

- Cancelar a administração da droga

- Administração de altas doses de vit K

- Administração de plasma fresco.

XIMELAGATRAN

• Composto sintético recente ( Exanta® )

mec. ação : pró-droga biotransformação hepática

(melagatran) - inibidor direto da trombina ).

farmacocinética : absorção oral, efeito rápido e

eliminação renal.

usos : tromboembolismo ; fibrilação artrial ; trombose

venosa profunda.

efeitos adversos : hepatotoxicidade.

desvantagens : não possui antídoto.

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first available orally active direct factor Xa inhibitor

direct thrombin inhibitor

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FARMACOLOGIA DOS AGENTES TROMBOLÍTICOS

Tromobolíticos

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Aplicação dos Fibrinolíticos

• No tratamento de:

-Trombose central venosa profunda

- Embolia pulmonar

- Infarto agudo do miocárdio

• Administrados por i.v.

• Promovem lise dos trombos por catalizar a formação de plasmina

(uma serina protease) a partir dos seu precursor (plasminogênio) .

• Fibrinolíticos promovem lise generalizada quando administrados

i.v.

• Tanto os trombos hemostáticos quanto a tromboembolia são

lisados por estes fármacos.

Fármacos fibrinolíticos: mecanismos de ação

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Fibrinoênese Fibrinoênese x Fibrinólisex Fibrinólise

Fármacos fibrinolíticos

Drogas que se combinam ao ativador do plasminogênio tecidual

Uroquinase - atua diretamente na conversão do plasminogênio em

plasmina, ocorre naturalmente no organismo (produzida no rim).

Estreptoquinase – comibina-se com o pró-ativador do

plasminogênio. O complexo cataliza a conversão do plasminogênio

em plasmina (origem bacteriana)

•Maior uso: Infarto de Miocárdio

•Acs anti estreptocócico

•É necessário espaço de 1 ano para nova administração

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Anistreplase – complexo plasminogênio – ativador da

estreptoquinase anisoisolado (APSAC)

•Acetilação protege o sítio ativo da enzima

•Grupo acil sofre hidrólise espontânea

•Injeção intravenosa rápida

•Maior seletividade para coágulos

•Maior atividade trombolítica

DrogasDrogas recombinantesrecombinantes –– ativam preferencialmente o

plasminogênio ligado à fibrina (evita-se ativação sistêmica)

-- Alteplase e Duteplase (1/2 vida curta)

- Reteplase (> ½ vida)


Ativadores do plasminogênio tecidua (t-PA)

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Visão geral do mecanismo de ação de fármacos fibrinolíticos

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Tratamento dos distúrbios

hemorrágicos

Drogas utilizadas em distúrbios do sangramento

nova síntese de fatores da coagulação

Vitamina K (Koagulation - alemão)

- K1 (fitomenadiona) encontrada nos verduras verdes.

- K2 (menadiona) sintetizada por bactérias no intestino.

Vit K1 e K2 requerem sais biliares para serem absorvidas.

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Em que situações é indicado o uso da

Vitamina K

Tratamento e prevenção de :

-Sangramento devido ao uso de anticoagulantes orais

(varfarina)

- Doença hemorrágica do recém-nascido.

- Deficiência de Vit K: doença celíaca, esteatorréia, icterícia

obstrutiva ( bile)

γ-carboxilação Retomada da

síntese de

fatores com

atividade

biológica

Reversão dos efeitos anticoagulantes da Reversão dos efeitos anticoagulantes da

warfarina pela vit Kwarfarina pela vit K

Protrombina trombina

fibrinogênio fibrinogênio

Proteína Catv

Trombomodulina

Células endoteliais

Inibida por heparina

Inibida por drogas

anticoagulantes orais

“Down-regulation”

por proteína Catv

varfarina

Vitamina

K

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Reposição de fatores da coagulação

Frações Plasmáticas

- Fator VIII (crioprecipitado)

-Proteína Plasmática obtida a partir do sangue total

- Utilizado na Hemofilia e na Doença de Willebrand (doença hemorrágica

hereditária onde há falta da glicoproteína chamada de fator de von Willebrand, sintetizado, em

situações normais pelo endotélio)

- Fator IX

- Conc. Plasm contendo protrombina, fatores IX, X e VII

- Fibrinogênio - plasma total

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Ácido aminocapróico (EACA) - inibição

competitiva da ativação do plasminogênio

Uso terapêutico:

terapia adjuvante na hemofilia

sangramento decorrente da terapia fibrinolítica

profilaxia do ressangramento de aneurismas intracranianos


Inibidores da fibrinólise

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Drogas utilizadas nos distúrbios hemorrágicos

aprotinina -

inibição

Ácido

aminocapróico

plasminogênio

inibição

plasmina plasmina

•Elabore um esquema representativo do mecanismo

de ação das drogas anticoagulantes,

antiplaquetárias, trombolíticas e de

restabelecimento da coagulação

•Baseado no mecanismo de ação dessas drogas,

justifique seu emprego terapêutico e efeitos

colaterais.

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FARMACOLOGIA DE DROGAS UTILIZADAS NO

TRATAMENTO DAS ANEMIAS / FATORES DE

CRESCIMENTO HEMATOPOIÉTICOS

GD – CASOS CLÍNICOS

coagulação sanguínea e fármacos antiplaquetários

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