cns and inmune sleep-wake systems

8/3/2019 CNS and Inmune Sleep-wake Systems

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C e n t r a l N e r v o u s S y s t e m a n d P e r i p h e r a l ImmuneF u n c t i o n s a n d t h e S l e e p - W a k e S y s t e mH a r v e y M o l d o f s k y , M . D .

U n i v e r s i t y o f T o r o n t o C e n t r e f o r S l e e p a n d C h r o n o b i o l o g y , T o r o n t o , O n t a r i oS u b m i t t e d : J u n e 8 , 1 9 9 3A c c e p t e d : M a r c h 1 , 1 9 9 4

T h i s paper r e v i e w s t h e r e l a t i o n s h i p o f a s p e c t s o f t h e immune s y s t e m t o t h e s l e e p - w a k e system i na n i m a l s a n d h u m a n s . I n a d d i t i o n t o t h e i n f l u e n c e o f c e r t a i n c y t o k i n e s s u c h as i n t e r l e u k i n - 1 ( I L - 1 )on t h e s l e e p i n g - w a k i n g b r a i n , c i r c a d i a n measure s o f p l a s m a I L - 1 a n d p e r i p h e r a l immune c e l l u l a rf u n c t i o n s , f o r e x a m p l e , n a t u r a l k i l l e r c e l l a c t i v i t i e s a n d c o r t i s o l are r e l a t e d t o t h e s l e e p - w a k e s y s t e mi n h u m a n s . C h a n g e s i n t h e c i r c a d i a n p a t t e r n s o f immune f u n c t i o n s over t h e m e n s t r u a l c y c l e ar ea s s o c i a t e d w i t h t h e amount o f p r o g e s t e r o n e a n d s l o w wave s l e e p . T h e h a r m o n i o u s i n t e r - r e l a t i o n s h i po f t h e c i r c a d i a n p a t t e r n o f t h e i m m u n e , e n d o c r i n e a n d s l e e p - w a k e s y s t e m s may b e i m p o r t a n t i n t h ecause a n d f u nc t i on s o f s l e e p .

K e y W o r d s : s l e e p , i n t e r l e u k i n - 1 , n a t u r a l k i l l e r c e l l s

INTRODUCTIOND e s p i t e t h e p h e n o m e n a l s c i e n t i f i c a d v a n c e s i n t h e p a s t

3 5 y e a r s a b o u t s l e e p p h y s i o l o g y a n d i t s r o l e i n h e a l t h a n di l l n e s s , t w o f u n d a m e n t a l q u e s t i o n s r e m a i n u n r e s o l v e d . W h a ti s t h e c a u s e o f s l e e p ? W h a t i s t h e f u n c t i o n o f s l e e p ? We h a v en o t a d v a n c e d m u c h b e y o n d S a m u e l J o h n s o n ' s p r o n o u n c e -m e n t o v e r 2 0 0 y e a r s a g o t h a t " . . . n o r e s e a r c h e r h a s y e t f o u n de i t h e r t h e e f f i c i e n t o r f i n a l c a u s e ; o r c a n t e l l b y w h a t p o w e rt h e m i n d a n d t h e b o d y a r e t h u s c h a i n e d d o w n i n i r r e s i s t i b l es t u p e f a c t i o n ; o r w h a t b e n e f i t s t h e a n i m a l r e c e i v e s f r o m t h i sa l t e r n a t i v e s u s p e n s i o n o f i t s a c t i v e p o w e r s " ( W e b b 1 9 7 5 ) .H i s t o r i c a l l y s l e e p w a s t h o u g h t t o o c c u r a s a r e s u l t o f a na c c u m u l a t i o n o f t o x i c m e t a b o l i t e s t h a t d i s s i p a t e d d u r i n gs l e e p . T h i s n o t i o n o f a h u m o r a l - t o x i n o r " h y p n o t o x i n " d a t e sb a c k m o r e t h a n 8 0 y e a r s . I n 1 9 0 9 I s h i m o r i , i n J a p a n , d e m o n -s t r a t e d t h a t h i s d o g s f e l l a s l e e p f o l l o w i n g s u b c u t a n e o u s i n -j e c t i o n o f a b r a i n e x t r a c t o b t a i n e d f r o m d o g s t h a t h a d b e e nd e p r i v e d o f s l e e p ( I n o u e 1 9 8 9 ) . A b o u t t h e s a m e t i m e , L e g e n -d r e a n d P i e r o n i n F r a n c e d e m o n s t r a t e d t h a t i n t r a v e n t r i c u l a r

A d d r e s s r e p r i n t r e q u e s t s t o : D r . H a r v e y M o l d o f s k y , U n i v e r s i t y o fT o r o n t o C e n t r e f o r S l e e p a n d C h r o n o b i o l o g y , W e s t e r n D i v i s i o n , T h eT o r o n t o H o s p i t a l , 3 9 9 B a t h u r s t S t r e e t , T o r o n t o , O n t a r i o M5T 2 S 8 .

i n j e c t i o n s o f c e r e b r a l s p i n a l f l u i d t a k e n f r o m d og s d e p r i v e do f s l e e p i n d u c e d s l e e p b e h a v i o r i n t h e r e c i p i e n t d o g s ( P i e r o n1 9 1 3 ) . T h e y p r o p o s e d t h a t a n e n d o g e n o u s t o x i n f a c i l i t a t e ds l e e p . U n t i l r e c e n t l y , t h e r e h a s b e e n l i t t l e i n t e r e s t i n n a t u r a lh u m o r a l , s o p o r i f i c s u b s t a n c e s . R a t h e r , a t t e n t i o n h a s f o c u s e du p o n t h e f o l l o w i n g : e l e c t r o p h y s i o l o g i c s t u d i e s o f c e n t r a ln e r v o u s s y s t e m ( C N S ) c e l l u l a r f u n c t i o n s t h a t r e l a t e t o s l e e p -w a k e b e h a v i o r ; n e u r o c h e m i c a l t r a n s m i t t e r s t u d i e s ( f o r e x a m -p l e , c h o l i n e r g i c , s e r o t o n e r g i c , a n d c a t e c h o l a m i n em e c h a n i s m s a s s o c i a t e d w i t h w a k i n g , r a p i d e y e m o v e m e n t( R E M ) a n d non-REM s l e e p ) a n d n e u r o p h a r m a c o l o g i c s t u d -i e s o f s y n t h e t i c h y p n o g e n i c a g e n t s a n d t h e i r CNS n e u r o r e -c e p t o r s , s u c h a s b e n z o d i a z e p i n e s . T h e s e m e t h o d s d e s c r i b et h e t r a n s i t i o n s b e t w e e n s l e e p - w a k e b e h a v i o r o r n e u r o p h y s i -o l o g i c c h a n g e s t h a t o c c u r w i t h s l e e p . H o w e v e r , n o n e o f t h e s em e t h o d s p r o v i d e i n s i g h t s i n t o t h e b i o c h e m i c a l o r h u m o r a lm e c h a n i s m s t h a t m a y b e r e s p o n s i b l e f o r i n i t i a t i n g a n d m a i n -t a i n i n g s l e e p , i n i t i a t i n g a n d p r o m o t i n g w a k e f u l n e s s o r c o n -d i t i o n s u n d e r w h i c h s u c h m e c h a n i s m s m a y b e a l t e r e d . R e c e n ts t u d i e s s u g g e s t t h a t n e u r o - i m m u n e - e n d o c r i n e f u n c t i o n s a r ei n t i m a t e l y l i n k e d t o s l e e p - w a k e r e g u l a t i o n . T h i s p a p e r p r o -p o s e s t o r e v i e w t h e e v i d e n c e f o r i m m u n o e n d o c r i n o l o g i c

J P s y c h i a t r N e u r o s c i , V o L 1 9 , N o . 5 , 1 9 9 4 3 6 8


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Immune f u n c t i o n s a n d s l e e p

a c t i v i t i e s a s i m p o r t a n t t o CNS m e c h a n i s m s t h a t a r e i n v o l v e di n s l e e p a n d w a k e f u l n e s s . T h e e l u c i d a t i o n o f t h e s e h u m o r a lr e g u l a t o r y m e c h a n i s m s f o r s l e e p - w a k e f u l n e s s m a y p r o v i d ei n s i g h t i n t o t h e f u n c t i o n a l s i g n i f i c a n c e o f s l e e p .CNS immune f u n c t i o n s a n d t h e s l e e p - w a k e s y s t e m

F o r e x p e r i m e n t a l p u r p o s e s , v a r i o u s a u t h o r s h a v e d e m o n -s t r a t e d t h a t s p e c i f i c i m m u n o l o g i c a l a c t i v e p e p t i d e s o rn e u r o e n d o c r i n e h o r m o n e s i n f l u e n c e t h e s l e e p i n g - w a k i n gb r a i n . H o w e v e r , i n r e a l i t y t h e i m m u n e a n d n e u r o e n d o c r i n es y s t e m s d o n o t o p e r a t e i n i s o l a t i o n . I n d e e d , t h e r e i s a n i n t i -m a t e l i n k b e t w e e n t h e s e s y s t e m s w i t h c o n s i d e r a b l e e v i d e n c ef o r a m o l e c u l a r b a s i s f o r b i d i r e c t i o n a l c o m m u n i c a t i o n b e -t w e e n t h e m ( B l a l o c k 1 9 8 9 ) . S p e c i f i c s l e e p - p r o m o t i n g i m m u -n o l o g i c a l l y - a c t i v e p e p t i d e s t h a t h a v e b e e n i d e n t i f i e d i n c l u d eF a c t o r S ( K r u e g e r 1 9 8 2 ) , m u r a m y l p e p t i d e s ( P a p p e n h e i m e r1 9 8 3 ; M a s e k a n d K a d l e c 1 9 8 3 ; K r u e g e r e t a l 1 9 8 4 ) , i n t e r -l e u k i n - 1 ( I L - 1 ) ( K r u e g e r e t a l 1 9 8 3 ; T o b l e r e t a l 1 9 8 4 ;K r u e g e r e t a l 1 9 8 4 ) , I L - 2 ( D e S a r r o e t a l 1 9 9 0 ) , a l p h a i n t e r -f e r o n ( D e S a r r o e t a l 1 9 9 0 ; K r u e g e r e t a l 1 9 8 7 ) , t u m o rn e c r o s i s f a c t o r ( S h o h a m e t a l 1 9 8 7 ) , p r o s t a g l a n d i n D 2 ( U e n oe t a l 1 9 8 3 ) , v a s o a c t i v e i n t e s t i n a l p e p t i d e ( J o u v e t 1 9 8 4 ;O ' d o r i s i o e t a l 1 9 8 4 ) a n d d e l t a - s l e e p i n d u c i n g p e p t i d e ( G r a fa n d K a s t i n 1 9 8 4 ; Y e h u d a 1 9 8 6 ) . A n o t h e r i m m u n o l o g i c a l l y -a c t i v e s u b s t a n c e , p r o s t a g l a n d i n E 2 , h a s b e e n i d e n t i f i e d t h a tp r o m o t e s w a k e f u l n e s s . I n d e e d , H a y a i s h i a r g u e s f o r a p r i m a r yr e c i p r o c a l r e g u l a t o r y i n f l u e n c e o f p r o s t a g l a n d i n D 2 a n d p r o -s t a g l a n d i n E 2 o n t h e s l e e p - w a k e s y s t e m o f a n i m a l s ( H a y a i s h i1 9 9 1 ) . H o w e v e r , K r u e g e r e t a l w e r e n o t a b l e t o d e m o n s t r a t es u c h a n e f f e c t o n r a b b i t s l e e p - w a k e p h y s i o l o g y ( K r u e g e r e ta l 1 9 9 2 ) . R a t h e r t h a n t h e s p e c i f i c h u m o r a l m o d e l o f H a y a i s h i ,K r u e g e r p r o p o s e s t h a t c y t o k i n e s a n d s p e c i f i c a l l y I L - l , a r ei n v o l v e d i n a c o m p l e x i n t e r a c t i o n o f v a r i o u s i m m u n o l o g i -c a l l y - a c t i v e a n d n e u r o e n d o c r i n e s u b s t a n c e s t h a t h a v e b e e ni d e n t i f i e d a s i n f l u e n c i n g t h e s l e e p - w a k e s y s t e m ( K r u e g e r1 9 9 0 ) . T h o s e n e u r o e n d o c r i n e h o r m o n e s t h a t i n h i b i t s l e e p a n dI L - 1 i n c l u d e c o r t i c o t r o p i n - r e l e a s i n g f a c t o r , a d r e n o c o r t i c o t -r o p i c h o r m o n e , a l p h a m e l a n o c y t e - s t i m u l a t i n g h o r m o n e a n dg l u c o c o r t i c o i d s ( K r u e g e r ( 1 9 9 0 ) . On t h e o t h e r h a n d , t h o s eh o r m o n e s t h a t s t i m u l a t e s l e e p a n d I L - 1 i n c l u d e i n s u l i n ,g r o w t h h o r m o n e r e l e a s i n g f a c t o r , g r o w t h h o r m o n e , m e l a -t o n i n a n d s o m a t o s t a t i n ( K r u e g e r 1 9 9 0 ) . A l t h o u g h t h e e f f e c t so f t h e m i c r o i n j e c t i o n o f I L - I i n t o v a r i o u s b a s a l f o r e b r a i n s i t e si n d i c a t e t h a t t h e r e a r e s e p a r a t e s i t e s f o r s l e e p a n d f e v e r , n os p e c i f i c s l e e p c e n t r e h a s b e e n i d e n t i f i e d w i t h i n t h e b r a i n s t e m( W a l t e r e t a l 1 9 8 9 ) . N e v e r t h e l e s s , I L - I a n d o t h e r c y t o k i n e sp l a y a r e g u l a t o r y r o l e o n t h e s l e e p i n g - w a k i n g b r a i n , e s p e -c i a l l y i n t h e p r e s e n c e o f i n f e c t i o u s d i s e a s e ( O p p e t a l 1 9 9 2 ) .T o t h , K r u e g e r a n d c o l l e a g u e s h a v e s h o w n t h a t t h e p y r o g e n i ca n d s o m n o g e n i c e f f e c t s o f m i c r o b i a l c h a l l e n g e d e p e n d u p o nt h e t y p e o f i n f e c t i o u s o r g a n i s m a n d t h e r o u t e o f i t s a d m i n i -s t r a t i o n i n t h e a n i m a l . F o r e x a m p l e , E . c o l i , a d m i n i s t e r e di n t r a v e n o u s l y t o r a b b i t s , s h o w e d a m o r e r a p i d i n c r e a s e i ns l o w w a v e s l e e p t h a n w h e n t h e a n i m a l s w e r e s i m i l a r l y i n o c u -

l a t e d w i t h S . a u r e u s ( T o t h a n d K r u e g e r 1 9 8 9 ) . I n a n o t h e rs t u d y , t h e s e a u t h o r s s h o w e d t h a t t h e i n d u c t i o n o f p a s t e u r e l -l o s i s i n r a b b i t s b y i n t r a n a s a l a d m i n i s t r a t i o n f a c i l i t a t e d a l a t e ra n d l o n g e r s o m n o g e n i c a n d p y r o g e n i c e f f e c t t h a n i f t h i sp a t h o g e n was g i v e n i n t r a v e n o u s l y ( T o t h a n d K r u e g e r 1 9 9 0 ) .H o w e v e r , t h e s o m n o g e n i c a n d p y r o g e n i c e f f e c t s o f i n f e c t i o u sa g e n t s d o n o t r e q u i r e v i a b l e o r g a n i s m s b u t c a n o c c u r i n t h ep r e s e n c e o f b a c t e r i a k i l l e d b y h e a t o r i s o l a t e d b a c t e r i a l c e l lw a l l s ( J o h a n n s e n e t a l 1 9 9 0 ) .

T h e s e r e c e n t r e p o r t s t h a t d e s c r i b e a l i n k o f i n f e c t i o u sp r o d u c t s t o t h e p r o m o t i o n o f s l o w w a v e s l e e p a n d f e b r i l er e s p o n s e i n a n i m a l s r e l a t e t o e a r l i e r d i s c o v e r i e s o f t h e s t r u c -t u r e a n d f u n c t i o n o f a n e w l y i s o l a t e d s l e e p - p r o m o t i n g s u b -s t a n c e , F a c t o r S . F a c t o r S w a s s h o w n t o c o n t a i n m u r a m i c a c i da n d t o b e s i m i l a r t o t h e s y n t h e t i c a d j u v a n t m u r a m y l d i p e p t i d e( K r u e g e r e t a l 1 9 8 2 ; P a p p e n h e i m e r 1 9 8 3 ) . M u r a m y l p e p t i d e sw e r e o r i g i n a l l y d e r i v e d f r o m t h e c e l l w a l l o f b a c t e r i a ; t h e ya l s o o c c u r e n d o g e n o u s l y i n m a m m a l i a n t i s s u e s a n d f l u i d s( K r u e g e r e t a l 1 9 8 4 ) . T h e s e p e p t i d e s a r e c a p a b l e o f p r o m o t -i n g s l e e p , f e v e r a n d i m m u n o l o g i c a c t i v i t y ( B l a l o c k 1 9 8 9 ;K r u e g e r e t a l 1 9 8 2 ) . P r e t r e a t m e n t o f r a b b i t s w i t h t h e I L - Ir e c e p t o r a n t a g o n i s t o r a s o l u b l e I L - I r e c e p t o r a t t e n u a t e s t h es o m n o g e n i c a n d p y r o g e n i c a c t i o n s o f m u r a m y l d i p e p t i d e( I m e r i e t a l , i n p r e s s ) . T h u s , t h e s o m n o l e n t a n d p y r o g e n i ce f f e c t s o f m u r a m y l d i p e p t i d e o c c u r t h r o u g h t h e a e g i s o f t h ec y t o k i n e , I L - 1 ( P a p p e n h e i m e r 1 9 8 3 ; K r u e g e r e t a l 1 9 8 4 ;L a f r a n c i e r a n d L e d e r e r 1 9 8 4 ) a n d a r e t h o u g h t t o b e m e d i a t e db y t h e CNS s e r o t o n e r g i c s y s t e m ( M a s e k a n d K a d l e c 1 9 8 3 ) .T h e r e f o r e , F a c t o r S , c e r t a i n m u r a m y l p e p t i d e s a n d I L - 1 a r ec a p a b l e o f p r o m o t i n g s l o w w a v e s l e e p a n d f e v e r i n a n i m a l s( K r u e g e r e t a l 1 9 8 4 ) . T h i s i n c r e a s e d s l o w w a v e s l e e p p r o -d u c e d b y I L - I p e r s i s t s e v e n w h e n t h e f e v e r i s b l o c k e d b y a na n t i p y r e t i c a g e n t ( K r u e g e r e t a l 1 9 8 4 ) .

H o w e v e r , t h e r e a r e o t h e r i m p o r t a n t c h a r a c t e r i s t i c s o f I L - 1 .I L - I h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t o b e a p r o d u c t o f v a r i o u s p e r i p h -e r a l c e l l s ( m a c r o p h a g e s , k e r a t i n o c y t e s , L a n g e r h a n ' s c e l l s ,c o r n e a l e p i t h e l i a l c e l l s , g i n g i v a l c e l l s , r e n a l m e s a n g i a l c e l l s ) ,a s w e l l a s b e i n g a p r o d u c t o f a s t r o c y t e - g l i a l c e l l s o f t h e C N S .T h e w i d e d i s t r i b u t i o n o f t h i s e n d o g e n o u s c y t o k i n e s u g g e s t si t s i m p o r t a n c e , n o t o n l y a s a m e d i a t o r o f t h e a c u t e p h a s ef e b r i l e r e s p o n s e i n i n f l a m m a t o r y d i s e a s e , b u t a l s o a s a m o d u -l a t o r o f m e t a b o l i c f u n c t i o n s t h a t i n v o l v e t h e CNS a n d t h ei m m u n e s y s t e m ( D i n a r e l l o 1 9 8 8 ) . T h e r e f o r e , b e c a u s e I L - 1a n d o t h e r i m m u n o l o g i c a l l y - a c t i v e c y t o k i n e s a r e c a p a b l e o fp r o m o t i n g s l e e p i n a n i m a l s a n d a r e c r u c i a l i n i n f l u e n c i n g av a r i e t y o f i m m u n o l o g i c f u n c t i o n s , i t i s t e m p t i n g t o c o n s i d e rhow t h e s e h u m o r a l a g e n t s a n d t h e i r m e t a b o l i c i n f l u e n c e s mays e r v e a s t h e k e y t o u n l o c k t h e s e c r e t s o f t h e n a t u r e o fs l e e p - i m m u n e r e l a t i o n s h i p s i n h u m a n s .

T h e r e l a t i o n s h i p o f c e r t a i n c y t o k i n e s s u c h a s I L - 1 t os l e e p - w a k e b e h a v i o r i n man h a s b e e n d e s c r i b e d ( M o l d o f s k ye t a l 1 9 8 6 ) . A 2 4 h o u r s t u d y o f m e a s u r e s o f p l a s m a I L - Ia c t i v i t y i n s i x m a l e s u b j e c t s s h o w e d t h a t I L - I a n d I L - 2a c t i v i t y w e r e r e l a t e d t o t h e s l e e p - w a k e c y c l e a n d n o t s p e c i f i -c a l l y t o c l o c k t i m e . M a x i m a l p l a s m a I L - I a c t i v i t y o c c u r r e d

N o v e m b e r 1 9 9 4 3 6 9


3/7

J o u r n a l o f P s y c h i a t r y & N e u r o s c k e n c e

a t s l e e p o n s e t , w a s f o l l o w e d b y a r i s e i n p l a s m a I L - 2 a c t i v i t ya n d a p p e a r e d t o b e r e l a t e d t o a d e c l i n e i n p l a s m a c o r t i s o l a n dt h e a p p e a r a n c e o f s l o w w a v e s l e e p . I n p a r t i c u l a r , p l a s m a I L - Ia c t i v i t y w a s g r e a t e r d u r i n g s l o w w a v e s l e e p i n c o m p a r i s o n t od a y t i m e w a k i n g , w a k e f u l n e s s a f t e r b e d t i m e , s t a g e s 1 a n d 2s l e e p . T h e d a t a a r e c o n s i s t e n t w i t h t h e p r o p o s a l t h a t I L - Ia c t i v i t y i s a s s o c i a t e d w i t h s l e e p .

R e c e n t c l i n i c a l s t u d i e s h a v e c o n f i r m e d a n d e x t e n d e d t h e s ei n i t i a l o b s e r v a t i o n s . T h e n o c t u r n a l r i s e i n I L - 1 s e c r e t i o n i n t h ep l a s m a w a s f o u n d t o o c c u r d u r i n g t h e s l e e p o f u n d i s t u r b e ds u b j e c t s . B u t , I L - I i n t h e p l a s m a w a s n o t d e t e c t e d i n t w os u b j e c t s who h a d d i f f i c u l t y w i t h t h e i r s l e e p d u e t o t h e s t r e s so f t h e s t u d y p r o c e d u r e s . M o r e o v e r , a n i n v e r s e r e l a t i o n s h i pw a s f o u n d b e t w e e n p l a s m a b e t a e n d o r p h i n a n d I L - I w h i c hs u g g e s t s t h a t n e g a t i v e f e e d b a c k e x e r t e d b y c o r t i c o t r o p i nr e l e a s i n g h o r m o n e o n I L - 1 m a y b e i n f l u e n c e d b y s t r e s s f u ls i t u a t i o n s ( C o v e l l i e t a l 1 9 9 2 ) . I n a n o t h e r s t u d y , m e a s u r e s o fp l a s m a I L - 1 a n d I L - 6 w e r e i n c r e a s e d d u r i n g s l e e p b u t n ot e m p o r a l a s s o c i a t i o n w a s f o u n d w i t h s t a g e s o f s l e e p( G u d e w i l l e t a l 1 9 9 2 ) . H o w e v e r , t u m o r n e c r o s i s f a c t o r a l p h a( T N F ) w a s n o t r e l a t e d t o s l e e p . I n s o m e s u b j e c t s , t h e c y t o k -i n e s w e r e n o t d e t e c t a b l e . T h e r e a r e , c u r r e n t l y , m a j o r d i f f i c u l -t i e s i n m e a s u r e m e n t o f c y t o k i n e s s u c h a s I L - I d u e t o t h es e n s i t i v i t y o f t h e a s s a y , t h e p r e s e n c e o f k n o w n i n h i b i t o r s ( f o re x a m p l e , i n t e r l e u k i n - l r e c e p t o r a n t a g o n i s t ) , u n k n o w n i n h i b i -t o r s , a n d t o t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e s i g n i f i c a n c e o f I L - I a n do t h e r p l a s m a c y t o k i n e s t o c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m f u n c t i o n -i n g .I n o r d e r t o d e t e r m i n e w h e t h e r I L - I i s r e l a t e d t o b e h a v i o r a ls l e e p , I L - I a c t i v i t y w a s s t u d i e d i n s u b j e c t s w h o w e r e d e -p r i v e d o f o n e n i g h t o f s l e e p a n d r e m a i n e d a w a k e f o r 4 0 h o u r s .I L - I a c t i v i t y w a s f o u n d t o b e g r e a t e r d u r i n g t h e n i g h t o fd e p r i v e d s l e e p t h a n a t a n y o t h e r t i m e d u r i n g t h e b a s e l i n es l e e p a n d s u b s e q u e n t r e c o v e r y n o c t u r n a l s l e e p ( M o l d o f s k ye t a l 1 9 8 9 ) . A l t h o u g h t h e i n c r e a s e d I L - I a c t i v i t y d i d n o t o c c u rw i t h p h y s i o l o g i c o r b e h a v i o r a l e v i d e n c e o f s l e e p , t h e i n c r e a s ei n p l a s m a I L - l o c c u r r e d d u r i n g a t i m e o f s u b j e c t i v e s l e e p i -n e s s . I n a r e c e n t s t u d y o n s l e e p a n d i m m u n e f u n c t i o n s o fw o m e n , i n c r e a s e d I L - 1 a c t i v i t y o c c u r r e d , n o t o n l y d u r i n gs l e e p , b u t a l s o d u r i n g t h e m i d - a f t e r n o o n , a t a t i m e o f n o r m a lp r e d i s p o s i t i o n t o s l e e p i n e s s ( M o l d o f s k y e t a l s u b m i t t e d f o rp u b l i c a t i o n ) . T h e c h a n g e s i n d i u r n a l I L - 1 a c t i v i t y w e r e u n r e -l a t e d t o t h e p h a s e o f t h e m e n s t r u a l c y c l e , a s d e t e r m i n e d b yt h e a m o u n t o f p l a s m a p r o g e s t e r o n e s e c r e t e d o v e r 2 4 h o u r s .T h e r e f o r e , p l a s m a I L - 1 a c t i v i t y i s a s s o c i a t e d w i t h a p r e -d i s p o s i t i o n t o s l e e p i n e s s o r t h e a p p e a r a n c e o f s l e e p i n m a l e sa n d f e m a l e s . T h i s o b s e r v a t i o n d o e s n o t n e c e s s a r i l y i m p l y t h a tt h e r e a r e c o i n c i d e n t a l a n a l o g o u s i n c r e a s e d I L - I a c t i v i t i e s o ro t h e r s l e e p - p r o m o t i n g c y t o k i n e s w i t h i n t h e CNS t h a t d i r e c t l yi n f l u e n c e t h e s l e e p s y s t e m . M o r e o v e r , p l a s m a m e a s u r e s o fc y t o k i n e s t h a t a r e r e l a t e d t o s l e e p i n h u m a n s m a y h a v e n os l e e p - p r o m o t i n g e f f e c t w h e n i n j e c t e d i n t o a n i m a l s . F o r e x -a m p l e , I L - 6 i s p y r o g e n i c a n d n o t s o m n o g e n i c b y i n j e c t i o n i nr a b b i t s ( O p p e t a l 1 9 8 9 ) , b u t p l a s m a I L - 6 l e v e l s a r e i n c r e a s e dd u r i n g s l e e p i n h u m a n s ( G u d e w i l l e t a l 1 9 9 2 ) . H o w e v e r , t h e

l i t e r a t u r e o n a n i m a l s d o e s s u g g e s t t h a t I L - 1 i s d i r e c t l y i n -v o l v e d w i t h t h e s l e e p i n g - w a k i n g b r a i n . I L - 1 a c t i v i t y a n d I L - lm e a s u r e d i n t h e c e r e b r o s p i n a l f l u i d f r o m t h e t h i r d v e n t r i c l eo f c a t s s h o w e d t h a t t h e r e i s i n c r e a s e d I L - I d u r i n g s l e e p v e r s u sw a k e f u l n e s s ( L u e e t a l 1 9 8 8 ) . T h e a s s o c i a t i o n o f i m m u -n o l o g i c a l l y - a c t i v e c y t o k i n e s w i t h s l e e p i n man may b em e r e l y c o i n c i d e n t a l a n d r e l a t e d t o c i r c a d i a n a u t o n o m o u sp e r i p h e r a l b i o l o g i c m e c h a n i s m s . H o w e v e r , I L - I a c t i v i t y i n -c r e a s e d d u r i n g t h e n i g h t o f s l e e p d e p r i v a t i o n i n man ( M o l d o f -s k y e t a l 1 9 8 9 ) . S i m i l a r c h a n g e s i n I L - l o c c u r i n r a b b i t sd e p r i v e d o f s l e e p ( O p p e t a l 1 9 9 2 ) . F u r t h e r m o r e , I L - 1 d e r i v e df r o m a s t r o c y t e s e n h a n c e s s l ow w a v e s l e e p i n t h e r a t ( T o b l e ra n d B o r b e l y 1 9 8 4 ) . T h e s l e e p a n d f e b r i l e r e s p o n s e s p r o m o t e di n t h e r a b b i t b y I L - I a r e b l o c k e d b y a s p e c i f i c I L - I r e c e p t o ra n t a g o n i s t ( O p p a n d K r u e g e r 1 9 9 1 ) .

I L - I a p p e a r s t o c o n f o r m t o m o s t o f t h e B o r b , l y a n d T o b l e rc r i t e r i a f o r a s p e c i f i c e n d o g e n o u s o r s l e e p - e n h a n c i n g s u b -s t a n c e ( B o r b 6 l y a n d T o b l e r 1 9 8 0 ) . T h a t i s , I L - I i n d u c e sa n d / o r m a i n t a i n s p h y s i o l o g i c s l e e p . T h e a c t i o n a p p e a r s t o b es i m i l a r i n t h e s e v e r a l d i f f e r e n t a n i m a l s p e c i e s s t u d i e d t o d a t e( O p p e t a l 1 9 9 2 ; T o b l e r a n d B o r b 6 l y 1 9 8 4 ) . T h e s u b s t a n c eo c c u r s n a t u r a l l y . S p o n t a n e o u s c h a n g e s i n t h e s l e e p - w a k ec y c l e a r e a s s o c i a t e d w i t h c h a n g e s i n I L - l a c t i v i t y ( M o l d o f s k ye t a l 1 9 8 6 ) . T h e s t r u c t u r e o f I L - I h a s b e e n d e s c r i b e d ( G u b l e re t a l 1 9 8 6 ) . H o w e v e r , t h e p r o p o s i t i o n t h a t t h e r e s h o u l d b e o n es p e c i f i c e n d o g e n o u s s l e e p s u b s t a n c e i s n o t u p h e l d b y t h e d a t at h a t s h o w t h a t v a r i o u s e n d o g e n o u s a g e n t s a f f e c t s l e e p . O n c em o r e , t h e n o t i o n o f a n e n d o g e n o u s s l e e p - p r o m o t i n g a g e n ti m p l i e s t h a t t h e n a t u r a l c o n d i t i o n o f t h e b o d y i s t o b e a w a k e .S u c h n a t u r a l s l e e p - p r o m o t i n g a g e n t s m a y n o t o p e r a t e w i t h i nB o r b e l y a n d T o b l e r ' s s u g g e s t e d c r i t e r i o n o f a d e f i n e d d o s e -e f f e c t r e l a t i o n s h i p ( B o r b e l y a n d T o b l e r 1 9 8 0 ) a s m i g h t b ee x p e c t e d w i t h a n a r t i f i c i a l h y p n o t i c . P h a r m a c o l o g i c h y p n o t i ca g e n t s d o i n d e e d s h o w a d o s e - r e l a t e d a b b r e v i a t e d o n s e t t o ,o r i m p e r a t i v e f a c i l i t a t i o n o f s l e e p . H o w e v e r , n a t u r a l s u b -s t a n c e s may f u n c t i o n a s p e r m i s s i v e a g e n t s t h a t r e q u i r e as p e c i f i c t i m e i n t e r v a l w i t h i n w h i c h t o o p e r a t e , a s w e l l a ss u i t a b l e b e h a v i o r a l c o n d i t i o n s a n d i n h i b i t i o n o f c o m p e t i n gb i o l o g i c s u b s t a n c e s . Common e x p e r i e n c e i n d i c a t e s t h a t s p e -c i a l t i m e i n t e r v a l s w h e n t h e n e e d f o r s l e e p b e c o m e s u r g e n tc a n b e o v e r c o m e b y e x t e r n a l s t i m u l a t i o n , w i l l p o w e r o r u s eo f s t i m u l a t i n g c a f f e i n e b e v e r a g e s . O n c e t h a t t i m e i n t e r v a l o fs l e e p i n e s s p a s s e s w e f e e l a l e r t u n t i l a l a t e r t i m e w h e n t h es l e e p i n e s s r e t u r n s . S u c h s p e c i f i c t i m e w i n d o w s f o r s l e e p i n e s sd u r i n g t h e e a r l y h o u r s o f t h e m o r n i n g a n d m i d - a f t e r n o o n a r ew e l l k n o w n . T h e s e p e r i o d s o f p r e d i s p o s i t i o n t o s l e e p i n e s s a r es e p a r a t e d b y t i m e s f o r r e s i s t a n c e t o s l e e p ( L a v i e a n d W e l l e r1 9 8 9 ) . Some a n i m a l e x p e r i m e n t a l s t u d i e s d o s u g g e s t t h a ts l e e p - p r o m o t i n g s u b s t a n c e s f u n c t i o n b e s t o r i n f l u e n c e i m m u -n o l o g i c a c t i v i t i e s a t a c e r t a i n t i m e w i t h i n t h e 2 4 h o u r s l e e p -w a k e c y c l e . T h e s e s u b s t a n c e s i n c l u d e : D S I P ( Y e h u d a 1 9 8 6 ;I n o u e e t a l 1 9 8 4 ) p r o s t a g l a n d i n D 2 ( I n o u e e t a l 1 9 8 4 ) , u r i d i n e( I n o u e e t a l 1 9 8 4 ) , F a c t o r S ( K r u e g e r 1 9 8 5 ) , m u r a m y l p e p t i d e( F o r n a l e t a l 1 9 8 4 ) a n d I L - l ( O p p e t a l 1 9 9 1 ) . H o w e v e r , a ss h o w n i n t h e e x p e r i m e n t a l s l e e p d e p r i v a t i o n s t u d i e s , p r o -

3 7 0 V o L 1 9 . . N o . 5 , 1 9 9 4


4/7

I m m u n e f u n c t i o n s a n d s l e e p

l o n g e d w a k e f u l n e ss i n man a n d a n i m a l s i s a c c om p a n i e d b ya p r e d i s p o s i t i o n t o s l e e p a n d a n i n c r e a s e i n I L - l a n d p o s s i b l yo t h e r s l e e p - p r o m o t i n g s u b s t a n c e s .P e r i p h e r a l immune f u n c t i o n s a n d t h e s l e e p - w a k e s y s t e m

A s s h o w n b y r e s e a r c h o n a n i m a l s a n d i n d i r e c t l y i n f e r r e di n h u m a n c l i n i c a l s t u d i e s , i n t e r e s t h a s f o c u s e d u p o n i m m u -n o l o g i c a n d e n d o c r i n e i n f l u e n c e s o n t h e e l e c t r o e n c e p h a l o -g r a m ( E E G ) a n d b e h a v i o r a l m e a s u r e s o f t h e s l e e p i n g - w a k i n gb r a i n . H o w e v e r , i n a d d i t i o n t o t h e E E G a n d b e h a v i o r a l m e a s -u r e s o f s l e e p - w a k e f u l n e s s , t h e r e a r e c o i n c i d e n t a l t e r a t i o n s i nt h e p e r i p h e r a l p a t t e r n o f i m m u n e a n d e n d o c r i n e f u n c t i o n s .G e n e r a l l y s p e a k i n g , t w o m e t h o d s h a v e b e e n e m p l o y e d i na n i m a l a n d h u m a n s t u d i e s t o d e t e r m i n e p e r i p h e r a l i m m u n ea n d e n d o c r i n e f u n c t i o n s o f t h e s l e e p - w a k e s y s t e m . O n em e t h o d i n v o l v e s d e p r i v i n g s u b j e c t s o f s l e e p a n d a s s e s s i n gt h e b i o l o g i c c h a n g e s d u r i n g t h e d e p r i v a t i o n a n d r e c o v e r ye p i s o d e s . T h e o t h e r m e t h o d i n v o l v e s t h e a s s e s s m e n t o f i m -m u n e a n d e n d o c r i n e c o r r e l a t e s t o s l e e p a n d w a k e f u l n e s s .D i s t u r b a n c e s i n s l e e p i n a n i m a l s a n d i m m u n e f u n c t i o n s

S l e e p d e p r i v a t i o n . T h e m a j o r d i f f i c u l t y w i t h t h e s l e e pd e p r i v a t i o n p a r a d i g m h a s b e e n t h e l a c k o f c o n t r o l s f o r t h es t i m u l i u s e d t o p r e v e n t s l e e p ( R e c h t s c h a f f e n e t a l 1 9 8 3 ) .When t h e s t i m u l i w e r e c o n t r o l l e d , p r o l o n g e d s l e e p d e p r i v a -t i o n ( a p p r o x i m a t e l y 3 0 d a y s ) o f r a t s p r o d u c e d d e a t h w i t h o u te v i d e n t c a u s a l d i s e a s e . H o w e v e r , e x a m i n a t i o n o f b o d i l y o r -g a n s s h o w e d g e n e r a l p h y s i c a l d e b i l i t a t i o n , s k i n l e s i o n s a n ds w e l l i n g o f t h e p a w s . A t d e a t h t h e r e w a s a r e d u c t i o n i n w e i g h to f t h e l i v e r a n d s p l e e n a n d i n c r e a s e d w e i g h t o f t h e a d r e n a lg l a n d ( R e c h t s c h a f f e n e t a l 1 9 8 3 ) . T h e c h a n g e s i n t h e b o d ys u g g e s t e d a l t e r e d i m m u n e f u n c t i o n s b u t m e a s u r e s o f c e l l u l a ri m m u n e f u n c t i o n s s h o w e d n o c h a n g e i n s p l e n o c y t e p r o l i f e r a -t i o n a n d a n t i b o d y - s e c r e t i n g c e l l u l a r r e s p o n s e s ( B e n c a e t a l1 9 8 9 ) . T h i s s t u d y w a s f l a w e d b y t h e s m a l l s a m p l e s i z e , o n es a m p l e f r o m e a c h a n i m a l a n d t h e l a r g e v a r i a b i l i t y i n t h em e a s u r e s t h a t w e r e u s e d . R e c e n t l y , E v e r s o n ( 1 9 9 3 ) f o u n dt h a t t h e h o s t d e f en s e o f t h e i m m u n e s y s t e m o f t h o s e m o r i b u n dr a t s d e p r i v e d o f s l e e p i s i m p a i r e d . B l o o d c u l t u r e s f r o m t h e s er a t s r e v e a l e d o p p o r t u n i s t i c m i c r o b e s t o w h i c h t h e r e w a s n of e b r i l e r e s p o n s e . O t h e r s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t s e l e c t i v es l e e p s t a g e d e p r i v a t i o n , t h a t i s , r a p i d e y e m o v e m e n t ( R E M )d e p r i v a t i o n i n r a t s , r e s u l t e d i n a r e d u c e d p r i m a r y a n t i b o d yr e s p o n s e t o s h e e p r e d b l o o d c e l l s ( S o l o m o n 1 9 6 9 ) . A f t e r m i c eh a d b e e n d e p r i v e d o f RE M f o r t h r e e d a y s , t h e r e w a s i n c r e a s e du p t a k e o f s h e e p r e d b l o o d c e l l ' s a n t i g e n i n p e r i t o n e a l m a c r o -p h a g e s , b u t d e c r e a s e d u p t a k e i n t h e s p l e e n a n d l i v e r ( C a s e ye t a l 1 9 7 4 ) . S i m i l a r l y , B r o w n e t a l ( 1 9 8 9 ) s h o w e d t h a t r a t sc h a l l e n g e d w i t h s h e e p r e d b l o o d c e l l s f o l l o w i n g e i g h t h o u r so f s l e e p d e p r i v a t i o n s h o w e d r e d u c e d a n t i b o d y r e s p o n s e st h r e e d a y s l a t e r . H o w e v e r , I L - 1 a n d m u r a m y l d i p e p t i d e p r e -v e n t e d t h i s d e c r e a s e d a n t i b o d y r e s p o n s e ( B r o w n e t a l 1 9 8 9 a ) .S u b s e q u e n t l y , t h e s e r e s e a r c h e r s s h o w e d t h a t i m m u n i t y t oi n f l u e n z a v i r u s i n f e c t i o n o f t h e l u n g s o f m i c e w a s s u p p r e s s e df o l l o w i n g s l e e p d e p r i v a t i o n ( B r o w n e t a l 1 9 8 9 b ) . R e c e n t l y ,

T o t h a n d K r u e g e r s h o w e d t h a t d u r a t i o n a n d a m o u n t o f s l o ww a v e s l e e p e n h a n c e m e n t i n r a b b i t s f o l l o w i n g m i c r o b i a l c h a l -l e n g e w i t h E . c o l i , S . a u r e u s o r C . a l b i c a n s w a s a p r o g n o s t i ci n d i c a t o r o f s u r v i v a l f r o m t h e i n f e c t i o n . T h a t i s , t h o s e a n i m a l sw h o s h o w e d r e d u c e d s l o w w a v e s l e e p a n d h i g h e r l e v e l s o fp l a s m a c o r t i c o s t e r o n e s h o w e d m u c h h i g h e r m o r t a l i t y ( T o t ha n d K r u e g e r , 1 9 9 3 ) . W h i l e m o s t o f t h e s e s l e e p d e p r i v a t i o ns t u d i e s p r o v i d e e v i d e n c e f o r i m p a i r e d p e r i p h e r a l i m m u -n o l o g i c r e s p o n s e , m o r b i d i t y a n d m o r t a l i t y , t h e n e u r o e n d o -c r i n e - i m m u n e m e c h a n i s m s r e q u i r e f u r t h e r d e t a i l e d s t u d y .A l t e r e d c i r c a d i a n s l e e p - w a k e f u l n e s s . Few a n i m a l s t u d i e sh a v e a t t e m p t e d t o d e t e r m i n e w h e t h e r c h a n g e s i n c i r c a d i a ns l e e p r e g u l a t i o n w o u l d i n f l u e n c e p e r i p h e r a l f u n c t i o n s o f t h ei m m u n e a n d e n d o c r i n e s y s t e m s . A d e c r e a s e d immuner e s p o n s e t o m i t o g e n s t i m u l a t i o n w i t h C o n c a n a v a l l i n A a n dr e d u c e d l o c a l g r a f t v e r s u s h o s t a s s a y ( p o p l i t e a l l y m p h n o d ea s s a y ) r e s p o n s e w e r e f o u n d i n r a t s s u b j e c t e d t o w e e k l y r e v e r -s a l s i n t h e l i g h t - d a r k c y c l e f o r t w o m o n t h s ( K o r t a n d W e i j m a1 9 8 2 ) .

N o r m a l s l e e p - w a k e f u l n e s s a n d p e r i p h e r a l immune f u n c -t i o n s . M o s t t i s s u e s h a v e a 2 4 h o u r r h y t h m o f m i t o t i c a c t i v i t yw i t h m a x i m a l a c t i v i t y d u r i n g t h e t i m e o f r e s t a n d s l e e p( A d a m 1 9 8 0 ) . H o w e v e r , p e r i p h e r a l c e l l u l a r f u n c t i o n s m a yn o t b e s i m p l y t u n e d t o a s l e e p - w a k e o r r e s t - a c t i v i t y c y c l e . A si n d i c a t e d a b o v e , m u r a m y l p e p t i d e s , w h i c h a r e c o n s t i t u e n t so f b a c t e r i a l c e l l w a l l p e p t i d o g l y c a n , a r e f o u n d i n v a r i o u sm a m m a l i a n t i s s u e s a n d a r e c a p a b l e o f p r o m o t i n g s l e e p v i aI L - I p r o d u c t i o n f r o m a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s . I n a d d i t i o n t ot h e i r s l e e p - p r o m o t i n g a n d p y r o g e n i c a f f e c t s , m u r a m y l p e p -t i d e s a r e i m m u n o a d j u v a n t s , p r o t e c t i v e a g a i n s t i n f e c t i o n s ,i n d u c e s m oo t h m u s c l e c o n t r a c t i l i t y a n d s e r v e a s a n t i t u m o u ra g e n t s ( K a r n o v s k y 1 9 8 6 ) . T h e c a p a b i l i t y t o s y n t h e s i z e t h e s es o m n o g e n i c a n d p y r o g e n i c m u r a m y l p e p t i d e s d e p e n d s u p o nm a c r o p h a g e s w h i c h d i g e s t b a c t e r i a ( i . e . , s t a p h y l o c o c c i )( J o h a n n s e n e t a l 1 9 9 1 ) . B e c a u s e b a c t e r i a r e a d i l y e n t e r t h eb o d y a n d a r e e l i m i n a t e d b y m a c r o p h a g e s , i t i s t h o u g h t t h a tt h e r e s u l t a n t s t e a d y p r o d u c t i o n o f m u r a m y l p e p t i d e s m i g h tf u n c t i o n a s v i t a m i n s t h a t i n f l u e n c e t h e s l e e p -w a k e s y s t e m( J o h a n n s e n e t a l 1 9 9 1 ) .D i s t u r b a n c e s i n s l e e p i n h u m a n s a n d immune f u n c t i o n s

S l e e p d e p r i v a t i o n . S e v e r a l s t u d i e s h a v e s h o w n t h a tp e r i p h e r a l i m m u n e f u n c t i o n s a r e a l t e r e d f o l l o w i n g s l e e pd e p r i v a t i o n . S e v e n t y - t w o h o u r s o f s l e e p d e p r i v a t i o n r e s u l t e di n r e d u c e d p h a g o c y t o s i s b y p o l y m o r p h o n u c l e a r g r a n u l o -c y t e s , i n c r e a s e d i n t e r f e r o n p r o d u c t i o n b y l y m p h o c y t e s a n di n c r e a s e d p l a s m a c o r t i s o l ( P a l m b l a d e t a l 1 9 7 6 ) . F o r t y - e i g h th o u r s o f w a k e f u l n e s s w a s f o l l o w e d b y r e d u c e d p h y t o h e m a g -g l u t i n i n ( P H A ) m i t o g e n r e s p o n s e ( P a l m b l a d e t a l 1 9 7 9 ) .H o w e v e r , t h e s e s t u d i e s a r e f l a w e d b y t h e i r r e l i a n c e o n s i n g l em o r n i n g b l o o d s a m p l e s a n d t h e e m o t i o n a l d i s t r e s s o f t h ee x p e r i m e n t a l p r o c e d u r e .

O u r s t u d y o f t h e e f f e c t s o f 4 0 h o u r s o f w a k e f u l n e s s n o to n l y s h o w e d i n c r e a s e d p l a s m a I L - I a n d I L - 2 f u n c t i o n s d u r -i n g t h e n i g h t o f w a k e f u l n e s s , b u t a l s o d r a m a t i c c h a n g e s i n

N o v e m b e r 1 9 9 4 3 7 1


5/7

3 7 2 J o u r n a l o f P s y c h i a t r y & N e u r o s c i e n c e V o L 1 9 , N o . 5 , 1 9 9 4

c e l l u l a r i m m u n e f u n c t i o n s . T h e n o c t u r n a l p o k e w e e d m i t o g e n(PWM) r e s p o n s e t h a t o c c u r s d u r i n g t h e n o r m a l b a s e l i n e2 4 h o u r s l e e p - w a k e c y c l e w a s d e l a y e d b y s l e e p d e p r i v a t i o n .PHA m i t o g e n r e s p o n s e s h o w e d n o c h a n g e w i t h s l e e p l o s s .T h e a c t i v i t y o f n a t u r a l k i l l e r ( N K ) c e l l s d i d n o t d e c l i n e d u r i n gn o c t u r n a l w a k e f u l n e s s a s i t h a d d u r i n g b a s e l i n e s l e e p . T h eNK a c t i v i t y r e m a i n e d r e d u c e d t h r o u g h o u t t h e n i g h t o f r e -s u m e d s l e e p . T h e s e c h a n g e s i n p e r i p h e r a l i m m u n e f u n c t i o n sw e r e u n r e l a t e d t o c h a n g e s i n t h e c i r c a d i a n p a t t e r n o f c o r t i s o l ,t h u s i n d i c a t i n g t h a t t h e c h a n g e s d i d n o t o c c u r a s t h e r e s u l t o fp o s s i b l e p h y s i o l o g i c a l s t r e s s o f t h e p r o c e d u r e s t h a t w e r ee m p l o y e d i n t h e s t u d y ( M o l d o f s k y e t a l 1 9 8 9 ) .I n o u r 6 4 h o u r s t u d y o f t h e e f f e c t s o f p r o l o n g e d w a k e f u l -n e s s , t h e r e w a s d i s r u p t i o n o f t h e n o r m a l u n d i s t u r b e d d i u r n a lp a t t e r n o f PWM a n d NK c e l l a c t i v i t i e s . F u r t h e r m o r e , t w o o ft h e f i v e s u b j e c t s who p a r t i c i p a t e d i n t h e s t u d y e x p e r i e n c e du p p e r r e s p i r a t o r y i n f e c t i o n s a n d o n e s u b j e c t e n c o u n t e r e da s t h m a t i c s y m p t o m s f o r t h e f i r s t t i m e w i t h i n t h e w e e k f o l -l o w i n g t h e s t u d y ( M o l d o f s k y e t a l 1 9 8 9 ) . T h e s e s t u d i e s s h o wt h a t s l e e p d e p r i v a t i o n d o e s a l t e r t h e d i u r n a l p a t t e r n o f c e l l u l a ra n d h u m o r a l i m m u n e f u n c t i o n s . A l t h o u g h t h i s i s a n e c d o t a le v i d e n c e , s l e e p d e p r i v a t i o n may p r e d i s p o s e s o m e v u l n e r a b l ep e o p l e t o i n f e c t i o u s i l l n e s s . T h i s n o t i o n i s c o n s i s t e n t w i t h t h ea n i m a l e x p e r i m e n t a l s t u d i e s .

A I t e r e d c i r c a d i a n s l e e p - w a k e f u l n e s s . A v a r i e t y o f s t u d i e sh a v e s h o w n c i r c a d i a n v a r i a t i o n i n t h e c e l l u l a r i m m u n e s y s -t e m . E o s i n o p h i l s , m o n o n u c l e a r c e l l s , l y m p h o c y t e s , T a n d Bc e l l s a r e i n c r e a s e d b e t w e e n m i d n i g h t a n d 2 a . m . ( H a u s e t a l1 9 8 3 ; P o w n a l l 1 9 8 4 ; R o s s e t a l 1 9 8 0 ; B e r t o u c h e t a l 1 9 8 3 ) .C i r c a d i a n v a r i a t i o n s i n p o l y m o r p h o n u c l e a r p h a g o c y t o s i sw a s n o t s h o w n i n o n e s t u d y ( B o n g r a n d e t a l 1 9 8 8 ) . H o w e v e r ,t h e s e c h r o n o b i o l o g i c s t u d i e s r e l y o n i n f r e q u e n t s a m p l i n go v e r 2 4 h o u r s ( a s f e w a s f o u r a n d o f t e n n o m o r e t h a n s i x p e rd a y ) , s t a t i s t i c a l e x t r a p o l a t i o n s b a s e d o n t h e a s s u m p t i o n o f ad i u r n a l c o s i n o r f u n c t i o n , f e w o r n o o v e r n i g h t s a m p l e s , a n dn o r e f e r e n c e t o s l e e p p h y s i o l o g y . O n e s t u d y o f c i r c a d i a nc o n c e n t r a t i o n s o f s a l i v a r y p r o s t a g l a n d i n s E 2 , F 2 a n d I 2r e q u i r e d t h a t s u b j e c t s b e a w a k e n e d f r o m s l e e p f o r c o l l e c t i o no f s a l i v a , b u t s h o w e d p e a k c o n c e n t r a t i o n s o f t h e s e s u b s t a n c e sd u r i n g n o c t u r n a l s l e e p ( R i g a s a n d L e v i n e 1 9 8 3 ) . I n o u r i n i t i a ls t u d y o n t h e r e l a t i o n s h i p s o f I L - I a n d I L - 2 a n d c e l l u l a rf u n c t i o n s t o t h e d i u r n a l w a k e - s l e e p c y c l e , s l e e p e f f e c t s c o u l dn o t b e d i s t i n g u i s h e d f r o m c i r c a d i a n c h a n g e s . B y d i s p l a c i n gs l e e p t o t w o - h o u r n a p s a t s i x - h o u r t i m e i n t e r v a l s s t a r t i n g a tm i d n i g h t a n d c o n c l u d i n g a f t e r t h e 6 p . m . n a p , NK a c t i v i t yw a s f o u n d t o b e a s s o c i a t e d w i t h s l e e p ( S h a h a l e t a l 1 9 9 2 ) .T h a t i s , w h e n e v e r t h e s u b j e c t s s l e p t , t h e r e w a s a c o i n c i d e n td e c l i n e i n NK a c t i v i t y . NK a c t i v i t y w a s a t i t s l o w e s t l e v e ld u r i n g s t a g e 4 s l e e p v e r s u s w a k e f u l n e s s . A l t h o u g h r e c t a lt e m p e r a t u r e a n d p l a s m a c o r t i s o l s h o w e d t h e t y p i c a l r e d u c t i o nd u r i n g t h e n i g h t a n d e a r l y m o r n i n g r i s e , b o t h t h e t e m p e r a t u r ea n d p l a s m a c o r t i s o l w e r e r e d u c e d d u r i n g s l e e p c o m p a r e d t ow a k e f u l n e s s . P l a s m a I L - I a c t i v i t y w a s h i g h e r d u r i n g s t a g e 4s l e e p t h a n d u r i n g w a k e f u l n e s s . T h e r e w e r e n o s p e c i f i c s l e e p -r e l a t e d c h a n g e s w i t h p l a s m a I L - I r e c e p t o r a n t a g o n i s t a n d

I L - 2 o r r e s p o n s e s t o PHA a n d PWM. T h i s s t u d y d e m o n s t r a t e st h a t a s p e c t s o f c e l l u l a r (NK c e l l s ) a n d h u m o r a l ( i . e . I L - 1 )a c t i v i t y a r e r e l a t e d t o s l e e p r a t h e r t h a n d i u r n a l i n f l u e n c e s .P l a s m a c o r t i s o l a n d t e m p e r a t u r e s h o w e d b o t h d i u r n a l a n ds l e e p - r e l a t e d e f f e c t s .N o r n a l s l e e p - w a k e f u l n e s s a n d p e r i p h e r a l immune f u n c -t i o n s . S l e e p - r e l a t e d c e l l u l a r i m m u n e f u n c t i o n s d i f f e r b e t w e e ny o u n g me n a n d w o m e n . I n o u r i n i t i a l s t u d y o f y o u n g m e n , Bc e l l l y m p h o c y t e r e s p o n s i v e n e s s a s s e s s e d w i t h t h e i n v i t r oPWM t e s t s h o w e d g r e a t e r a c t i v i t y d u r i n g n o c t u r n a l s l e e pw h i l e p l a s m a c o r t i s o l d e c l i n e d . NK c e l l a c t i v i t y p r e c i p i t o u s l yd e c l i n e d f o l l o w i n g s l e e p o n s e t a n d r e a c h e d i t s l o w e s t l e v e lw i t h o n s e t t o s t a g e 4 s l e e p . T h e r e a s o n f o r t h i s d i m i n i s h e da c t i v i t y i s u n k n o w n , b u t may r e l a t e t o e i t h e r r e d u c e d f u n c t i o no f NK c e l l s o r t h e i r d i s a p p e a r a n c e f r o m t h e c i r c u l a t i o n w i t hd i s t r i b u t i o n i n t h e t i s s u e s t o p e r f o r m i m m u n e s u r v e i l l a n c ea n d l y s i s o f p a t h o g e n i c c e l l s . S i m i l a r NK f u n c t i o n a l c h a n g e sw e r e o b s e r v e d i n y o u n g women d u r i n g t h e l o w p r o g e s t e r o n ep h a s e o f t h e m e n s t r u a l c y c l e . H o w e v e r , d u r i n g t h e h i g hp r o g e s t e r o n e p h a s e , s t a g e 4 s l e e p w a s d e l a y e d a n d r e d u c e d ,a s w e r e NK c e l l a c t i v i t i e s ( M o l d o f s k y e t a l 1 9 9 1 ) .CONCLUSIONS

G i v e n t h e o b s e r v e d c h a n g e s i n p l a s m a I L - 1 w i t h s l e e p i nh u m a n s a n d t h e e x p e r i m e n t a l e v i d e n c e t h a t I L - 1 i s s y n t h e -s i z e d b y a w i d e v a r i e t y o f c e l l s ( D i n a r e l l o 1 9 8 8 ) , i t i s p o s s i -b l e , t h e n , t h a t I L - I a n d o t h e r s l e e p - p r o m o t i n g a n d i n h i b i t i n gi m m u n o l o g i c a l l y - a c t i v e c y t o k i n e s o p e r a t e b o t h w i t h i n t h eCNS a n d t h e p e r i p h e r y . F u r t h e r m o r e , a s i n d i c a t e d i n t h eh u m a n s t u d i e s , m i t o g e n r e s p o n s e s a n d NK c e l l a c t i v i t i e sd u r i n g w a k e f u l n e s s d i f f e r f r o m t h o s e d u r i n g s l e e p . T h e s eo b s e r v a t i o n s o b l i g e u s t o f o r e g o t h e t r a d i t i o n a l c o n c e p t i o nt h a t s l e e p a n d w a k e f u l n e s s a r e f u n c t i o n a l a c t i v i t i e s o n l y o ft h e b r a i n . I f i n d e e d g e n e t i c c o n t r o l o f c e r t a i n p e r i p h e r a lc e l l u l a r f u n c t i o n s i s l i n k e d t o t h e s l e e p i n g - w a k i n g b r a i n , t h e nt h e m e c h a n i s m s t h a t g o v e r n t h o s e i n t r a c e l l u l a r a n d e x t r a c e l -l u l a r f u n c t i o n s n e e d t o b e d e t e r m i n e d . F u t u r e r e s e a r c h s h o u l dl e a d t o a n u n d e r s t a n d i n g o f how s u c h r e g u l a t o r y o p e r a t i o n so f t h e p e r i p h e r a l c e l l s o f t h e i m m u n e s y s t e m a r e c o o r d i n a t e dw i t h t h e c i r c a d i a n s l e e p - w a k e s y s t e m . T h u s f a r , t h e r e s e a r c hs h o w s a n i n t e r r e l a t i o n s h i p n o t o n l y o f t h e i m m u n e a n d e n d o -c r i n e s y s t e m s ( B l a l o c k , 1 9 8 9 ) , b u t a l s o a n i n t i m a t e i n v o l v e -m e n t o f s l e e p - w a k e f u l n e s s w i t h b o t h t h e s e s y s t e m s . T h eh a r m o n i o u s i n t e r r e l a t i o n s h i p o f t h e c i r c a d i a n p a t t e r n o fi m m u n e - e n d o c r i n e a n d s l e e p - w a k e s y s t e m s may b e i m p o r -t a n t i n t h e c a u s e a n d t h e f u n c t i o n o f s l e e p .

REFERENCESAdam K ( 1 9 8 0 ) S l e e p a s a r e s t o r a t i v e p r o c e s s a n d a t h e o r yt o e x p l a i n w h y . P r o g B r a i n R e s 5 3 : 2 8 9 - 3 0 5 .Adam K, O s w a l d I ( 1 9 8 3 ) P r o t e i n s y n t h e s i s , b o d i l y r e n e w a l

a n d t h e s l e e p - w a k e c y c l e . C l i n S c i 6 5 : 5 6 1 - 5 6 7 .


6/7

N o v e m b e r 1 9 9 4 Immune f u n c t o n s a n d s l e e p 3 7 3

B e n c a RM , K u s h i d a C A , E v e r s o n C A , B e r g m a n n BM,R e c h t s c h a f f e n A ( 1 9 8 9 ) S l e e p d e p r i v a t i o n i n t h e r a t : V Ii m m u n e f u n c t i o n . S l e e p 1 2 : 4 7 - 5 2 .B e r t o u c h J V , R o b e r t s - T h o m p s o n P , B r a d l e y J ( 1 9 8 3 ) D i u r n a lv a r i a t i o n o f l y m p h o c y t e s u b s e t s i d e n t i f i e d b y m o n o c l o n a la n t i b o d i e s . B r Med J 2 8 6 : 1 1 7 1 - 1 1 7 2 .B l a l o c k J E ( 1 9 8 9 ) A m o l e c u l a r b a s i s f o r b i d i r e c t i o n a l c o m -m u n i c a t i o n b e t w e e n t h e i m m u n e a n d n e u r o e n d o c r i n e s y s -t e m s . P h y s i o l R e v 6 9 : 1 - 3 2 .B o n g r a n d P , B o u v e n t G , B a r t o l i n R , T a t o s s i a n J , B r u g u e r o l l eB ( 1 9 8 8 ) A r e t h e r e c i r c a d i a n v a r i a t i o n s i n p o l y m o r p h o n u -c l e a r p h a g o c y t o s i s i n m e n ? C h r o n o b i o l I n t 5 : 8 1 - 8 3 .B o r b e l y A A , T o b l e r ( 1 9 8 0 ) T h e s e a r c h f o r a n e n d o g e n o u ss l e e p s u b s t a n c e . T r e n d s P h a r m a c o l S c i 1 : 3 5 6 - 3 5 8 .B r o w n R , P r i c e R J , K i n g MG, H u s b a n d A J ( 1 9 8 9 a ) I n t e r -l e u k i n - l a n d m u r a m y l d i p e p t i d e c a n p r e v e n t d e c r e a s e da n t i b o d y r e s p o n s e a s s o c i a t e d w i t h s l e e p d e p r i v a t i o n .B r a i n B e h a v Immun 3 : 3 2 0 - 3 3 0 .B r o w n R , P a n g G , H u s b a n d A J , K i n g MG ( 1 9 8 9 b ) S u p p r e s -s i o n o f i m m u n i t y t o i n f l u e n z a v i r u s i n f e c t i o n i n t h e r e s p i -r a t o r y t r a c t f o l l o w i n g s l e e p d e p r i v a t i o n . R e g I m m u n o l2 : 3 2 1 - 3 2 5 .C a s e y F B , E i s e n b e r g J , P e t e r s o n D , P i e p e r D ( 1 9 7 4 ) A l t e r e da n t i g e n u p t a k e a n d d i s t r i b u t i o n d u e t o e x p o s u r e t o e x t r e m e

e x p o s u r e t o e x t r e m e e n v i r o n m e n t a l t e m p e r a t u r e s o r s l e e pd e p r i v a t i o n . J R e t i c u l o e n d o t h e l S o c 1 5 : 8 7 - 9 5 .C o v e l l i V , M a s s a r i F , F a l l a r c a C , Munno I , J i r r i l o F , S a v a s -t a n o S , T o m m a s e l l i A , L o m b a r d i G ( 1 9 9 2 ) I n t e r l e u k i n - 1b e t a a n d b e t a e n d o r p h i n c i r c a d i a n r h y t h m s a r e i n v e r s e l yr e l a t e d i n n o r m a l a n d s t r e s s - a l t e r e d s l e e p . I n t J N e u r o s c i6 3 : 2 9 9 - 3 0 5 .

De S a r r o G B , M a s u d a Y , A s c i o t i C , A u d i n o MG, N i s t i c o G( 1 9 9 0 ) B e h a v i o r a l a n d E CoG s p e c t r u m c h a n g e s i n d u c e db y i n t r a c e r e b r a l i n f u s i o n o f i n t e r f e r o n s a n d i n t e r l e u k i n 2i n r a t s a r e a n t a g o n i z e d b y n a l o x o n e . N e u r o p h a r m a c o l o g y2 9 : 1 6 7 - 1 7 9 .D i n a r e l l o CA ( 1 9 8 8 ) T h e b i o l o g y o f i n t e r l e u k i n - l . FASEB J2 : 1 0 8 - 1 1 3 .E v e r s o n CA ( 1 9 9 3 ) S u s t a i n e d s l e e p d e p r i v a t i o n i m p a i r s h o s td e f e n s e . Am J P h y s i o l . V o l 2 6 5 : R 1 1 4 8 - R I 1 5 4 .F o m a l C , M a r k u s R , R a d u l o v a c k i M ( 1 9 8 4 ) S y s t e m i c a d -m i n i s t r a t i o n o f m u r a m y l d i p e p t i d e d o e s n o t i n d u c e s l o w

w a v e s l e e p o r h y p e r t h e r m i a i n r a t s . P e p t i d e s 5 : 9 1 - 9 5 .G r a f MV, K a s t i n A J ( 1 9 8 4 ) D e l t a - s l e e p - i n d u c i n g p e p t i d e( D S I P ) : a r e v i e w . N e u r o s c i B i o b e h a v R e v 8 : 8 3 - 9 3 .G u b l e r U , C h u a A O , S t e r n A S , H e l l m a n n C P , V i t e k M P ,D e C h i a r a TM , B e n j a m i n WR, C o l l i e r K J , D u k o v i c h M ,F a m i l l e t t i P C , F i e d l e r - N a g y C , J e n s o n J , K a f f k a K , K i l i a nP L , S t r e m l o D , W i t t r e i c h B H , W o e h l e D , M i z e l S B ,L o m e d i c o PT ( 1 9 8 6 ) R e c o m b i n a n t h u m a n i n t e r l e u k i n - l :p u r i f i c a t i o n a n d b i o l o g i c a l c h a r a c t e r i z a t i o n . J I m m u n o l1 3 6 : 2 4 9 2 - 2 4 9 7 .G u d e w i l l S , P o l l m a c h e r T , V e d d e r H , S c h r e i b e r W, F a s s b e n -d e r K , H o l s b o e r F ( 1 9 9 2 ) N o c t u r n a l p l a s m a l e v e l s o f

c y t o k i n e s i n h e a l t h y m e n . E u r A r c h P s y c h i a t r y C l i nN e u r o s c i 2 4 2 : 5 3 - 5 6 .H a r t m a n n E ( 1 9 7 3 ) T h e f u n c t i o n s o f s l e e p . New H a v e n : Y a l eU n i v e r s i t y P r e s s .H a u s E , L a k t u a D J , S w o e r J , S a c k e t t - L u n d e e n L ( 1 9 8 3 )C h r o n o b i o l o g y i n h e m a t o l o g y a n d i m m u n o l o g y . Am JA n a t 1 6 8 : 4 6 7 - 5 1 7 .H a y a i s h i 0 ( 1 9 9 1 ) M o l e c u l a r m e c h a n i s m s o f s l e e p - w a k er e g u l a t i o n : r o l e s o f p r o s t a g l a n d i n s D 2 a n d E 2 . FASEB J5 : 2 5 7 5 - 2 5 8 1 .I m e r i L , O p p MR, K r u e g e r JM ( 1 9 9 3 ) A s o l u b l e i n t e r l e u k i n - 1( I L 1 ) r e c e p t o r a n d t h e I L - I r e c e p t o r a n t a g o n i s t a t t e n u a t em u r a m y l d i p e p t i d e - a n d I L I - i n d u c e d s l e e p a n d f e v e r . AmJ P h y s i o l . I n p r e s s .I n o u e S , H o n d a K , Domoda Y , V e h i z o b o J , U e n o R , H a y a i s h i0 ( 1 9 8 4 ) L i t t l e s l e e p - p r o m o t i n g e f f e c t o f t h r e e s l e e p

s u b s t a n c e s d i u r n a l l y i n f u s e d i n u n r e s t r a i n e d r a t s . N e u r o -s c i L e t t 4 : 2 0 7 - 2 1 1 .I n o u e S ( 1 9 8 9 ) T h e b i o l o g y o f s l e e p s u b s t a n c e s . B o c a R a t o nF l : CRC P r e s s , 4 - 6 .J o h a n n s e n L , T o t h L A , R o s e n t h a l R S , O p p MR, O v a l F , C a d yA B , K r u e g e r JM ( 1 9 9 0 ) S o m n o g e n i c , p y r o g e n i c a n d h e -m a t o l o g i c e f f e c t s o f b a c t e r i a l p e p t i d o g l y c a n . Am JP h y s i o l 2 5 9 : R 1 8 2 - R 1 9 6 .J o h a n n s e n L , W e c k e J , O b a l F , K r u e g e r JM ( 1 9 9 1 ) M a c r o -p h a g e s p r o d u c e s o m n o g e n i c a n d p y r o g e n i c m u r a m y l p e p -t i d e s d u r i n g d i g e s t i o n o f s t a p h y l o c o c c i . Am J P h y s i o l2 6 1 : R 1 2 6 - 1 3 3 .J o u v e t M ( 1 9 8 4 ) N e u r o m e d i a t e u r s e t f a c t e u r s h y p n o g e n e s .R e v N e u r o l 1 4 0 : 3 8 9 - 4 0 0 .K a r n o v s k y ML ( 1 9 8 6 ) M u r a m y l p e p t i d e s i n m a m m a l i a nt i s s u e s a n d t h e i r e f f e c t s a t t h e c e l l u l a r l e v e l . F e d P r o c4 5 : 2 5 5 6 - 2 5 6 0 .K o r t W J , W e i j m a JM ( 1 9 8 2 ) E f f e c t o f c h r o n i c l i g h t - d a r k s h i f ts t r e s s o f t h e i m m u n e r e s p o n s e o f t h e r a t . P h y s i o l B e h a v2 9 : 1 0 8 3 - 1 0 8 7 .K r u e g e r J M , P a p p e n h e i m e r J R , K a r n o v s k y ML ( 1 9 8 2 ) T h ec o m p o s i t i o n o f s l e e p - p r o m o t i n g f a c t o r i s o l a t e d f r o m h u -man u r i n e . J B i o l Chem 2 5 9 : 1 6 6 4 - 1 6 6 9 .K r u e g e r J M , D i n a r e l l o C A , C h e d i d L ( 1 9 8 3 ) P r o m o t i o n o fs l o w w a v e s l e e p ( S W S ) b y a p u r i f i e d I n t e r l e u k i n - 1 ( I L - 1 )p r e p a r a t i o n . F e d P r o c 4 2 : 3 5 6 .K r u e g e r J M , W a l t e r J , K a r n o v s k y ML, C h e d i d L , C h o a y J R ,

L a f r a n c i e r P , L e d e r e r E ( 1 9 8 4 ) M u r a m y l p e p t i d e s v a r i -a t i o n o f s o m n o g e n i c a c t i v i t y w i t h s t r u c t u r e . J E x p Med1 5 9 : 6 8 - 7 6 .K r u e g e r J M , W a l t e r J , D i n a r e l l o C A , W o l f f S M , C h e d i d L( 1 9 8 4 ) S l e e p - p r o m o t i n g e f f e c t s o f e n d o g e n o u s p y r o g e n( I n t e r l e u k i n - 1 ) . Am J P h y s i o l 2 4 6 : R 9 9 4 - R 9 9 9 .K r u e g e r JM ( 1 9 8 5 ) E n d o g e n o u s s l e e p f a c t o r s . I n : W a u q u i e rA e t a l , e d s . S l e e p : n e u r o t r a n s m i t t e r s a n d n e u r o m o d u l a -t o r s . New Y o r k : R a v e n P r e s s , 3 1 9 - 3 3 1 .

K r u e g e r J M , D i n a r e l l o C A , S h o h a m S , D a v e n n e D , W a l t e rJ , K u b i l l u s S ( 1 9 8 7 ) I n t e r f e r o n a l p h a - 2 e n h a n c e s s l o ww a v e s l e e p i n r a b b i t s . I n t J I m m u n o p h a r m a c o l 9 : 2 3 - 3 0 .


7/7

3 7 4 J o u r n a l o f P s y c h i a t r y & N e u r o s c i e n c e V o L 1 9 , N o . 5 , 1 9 9 4

K r u e g e r JM ( 1 9 9 0 ) S o m n o g e n i c a c t i v i t y o f i m m u n e r e s p o n s em o d i f i e r s . T I P S 1 1 : 1 2 2 - 1 2 6 .K r u e g e r M , K a p a s L , Opp MR, O b a l F . ( 1 9 9 2 ) P r o s t a g l a n d i nE 2 a n d D 2 h a v e l i t t l e e f f e c t o n r a b b i t s l e e p . P h y s i o l B e h a v

5 1 : 4 8 1 - 4 8 5 .L a v i e P , W e l l e r B . ( 1 9 8 9 ) T i m i n g o f n a p s : e f f e c t s o n p o s t - n a ps l e e p i n e s s l e v e l s . E E G C l i n N e u r o p h y s i o l 7 2 : 2 1 8 - 2 2 4 .L u e F A , B a i l M , J e p h t h a - O c h o l o J , C a r a y a n n i o t i s K , G o r -c z y n s k i R , M o l d o f s k y H ( 1 9 8 8 ) S l e e p a n d c e r e b r o s p i n a lf l u i d i n t e r l e u k i n - l l i k e a c t i v i t y i n t h e c a t . I n t J N e u r o s c i4 2 : 1 7 9 - 1 8 3 .M a s e k K , K a d l e c 0 ( 1 9 8 3 ) S l e e p f a c t o r , m u r a m y l p e p t i d e s ,a n d t h e s e r o t o n i n e r g i c s y s t e m . L a n c e t 2 , 1 2 7 7 .M o l d o f s k y H , L u e F A , D a v i d s o n J R , J e p h t h a h - O c h o l a J ,C a r a y a n n i o t i s K , G o r c z y n s k i R ( 1 9 8 9 ) T h e e f f e c t o f 6 4

h ou r s o f w a k e f u l n e s s o n i m m u n e f u n c t i o n s a n d p l a s m ac o r t i s o l i n h u m a n s . I n : H o r n e J , e d . S l e e p ' 8 8 . Ne w Y o r k :G u s t a v F i s c h e r V e r l a g , 1 8 5 - 1 8 7 .

M o l d o f s k y H , L u e F , S h a h a l B , J i a n g C G , G o r c y z n s k i RM( 1 9 9 1 ) C i r c a d i a n i m m u n e f u n c t i o n s a n d t h e m e n s t r u a lc y c l e i n h e a l t h y w o m e n . S l e e p R e s 2 0 A : 5 5 2 .

M o l d o f s k y H , L u e F A , E i s e n J , K e y s t o n e E C , G o r c z y n s k iRM ( 1 9 8 6 ) T h e r e l a t i o n s h i p o f i n t e r l e u k i n - 1 a n d i m m u n ef u n c t i o n t o s l e e p i n h u m a n s . P s y c h o s o m Med 4 8 : 3 0 9 - 3 1 8 .M o l d o f s k y H , L u e F A , D a v i d s o n J R , G o r c z y n s k i R ( 1 9 8 9 )E f f e c t s o f s l e e p d e p r i v a t i o n o n h u m a n i m m u n e f u n c t i o n s .FASEB J 3 : 1 9 7 2 - 1 9 7 7 .O ' d o r i s i o M S , Wood C L , O d o r i s i o TM ( 1 9 8 4 ) V a s o a c t i v ei n t e s t i n a l p e p t i d e a n d n e u r o p e p t i d e m o d u l a t i o n o f t h ei m m u n e r e s p o n s e . J I m m u n o l 1 3 5 : 7 9 2 S - 7 9 6 S .O p p MR, K a p a s H , T o t h LA ( 1 9 9 2 ) M i n i r e v i e w . C y t o k i n ei n v o l v e m e n t i n t h e r e g u l a t i o n o f s l e e p . PS E BM 2 0 1 : 1 6 -2 7 .O p p M , K r u e g e r JM ( 1 9 9 1 ) I n t e r l e u k i n - 1 r e c e p t o r a n t a g o n i s tb l o c k s i n t e r l e u k i n i n d u c e d s l e e p a n d f e v e r . Am J P h y s i o l2 6 0 : R 4 5 3 - R 4 5 7 .O p p M , O b a l F , C a d y A B , J o h a n n s e n L , K r u e g e r JM ( 1 9 8 9 )I n t e r l e u k i n - 6 i s p y r o g e n i c , b u t n o t s o m n o g e n i c . P h y s i o lB e h a v 4 5 : 1 0 6 9 - 1 0 7 2 .O p p M , O b a l F J r , K r u e g e r JM ( 1 9 9 1 ) I n t e r l e u k i n - 1 a l t e r s r a ts l e e p : t e m p o r a l a n d d o s e - r e l a t e d e f f e c t s . Am J P h y s i o l2 6 0 : R 5 2 - R 5 8 .P a l m b l a d J , C a n t e l l K , S t r a n d e r H , F r o b e r g J , K a r l s s o n C G ,

L e v i L , G r a n s t o m M , U n g e r P ( 1 9 7 6 ) S t r e s s o r e x p o s u r ea n d i m m u n o l o g i c a l r e s p o n s e i n m a n : i n t e r f e r o n - p r o d u c -i n g c a p a c i t y a n d p h a g o c y t o s i s . J P s y c h o s o m R e s 2 0 : 1 9 3 -1 9 9 .P a l m b l a d J , P e t r i n i B , W a s s e r m a n J , A k e r s t e d t T ( 1 9 7 9 )L y m p h o c y t e a n d g r a n u l o c y t e r e a c t i o n s d u r i n g s l e e p d e p -r i v a t i o n . P s y c h o s o m Med 4 1 : 2 7 3 - 2 7 8 .P a p p e n h e i m e r J R ( 1 9 8 3 ) I n d u c t i o n o f s l e e p b y m u r a m y lp e p t i d e s . J P h y s i o l 3 3 5 : 1 - 1 1 .

P i e r o n H ( 1 9 1 3 ) L e p r o b l e m e p h y s i o l o g i q u e d u s o m m e i l .P a r i s : M a s s o n .P o w n a l l R ( 1 9 8 4 ) B i o l o g i c a l r h y t h m s i n c e l l - m e d i a t e d i m -m u n i t y : t h e i r r e l e v a n c e i n r h e u m a t o l o g y . B r J C l i n P r a c t( 3 3 S y m p o s i u m S u p p l ) : 2 0 - 2 3 .R e c h t s c h a f f e n A , G i l l i a r d MA, B e r g m a n n BM, W i n t e r J B

( 1 9 8 3 ) P h y s i o l o g i c a l c o r r e l a t e s o f p r o l o n g e d s l e e p d e p r i -v a t i o n i n r a t s . S c i e n c e 2 2 1 : 1 8 2 - 1 8 4 .R i g a s B , L e v i n e L ( 1 9 8 3 ) Human s a l i v a r y e i c o s a n o i d s : c i r -

c a d i a n v a r i a t i o n . B i o c h e m B i o p h y s R e s Commun1 1 5 : 2 0 1 - 2 0 5 .R o s s D , P o l l a k A , Akman S A , B a c h u r NR ( 1 9 8 0 ) D i u r n a lv a r i a t i o n o f c i r c u l a t i n g h u m a n m y o l o i d p r o g e n i t o r c e l l s .E x p H e m a t o l 8 : 9 5 4 - 9 6 0 .S c h o e n e n b e r g e r G A , G r a f MV ( 1 9 8 5 ) E f f e c t s o f D S I P a n dD S I P - P o n d i f f e r e n t b i o r h y t h m i c p a r a m e t e r s . I n :

W a v q u i e r A e t a l , e d s . S l e e p : n e u r o t r a n s m i t t e r s a n d n e u r o -m o d u l a t o r s . New Y o r k : R a v e n P r e s s , 2 6 5 - 2 7 7 .S h a h a l B , L u e F A , J i a n g C G , M a c L e a n A , M o l d o f s k y H( 1 9 9 2 ) C i r c a d i a n a n d s l e e p - w a k e r e l a t e d c h a n g e s i n i m -m u n e f u n c t i o n s . J S l e e p R e s ( 1 S u p p l ) : 2 1 0 .S h o h a m S , D a v e n n e D , C a d y A B , D i n a r e l l o C A , K r u e g e r JM( 1 9 8 7 ) R e c o m b i n a n t t u m o r n e c r o s i s f a c t o r a n d i n t e r -l e u k i n - l e n h a n c e s l o w wave s l e e p . Am J P h y s i o l2 5 3 : R 1 4 2 - R 1 4 9 .S i l v e r m a n D H S , K r u e g e r J M , K a r n o v s k y ML ( 1 9 8 6 ) S p e -c i f i c b i n d i n g s i t e s f o r m u r a m y l p e p t i d e s o n m u r i n e m a c r o -p h a g e s . J I m m u n o l 1 3 6 : 2 1 9 5 - 2 2 0 1 .S o l o m o n GF ( 1 9 6 9 ) S t r e s s a n d a n t i b o d y r e s p o n s e i n r a t s . I n tA r c h A l l e r g y A p p l I m m u n o l 3 5 : 9 7 - 1 0 4 .T o b l e r I , B o r b e l y A A , S c h w y z e r M , F o n t a n a A ( 1 9 8 4 ) I n t e r -l e u k i n - 1 d e r i v e d f r o m a s t r o c y t e s e n h a n c e s s l o w w a v ea c t i v i t y i n s l e e p E E G o f r a t . E u r J P h a r m a c o l 1 0 4 : 1 9 1 - 1 9 2 .T o t h L A , K r u e g e r JM ( 1 9 8 9 ) E f f e c t s o f m i c r o b i a l c h a l l e n g e

o n s l e e p i n r a b b i t s . FASEB J 3 : 2 0 6 2 - 2 0 6 6 .T o t h L A , K r u e g e r J M ( 1 9 9 0 ) S o m n o g e n i c , p y r o g e n i c t h e m a -t o l o g i c e f f e c t s o f e x p e r i m e n t a l p a s t e u r e l l o s i s i n r a b b i t s .Am J P h y s i o l 2 5 8 : R 5 3 6 - R 5 4 2 .T o t h L A , T o l l e y E A , K r u e g e r JM ( 1 9 9 3 ) S l e e p a s a p r o g n o s -t i c i n d i c a t o r d u r i n g i n f e c t i o u s d i s e a s e i n r a b b i t s . PS E BM2 0 3 : 1 7 9 - 1 9 2 .U e n o R , H o n d a K , I n o u e S , H a y a i s h i 0 ( 1 9 8 3 ) P r o s t a g l a n d i nD 2 , a c e r e b r a l s l e e p - i n d u c i n g s u b s t a n c e i n r a t s . P r o c N a t l

A c a d S c i U S A 8 0 : 1 7 3 5 - 1 7 3 7 .W a l t e r J S , M e y e r s P , K r u e g e r JM ( 1 9 8 9 ) M i c r o i n j e c t i o n o fi n t e r l e u k i n - l i n t o b r a i n : s e p a r a t i o n o f s l e e p a n d f e v e rr e s p o n s e s . P h y s i o l B e h a v 4 5 : 1 6 9 - 1 7 6 .Webb WTS ( 1 9 7 5 ) S l e e p , t h e g e n t l e t y r a n t . New J e r s e y :S p e c t r u m , P r e n t i c e - H a l l I n c , 1 5 8 - 1 6 0 .

Y e h u d a S , S h r e d n y B , K a l e c h m a n Y ( 1 9 8 7 ) E f f e c t s o f D S I P ,5 - H T P a n d s e r o t o n i n o n t h e l y m p h o k i n e s y s t e m : a p r e -l i m i n a r y s t u d y . I n t J N e u r o s c i 3 3 : 1 8 5 - 1 8 7 .

cns and inmune sleep-wake systems

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