cÁncer de tiroides: enfoque clÍnico cancer de... · 2018-07-10 · cÁncer de tiroides: enfoque...

CÁNCER DE TIROIDES:ENFOQUE CLÍNICO

Autor

Leonard Wartofsky, MD

Professor of Medicine, Georgetown University School of Medicine, Washington, DC, USA

Editor-in-chief, Endocrine Reviews, Endocrine Society, USA

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ÍNDICE

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Cáncer de tiroides: enfoque clínico

EPIDEMIOLOGÍA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

CARCINOMAS DEL EPITELIO FOLICULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Carcinoma folicular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Carcinoma papilar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

MICROCARCINOMA PAPILAR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

UTILIDAD DE LA CAPTACIÓN DE RADIOYODO ESTIMULADA

CON rhTSH PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE TIROIDES METASTÁSICO. . . . . . . 15

CARCINOMAS DEL EPITELIO PARAFOLICULAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Carcinoma Medular Hereditario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Carcinoma Medular Esporádico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

TUMORES POBREMENTE DIFERENCIADOS DE TIROIDES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Carcinoma anaplásico de tiroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Linfoma de tiroides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

REFERENCIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27


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Separata 2018 - Vol. 26 N° 4

EPIDEMIOLOGÍA.

El cáncer de tiroides es la malignidad más común del sistema endocrino, con más muertes anuales

que todos los otros cánceres de origen endocrino combinados. Muchos centros médicos en todo el

mundo refieren un aumento en la frecuencia de casos de cáncer de tiroides. La impresión general

siempre fue que esta frecuencia creciente se debe a alguna causa ambiental, ya sea a un aumento

en la exposición a la radiación o a alguna otra exposición tóxica. Este concepto fue rebatido con

la publicación de un análisis estadístico de datos del programa Vigilancia, Epidemiología y

Resultados Finales (SEER por sus siglas en inglés) realizado por Davies y Welch (1) que indicaron

que el ostensible incremento se debe al aumento en la detección, y no a una mayor incidencia de

carcinoma papilar tiroideo (CPT). El CPT es la más común de todas las malignidades endocrinas y

es el cáncer más diferenciado del epitelio folicular tiroideo. Generalmente afecta a las mujeres más

que a los hombres y en 2006 se predijo que sería una de las siete causas más importantes de nuevos

casos de cáncer en mujeres, ya que representa el 3% de todos los cánceres femeninos, alrededor

del 1% de los masculinos (2), y cerca del 1,4% de todos los cánceres infantiles. En general, aproxi-

madamente dos tercios de los pacientes que tienen cáncer de tiroides son mujeres (proporción 2:1),

aunque esto es diferente en otros países fuera de EEUU. Por ejemplo, en Japón la proporción des-

cripta a favor del sexo femenino fue de 13:1 (3). El cáncer de tiroides en muy raro en niños menores

de 15 años y representa el 1,5% de todos los cánceres de la infancia, pero la presentación inicial

puede ser tan temprana como a los 5 años de edad. En los niños norteamericanos, las tasas de inci-

dencia son de 0,9 por millón en niños y 2,2 por millón en niñas (4); y esta proporción se mantiene

relativamente igual hasta la pubertad. En adolescentes del sexo femenino, la proporción puede lle-

gar a ser de 2,5- 6:1, y la mayoría de estos tumores son CPT. La extrema sensibilidad a la radiación

de la glándula tiroides de los niños se ejemplifica claramente por la epidemia de cáncer de tiroides

en niños expuestos a radiación en Bielorrusia en 1986, presuntamente porque la glándula tiroides

“más joven” experimenta una proliferación celular y un crecimiento más rápidos. Esto se acentúa

aún más en presencia de deficiencia de yodo, situación que afecta a Bielorrusia y zonas aledañas.

El cáncer de tiroides se puede presentar también en las últimas décadas de la vida, aunque la

mayoría de los pacientes tienen entre 25 y 55 años. Si la creciente incidencia se debe a la mayor

detección, se deduce que cuantos más años se viva en teoría mayor será la posibilidad de detectar-

lo. En efecto, la incidencia anual de cáncer de tiroides aumenta con la edad, y llega a su pico de

100-120/106 casos entre la quinta y la octava décadas de vida (5).

El pronóstico empeora después de los 45 años, lo que explica el cambio de estadío de los cánceres

de tiroides según si el diagnóstico se hace antes o después de cumplir 45 años. La Asociación


Americana de Cáncer (American Cancer Society) estimó en 56.870 nuevos casos de cáncer de tiroi-

des en 2017, con aproximadamente 2010 muertes entre los 350.000 pacientes estimados que tie-

nen la enfermedad en EEUU. La posible base para justificar que la mayor detección es el motivo

del aumento en la frecuencia de cáncer de tiroides está relacionada en parte con un diagnóstico

temprano debido al uso de ecografía tiroidea y de la biopsia por punción aspiración con aguja fina

(PAAF) en los nódulos tiroideos, especialmente en nódulos hallados incidentalmente al emplear

técnicas de diagnóstico por imágenes como la tomografía computada (TC), la resonancia magné-

tica (RM), la tomografía por emisión de positrones (FDG-PET), o la ecografía Doppler. Sin embargo,

el rol etiológico potencial del aumento de la exposición a la radiación ionizante merece un examen

cuidadoso. Como se dijo antes, un análisis reciente sostiene que el aumento es más aparente que

real y que simplemente se debe a una mejor detección. Se encuentran cánceres en 10 a 14% de los

pacientes que presentan nódulos tiroideos palpables. En EEUU, los carcinomas papilares represen-

tan alrededor del 70% de todos los cánceres de tiroides, seguidos por el folicular (20-25%) y luego

por los carcinomas anaplásicos y medulares cada uno representando 3-5%. Los estudios realizados

durante autopsias en América del Norte, encontraron cáncer de tiroides oculto en el 6% de las

series estudiadas. Hay consenso general en el sentido de que estos cánceres pequeños, ocultos y

mayormente papilares tienen poca o ninguna relevancia clínica, y que el aumento en su prevalen-

cia no se correlaciona con un aumento en la tasa de muerte por carcinoma tiroideo.

En efecto, este último análisis atribuyó el aumento en la frecuencia de casos casi totalmente a CPT

y no a ninguna otra variante de cáncer tiroideo. Y la mayoría de los CPT que se identificaron eran

pequeños, generalmente microcarcinomas, siendo el 49% < 1 cm de diámetro y el 87% < 2 cm.

Como no se observó un aumento en la tasa de mortalidad durante este intervalo de tiempo

(0,5/100.000) los autores llegaron a la conclusión de que el aumento observado se debió a mayores

tasas de detección durante las últimas décadas y no a un aumento real de la cantidad de casos. El

CPT representa la forma más frecuente de los cánceres tiroideos y el aumento en su frecuencia en

relación al carcinoma folicular de tiroides (CFT) se atribuye a un mayor contenido de yodo en la

dieta americana. La exposición a radiación como factor de riesgo del CPT es difícil de negar frente

a los indicadores de que el riesgo de malignidad de un nódulo tiroideo aumenta de entre un 5-

10% a un 30-50% con la exposición a radiación. Las fuentes de exposición a la radiación, dados el

largo período de latencia y la lenta tasa de crecimiento del cáncer de tiroides, podrían incluir las

pruebas nucleares de las décadas de 1950 y 1960 así como también los escapes accidentales produ-

cidos en plantas nucleares como el de Chernobyl en 1986.

Alrededor de un tercio de los pacientes presenta alguna enfermedad tiroidea subyacente como

tiroiditis de Hashimoto o bocio multinodular o adenomatoso. En una serie de 596 pacientes con

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CPT (5), el 40% tenía otra enfermedad tiroidea benigna, el 33% nódulos tiroideos coexistentes, y

el 20% tiroiditis de Hashimoto. La coexistencia de la tiroiditis de Hashimoto puede ser un factor

de pronóstico favorable en términos de recurrencia y sobrevida. Algunos CPT familiares ocurren

asociados a la tiroiditis de Hashimoto, y conocer la historia familiar de cáncer de tiroides es impor-

tante para descubrirlo cuando se presenta. Una de las bases de esta relación fue el descubrimiento

del aumento de la expresión de la vía fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K/Akt), que se encuentra

aumentada tanto en la inflamación crónica de la tiroiditis de Hashimoto como en el cáncer de tiroi-

des bien diferenciado. Además, el riesgo relativo de cáncer de tiroides puede ser 10 veces más alto

en familiares de pacientes que lo padecen (6). También puede haber un aumento de riesgo de des-

arrollar cáncer de mama en pacientes con tiroiditis de Hashimoto y en mujeres blancas (no negras)

con cáncer de tiroides (RR = 1,42), aunque las pacientes con cáncer de mama no presentan un

aumento en el riesgo de desarrollar cáncer de tiroides (7,8).

Debido a su rico suministro vascular, en la tiroides pueden presentarse cánceres secundarios o

metastásicos de tumores primarios ubicados en otros sitios. Los más comunes incluyen el melano-

ma maligno y los carcinomas de pulmón, mama, riñón y esófago. La tiroides también puede ser el

lugar donde se presenta la enfermedad linfoproliferativa, concretamente linfoma de tiroides. (Ver

más abajo).

Los carcinomas tiroideos primarios pueden ser clasificados en dos variedades dependiendo de si las

lesiones se originan en el epitelio folicular tiroideo o en el parafolicular o de las células C. Este últi-

mo trastorno se denomina carcinoma medular tiroideo.

CARCINOMAS DEL EPITELIO FOLICULAR

Entre los tipos histológicos, los carcinomas papilares y foliculares, que tienden a tener un creci-

miento lento, representan respectivamente el 75 y 15 % de todos los cánceres de tiroides, mientras

que el carcinoma anaplásico es el menos común. Algunos tumores tienen características papilares

y foliculares. El carcinoma folicular, debido a su tendencia a dar metástasis a distancia, suele con-

siderarse de pronóstico menos favorable. Pero el manejo y pronóstico son similares tanto para el

cáncer papilar como para el folicular (carcinomas diferenciados de tiroides, CDT), siempre y cuando

los pacientes tengan la misma edad, sexo y estadio de la enfermedad (Tabla 1).

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Carcinoma Folicular

El carcinoma folicular tiende a presentarse en individuos de mayor edad, histológicamente se pare-

ce al epitelio tiroideo normal, es encapsulado, y se diferencia del adenoma folicular sólo por la pre-

sencia de invasión capsular y/o vascular. Estos tumores pueden clasificarse como mínimamente,

moderadamente o ampliamente invasivos y el pronóstico varía de acuerdo a dicha clasificación. Un

subtipo de carcinoma folicular, el tumor de células de Hürthle, tiende a ser más invasivo, a metas-

tatizar más frecuentemente en hueso y a tener un curso clínico menos favorable. El carcinoma foli-

cular experimenta diseminación hematógena temprana, y el paciente puede presentar metástasis

a distancia, generalmente en pulmón, hueso o en el sistema nervioso central. Las lesiones en hueso

son osteolíticas. Las lesiones primarias grandes se asocian a un peor pronóstico, pero aún las lesio-

nes pequeñas pueden dar metástasis a distancia diseminadas. Pocas veces, la masa funcional del

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Definición de TNM según el tumor primario

TO= No hay evidencia del tumor primario

T1= Tumor de 1 cm o menos en su diámetro máximo limitado a la tiroides

T2= Tumor de más de 1 cm pero de no más de 4 cm en su mayor dimensión, limitado a la

tiroides.

T3= Tumor de más de 4 cm en su mayor dimensión, limitado a la tiroides.

T4= Tumor de cualquier tamaño que se extienda más allá de la cápsula tiroidea.

Ganglios linfáticos regionales (N)

NO= No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales

N1= Metástasis en los ganglios regionales.

Metástasis a distancia (M)

MO= Sin metástasis a distancia

M1= Metástasis a distancia

Tabla 1. Estadíos del CDT según el TNM

Etapa I T1, NO, MO

Etapa II T2-4, NO, MO

Etapa III Cualquier T, N1, MO

Etapa IV Cualquier T, cualquier N, M1


carcinoma folicular metastásico puede producir suficiente hormona tiroidea como para causar un

aumento en los niveles séricos de T4 y/o T3 y tirotoxicosis clínica.

Carcinoma papilar

El carcinoma papilar es el tipo más común de cáncer de tiroides y tiende a tener un buen pronós-

tico, con 5% de mortalidad a 20 años en los pacientes sin invasión local o metástasis a distancia en

el momento del diagnóstico. Hay una frecuencia bimodal de presentación con picos en la segunda

y tercera década y nuevamente en edad más avanzada. Esta lesión es de crecimiento lento, gene-

ralmente no está encapsulada, y puede diseminarse a través de la cápsula tiroidea a las estructuras

que rodean el cuello, especialmente hacia los ganglios linfáticos regionales, donde puede perma-

necer indolente por muchos años. El pronóstico depende del tamaño de la lesión original, y los

tumores de menos de 2 cm de diámetro tienen un desenlace potencialmente excelente. La presen-

cia de ganglios linfáticos involucrados puede asociarse a un mayor riesgo de recurrencia, pero no

necesariamente a un aumento en la mortalidad. La aceleración de la enfermedad se puede produ-

cir en cualquier momento. Hay elementos foliculares que están generalmente presentes en la

lesión primaria y en sus metástasis. El carcinoma papilar es la malignidad tiroidea que más común-

mente puede desarrollarse por exposición a radiaciones de la región cervical en la infancia. En este

escenario, los tumores son generalmente multicéntricos, por lo que ameritan una tiroidectomía

más extensa, pero están asociados a un buen pronóstico.

El diagnóstico de cáncer de tiroides generalmente comienza con la palpación de un nódulo de

tiroides asintomático. La realización de una radiografía de partes blandas del cuello puede ayudar

en el diagnóstico, ya que calcificaciones puntiformes en la tiroides sugieren la presencia de cuerpos

de psamoma (carcinoma papilar) y las calcificaciones más densas pueden indicar la presencia de

carcinoma medular. La PAAF es el procedimiento inicial para evaluar a la mayoría de los pacientes

y proporciona un medio confiable para diferenciar entre nódulos benignos y malignos en todas las

lesiones excepto en las altamente celulares o foliculares; en estos casos es necesaria la evidencia

patológica de invasión vascular (que solo se puede ver en secciones de tejido) para diferenciar for-

mas benignas y malignas. Típicamente, los extendidos de carcinoma papilar muestran muchas

muestras celulares, con cuerpos de psamoma, y células foliculares grandes de color rosa con núcle-

os pálidos grandes e inclusiones nucleares (“ojos de la huerfanita Annie”) con numerosos nucléo-

los. También pueden ser de utilidad la ecografía y el centellograma, donde la ecografía indicará la

presencia de un tumor sólido y el centellograma de una lesión no funcional o fría.

Cuando los resultados citológicos son inciertos, se puede intentar reducir el nódulo sospechoso

mediante una dosis supresora de hormona tiroidea o se puede realizar una tiroidectomía. Entre

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los candidatos para la cirugía se incluye a aquellos que tienen una historia de radiación en la tiroi-

des y uno o más nódulos claramente palpables, así como también hombres y mujeres jóvenes con

nódulos fríos solitarios, particularmente nódulos que son duros, no dolorosos a la palpación y que

cambian rápidamente de tamaño. En los restantes, se recomienda terapia de hormona tiroidea con

citología por aspiración repetida a los 3 o 6 meses.

Independientemente del procedimiento quirúrgico planeado, la cirugía del carcinoma de tiroides

debe ser realizada por un cirujano altamente experimentado en tiroidectomía. Las opiniones varí-

an acerca del procedimiento más adecuado cuando se encuentra un carcinoma. En manos exper-

tas, el procedimiento preferido puede ser la tiroidectomía total, especialmente en lesiones >2 cm

de tamaño en vista de la frecuencia de tumores multicéntricos y la evidencia de que tanto la tasa

de recurrencia como la subsiguiente mortalidad son menores después de este procedimiento qui-

rúrgico más extenso. Los ganglios linfáticos de la región deben ser explorados y removidos si hay

evidencia de que están involucrados, pero no se justifica la disección radical del cuello. Cuando el

procedimiento quirúrgico inicial no fue una tiroidectomía total y los cortes definitivos de la pieza

quirúrgica revelan un carcinoma (no detectado por los cortes por congelación), se deberá practicar

una segunda operación para realizar una tiroidectomía total. La tiroidectomía total está justificada

en el carcinoma folicular en vista de su tendencia a producir metástasis a distancia. Esto es así, por-

que sus metástasis no concentran adecuadamente 131I en presencia de tejido tiroideo residual nor-

mal, el cual compite por el 131I e impide el aumento del TSH sérica necesario para estimular la

absorción del iodo por parte de las células tumorales.

El cáncer papilar tiroideo es un tumor de crecimiento lento, con diseminación predominantemente

linfática, generalmente hacia los ganglios paratraqueales y yugulares. La incidencia de metástasis

a distancia encontradas en el momento de la presentación inicial del cáncer de tiroides bien dife-

renciado es de aproximadamente 4% (9). La presentación clínica avanzada con metástasis a distan-

cia se asocia a una tasa de mortalidad más alta. Las metástasis a distancia del cáncer papilar tiroi-

deo se localizan predominantemente en los pulmones y en mucho menor grado en los huesos. El

carcinoma folicular tiene más posibilidades de dar metástasis óseas y a otros sitios distantes, y aun-

que menos frecuentes, las metástasis de la variante folicular del cáncer papilar tiroideo pueden

presentarse en los bronquios, piel, músculos, riñones y cerebro.

La necesidad de realizar una ablación post quirúrgica del tejido tiroideo remanente con radioyodo

y rastreos periódicos subsiguientes para pesquisar de enfermedad residual o recurrente varía de

acuerdo al tipo histológico del tumor, el tamaño de la lesión, presencia de metástasis y otros indi-

cios de invasividad o agresividad. El tratamiento con radioyodo de la enfermedad residual desco-

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nocida se asocia con una mejoría clínica y con la reducción de tasas de recurrencia, pero no está

claro si la tasa de mortalidad mejora con la ablación post quirúrgica profiláctica. Los cánceres papi-

lares que tienen <1,5 cm de tamaño y no están acompañados de metástasis en ganglios tienden

a tener un pronóstico excelente, y no está claro si es necesaria la ablación del tejido tiroideo nor-

mal remanente que queda en el lecho tiroideo y el rastreo posterior. En esos casos se puede justi-

ficar un enfoque conservador, que implique la administración de levotiroxina en dosis supresivas,

con seguimiento periódico para determinar los niveles de tiroglobulina sérica.

El centellograma corporal total con 131I es el método que se emplea para evaluar presencia de teji-

do tiroideo residual normal o maligno en cuello y/o de metástasis a distancia, y sólo se realiza cuan-

do la TSH esté lo suficientemente elevada como para estimular una buena captación y lograr una

buena imagen. Un motivo de preocupación es que las altas dosis de 131I (un emisor de partícula β)

usado en la exploración diagnóstica puede tener un efecto adverso sobre la captación de la dosis

terapéutica subsiguiente, un fenómeno llamado “atontamiento” (reducción de la captación de

yodo por exposición previa a dosis bajas). Para evitar el “atontamiento”, se puede utilizar 123I (un

emisor puro de rayo γ) o 99mtecnecio para los rastreos iniciales, y reservar el 131I para la dosis tera-

péutica, o para la exploración cuando la misma es negativa pero se sospecha la existencia de enfer-

medad residual debido a la presencia de altos niveles de tiroglobulina sérica. Después de la ope-

ración, se deja al paciente sin reemplazo de levotiroxina para que se ponga hipotiroideo con el

consiguiente aumento de la TSH sérica. En las exploraciones subsiguientes, cuando el paciente ya

está tomando levotiroxina, se discontinúa y se reemplaza por liotironina (50 a 70 mcg) para obte-

ner un aumento más rápido de la TSH sérica cuando se suspende tres semanas más tarde, De esta

forma se logra un intervalo más corto de hipotiroidismo sintomático para el paciente. El paciente

luego queda 2 o 3 semanas sin reemplazo de hormona tiroidea, lo que permite que la TSH sérica

aumente a un nivel de ≥ 50 mU/L, y se suministra una dosis isotópica de diagnóstico con rastreo

corporal total (RCT) realizado a las 72 horas. Si se encuentra tejido tiroideo residual, como ocurre

generalmente, se puede suministrar una dosis ablativa de ~30 a 100 mCi de 131I; si hay metástasis

funcionales, la dosis generalmente se aumenta a 150 – 175 mCi. A las 24 horas se restituye la tera-

pia supresora con levotiroxina. Aproximadamente una semana después de suministrar la dosis de

tratamiento de131I, se realiza un RCT post tratamiento, ya que la dosis mayor de radioyodo puede

permitir observar metástasis funcionales que no se ven después de la pequeña dosis inicial. La

reciente disponibilidad de TSH recombinante humana (rhTSH) para ser administrada por inyección

parenteral hace posible que no sea necesario discontinuar la terapia de hormona tiroidea para rea-

lizar exploraciones de seguimiento. En algunos pacientes se puede controlar la recurrencia simple-

mente midiendo la tiroglobulina sérica.

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Los pacientes son reexaminados aproximadamente 6 meses después de la operación inicial y por

lo menos cada 6 meses durante varios años. En estos exámenes se palpa el cuello para buscar evi-

dencia de recurrencia, que generalmente puede ser extirpada quirúrgicamente. Se mide la tiroglo-

bulina sérica y cuando se observan valores elevados en pacientes que reciben terapia supresora se

sabe que se está ante la presencia de enfermedad metastásica. En el primer examen, a los 6 meses

de la operación, a aquellos pacientes a los que previamente se les había encontrado metástasis se

les realiza un RCT como se describe más arriba. Aquellos pacientes con lesiones relativamente

pequeñas (bajo riesgo), en los que no se había encontrado metástasis en los exámenes previos,

pueden no requerir una reexaminación a menos que haya aumentado la tiroglobulina sérica (ya

sea basalmente o después de la administración de rhTSH). Los pacientes en los que el RCT da posi-

tivo vuelven a entrar en el algoritmo terapéutico, como se describe más arriba.

Aquellos pacientes cuyos rastreos dan negativo siguen siendo reexaminados y se les mide las con-

centraciones de tiroglobulina sérica a intervalos regulares. Si las concentraciones de tiroglobulina

sérica y los rastreos muestran ausencia de tumor residual, los pacientes son reexaminados por últi-

ma vez después de aproximadamente 3 a 5 años, a menos que aumenten las concentraciones de

tiroglobulina sérica. En algunos pacientes, la tiroglobulina sérica puede estar elevada a pesar de la

ausencia de metástasis funcionales demostrables y en estos casos se han empleado dosis empíricas

de radioyodo. La reducción de la tiroglobulina sérica en estos pacientes presumiblemente repre-

sente un beneficio terapéutico. En los pacientes que tienen un rastreo negativo, se pueden realizar

estudios por imágenes alternativos como TC o RM para identificar tumores; o también FDG-PET,201Talio o 99mtecnecio MIBI, para determinar si las metástasis funcionantes son más aptas para ciru-

gía o para radiación externa.

Este esquema terapéutico de manejo de la enfermedad con tiroidectomía total, terapia supresiva

a largo plazo y tratamiento de metástasis funcionantes con radioyodo reduce la tasa de recurren-

cia y prolonga la sobrevida en pacientes con carcinoma papilar de tiroides. El carcinoma folicular

debe ser tratado con mayor rigor, ya que el desenlace en el caso de este tumor es menos favorable.

Debido a que el carcinoma folicular puede producir metástasis en pulmón y hueso, se debe realizar

un seguimiento con rayos X y con mediciones de tiroglobulina sérica. Los tumores diferenciados

mixtos, que presentan elementos tanto foliculares como papilares tienden a comportarse biológi-

camente como tumores papilares y deben ser manejados como tales.

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MICROCARCINOMA PAPILAR PAPILAR DE TIROIDES (MCPT)

El uso cada vez más extendido de procedimientos por imágenes, como la ecografía de cuello, per-

mite identificar un gran número de pequeños nódulos tiroideos o “incidentalomas”. El primer

punto a decidir por el clínico es si se debe realizar una PAAF ya que muchos de esos nódulos podrí-

an ser microcarcinomas. Las guías de la Asociación Americana de Tiroides (ATA por sus siglas en

inglés) son claras en este punto: se recomienda que los nódulos > 1cm sean sometidos a una PAAF;

y los nódulos más pequeños sólo ante hallazgos ultrasonográficos sospechosos como por ejemplo

calcificaciones, flujo Doppler aumentado, apariencia sólida hipoecoica, márgenes borrosos o irre-

gulares, vascularidad intraganglionar observada en Doppler, o una forma más alta que ancha, y

también si hay una historia de exposición a radiación o una historia familiar de cáncer de tiroides

(10). Se puede saber si un determinado nódulo es maligno por captación de FDG-PET, y se basa en

la presencia de un aumento en la cantidad de transportadores de glucosa (GLUT) en las células

tumorales. Una de las razones por las cuales aumentó la detección de estos cánceres de tiroides

incidentales es el uso cada vez más frecuente del rastreo por FDG-PET.

El tamaño de estos tumores puede variar entre 2 y 10 mm, por lo general no están encapsulados,

y se supone que tienen una historia natural diferente de las lesiones más grandes en el sentido de

que pueden permanecer biológicamente silenciosos con morbilidad mínima por décadas. En reali-

dad, un estudio realizado en Japón a 162 pacientes con MCPT basado en biopsia por aspiración con

aguja fina que no fueron operados facilitó información sobre el pronóstico del seguimiento a

largo plazo con un enfoque conservador sin cirugía. Sorpresivamente, se encontró que algo más

de un 70% de los pacientes presentaron tumores estables durante el período de seguimiento de

un poco menos de 4 años sin intervención (11). El significado clínico de estos pequeños tumores se

aclara aún más en la serie de 900 MCPT presentados por Hay y col. (12). La media del tamaño de

los tumores fue de 7mm, el 98% eran histológicamente tumores de grado 1 sin invasión local apa-

rente en el 98% de los pacientes, pero 3 pacientes (0,3%) tenían metástasis a distancia al momento

de presentarse la enfermedad y se observó que un tercio de los pacientes que tenían ganglios posi-

tivos al momento de presentarse la enfermedad tenían un mayor riesgo de reincidencia, El tamaño

de 7 mm fue propuesto como punto de corte por Lee y col. (13) que analizaron 275 pacientes con

MCPT y hallaron que aquellos con tumores < 7 mm tenían menos posibilidades de presentar carac-

terísticas agresivas como metástasis en ganglios linfáticos (30,6%) comparados con tumores de 7-

10 mm de los cuales 41% presentaban metástasis en ganglios linfáticos centrales.

Kim y col. (14) encontraron que el género masculino y las metástasis de ganglios cervicales laterales

estaban asociados con la recurrencia. A su vez, la recurrencia está asociada con desenlaces menos

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favorables. Fue esta relación la que llevó a Zhang y col. (15) a identificar los factores de riesgo de

metástasis ganglionares en pacientes con MCPT. La identificación pre-quirúrgica de estos pacientes

realizada a partir de parámetros clínicos podría permitir que se maneje la enfermedad de acuerdo

a los riesgos, incluyendo la elección del procedimiento quirúrgico, ablación con radioyodo, supre-

sión de la TSH, etc. Los objetivos de este estudio son importantes ya que el cuidado clínico del

MCPT se ha convertido en un dilema y en un tema delicado para la salud pública ya que la inciden-

cia de cáncer de tiroides está aumentando continuamente en todo el mundo, con mayoría de

MCPTs. La mayoría de estos microcarcinomas tienen un pronóstico relativamente bueno de cura-

ción cuando se los trata con el método tradicional de tiroidectomía total o casi total con o sin disec-

ción del compartimento central del cuello (Nivel VI), seguido de ablación con yodo radioactivo y

levotiroxina para suprimir la TSH.

Sin embargo, los tres pilares de este enfoque están asociados frecuentemente a algunos efectos

adversos, lo que nos lleva a considerar si los tratamientos conservadores son suficientes para tratar

estos tumores pequeños. La cirugía puede implicar riesgos aún en manos expertas, e incluyen hipo-

paratiroidismo transitorio o permanente, o daño al nervio laríngeo superior, al laríngeo recurrente

y al accesorio espinal. Estos riesgos aumentan fuera de los grandes centros médicos (en nuestros

hospitales comunitarios) donde hay cirujanos con menos experiencia y/o habilidad que realizan

por lo menos la mitad de todas las tiroidectomías realizadas en EEUU.

Luego está la posibilidad de una ablación y terapia con yodo radioactivo injustificadas. Riesgos de

segundas malignidades, o leucemia (16-18) y disfunción crónica de la glándula salival, sialoadenitis

y xerostomía representan un precio muy alto a pagar si la terapia no puede ser plenamente justi-

ficada con los datos existentes. Los cambios producidos en las guías de la ATA en 2009 y 2015 refle-

jan una aplicación más selectiva de la ablación con radioyodo si se las compara con la versión pre-

via de 2006.

Por lo tanto, conocer lo antes posible cuáles de estos tumores pequeños podrían ser recurrentes

permitiría encarar una terapia menos agresiva: realizar una lobectomía en lugar de tiroidectomía

total, evitar la disección del compartimento central y la ablación con radioyodo, y administrar un

reemplazo fisiológico de la levotiroxina en lugar de la supresión de la TSH. Debido a la relativa

baja frecuencia de malignidad en los incidentalomas y a la presunción de un excelente pronóstico

aun siendo malignos, las guías recientemente publicadas recomiendan un tratamiento más conser-

vador (10,19). Es posible que estas recomendaciones estén basadas en informes como el estudio

observacional de largo plazo que llegó a la conclusión de que estos tumores pequeños podrían ser

seguidos en forma segura sin ninguna intervención a menos que haya signos de progresión de la

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enfermedad (20). A pesar de esta sugerencia conservadora, el manejo actual de estos tumores

generalmente tiende a ser más agresivo que lo recomendado por las guías.

Por otro lado, el enfoque del tratamiento no puede ser demasiado complaciente debido a que un

porcentaje significativo de pacientes con microcarinoma cuando llega a la consulta ya presenta

metástasis en los ganglios linfáticos - lo que implica futuras recurrencias - , y un muy pequeño

grupo hasta puede tener o desarrollar en el futuro, metástasis a distancia. En realidad, es preocu-

pante que aunque los tumores más comunes en pacientes mayores de 45 años sean microcarcino-

mas, una importante cantidad sean de Estadio III o Estadio IV asociados a un peor pronóstico (21).

Ross y col. (22) observaron que las recurrencias eran frecuentes en pacientes con microcarcinomas,

especialmente aquellos que tenían metástasis en los ganglios linfáticos, independientemente de si

habían recibido radioyodo. En efecto, un reciente estudio retrospectivo de 299 pacientes con

microcarcinoma (23) confirma que no se debe suponer que estos pequeños tumores tendrán una

historia natural benigna. Durante el seguimiento de 292 de esos pacientes, 77 (26%) presentaron

enfermedad persistente, 68 metástasis locorregionales, y 10 metástasis a distancia. El tamaño del

tumor no fue predictivo de recidiva, y afortunadamente, ningún paciente murió por la enferme-

dad durante el seguimiento. Aunque el tratamiento inicial de los cánceres de menos de 1,5 cm ha

sido frecuentemente la tiroidectomía subtotal o casi total, pero sin ablación con radioyodo, los

autores y los que acompañaron el editorial (24) dan buenas razones para proponer la tiroidecto-

mía total seguida de ablación con radioyodo. De acuerdo a su experiencia, la ablación sería justi-

ficada en aquellos pacientes con más posibilidades de tener enfermedad residual o recurrente des-

pués de la tiroidectomía, incluso aquellos con tumores multicéntricos, metástasis positivas a gan-

glios linfáticos o invasión vascular o capsular. Cabe destacar que la multifocalidad ya no es un indi-

cador de ablación con radioyodo en las nuevas guías de la ATA.

Mercante y col. informaron acerca de 445 pacientes con MCPT a quienes se les hizo un seguimiento

durante 5,3 años; a 404 se les había hecho tiroidectomía y 389 habían recibido ablación con radio-

yodo. El 35% presentaba multifocalidad, el 30% extensión extratiroidea y el 41% metástasis a gan-

glios linfáticos. Se observó recurrencia en el cuello o metástasis a distancia en el 3,8%. Los factores

de riesgo independientes más significativos fueron la invasión capsular, metástasis a ganglios lin-

fáticos en el momento de la presentación de la enfermedad y extensión extratiroidea.

Por lo tanto, hay experiencia y literatura que respaldan tanto el enfoque conservador como uno

más agresivo para tratar estos pequeños tumores. Como el clínico tiene ante sí información con-

flictiva acerca de cómo tratar el microcarcinoma papilar, parecería lógico suponer que hace falta

una estratificación de riesgo para determinar cómo proceder. Los enfoques de tratamiento del

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MCPT según el riesgo pueden ser desarrollados de la misma manera que los tradicionales CPT

(26,27). Es necesario considerar ciertas características o parámetros tales como el tamaño del

tumor, la edad, el sexo, la multifocalidad del tumor, la invasión vascular o capsular, la extensión

extratiroidea, las metástasis a ganglios linfáticos, las variantes histológicas del CPT, o la presencia

de marcadores mutacionales que puedan requerir un tratamiento más agresivo. Se deberán poner

todos esos datos en el contexto del algoritmo para desarrollar un enfoque adaptado al riesgo con

la esperanza de lograr una mínima morbilidad y al mismo tiempo anticipar desenlaces óptimos a

un costo menor para el paciente y para la sociedad.

En un seguimiento de 933 pacientes con MCPT, Lombardi y col. (28) identificaron varios factores

de riesgo independientes para la extensión extracapsular, incluyendo tamaño del tumor y metás-

tasis a los ganglios de cuello. La serie más extensa de pacientes con MCPT es la de la base de datos

de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) con 18.445 pacientes (29). Mientras que el

consenso general es que el MCPT tiene un curso indolente, 92 de estos pacientes (0,5%) murieron

a causa de la enfermedad. Los factores de riesgo de recurrencia incluyeron el género masculino,

no caucásicos, edad > 45, extensión extratiroidea, ganglios linfáticos y metástasis a distancia.

Encontraron que la mortalidad estaba asociada a la presencia de dos o más de estos factores de

riesgo, y recomendaron tomar la decisión de si realizar un procedimiento total o menor o si sumi-

nistrar o no yodo radioactivo sobre la base de la cantidad de factores de riesgo presentes en cada

paciente.

Según la propuesta de Sugitani y col., las estrategias de tratamiento pueden variar en base a lo

que ellos describieron como tres diferentes tipos de presentación del microcarcinoma papilar (30).

El primer grupo de pacientes con MCPT demuestra un comportamiento biológicamente benigno,

y un segundo grupo está compuesto por el típico CPT cuyo tratamiento puede justificar la tiroidec-

tomía total pero no ablación con radioyodo. La tercera categoría de MCPT mostró evidencia en el

momento de la presentación de un comportamiento más invasivo como por ejemplo metástasis a

ganglios linfáticos y extensión extratiroidea, o sea tumores de más alto riesgo que merecen un

manejo más agresivo. A pesar de lo establecido por las guías de la ATA, la multifocalidad del tumor

constituiría otro factor de riesgo para la recurrencia que podría ser reducido mediante una tiroi-

dectomía inicial total como recomiendan Ross y col. (22).

Zhang y col. (15), encontraron que la multifocalidad, el género masculino, el tamaño del tumor >

6 mm, y la extensión extratiroidea estaban asociados a un mayor riesgo de metástasis a los gan-

glios linfáticos cervicales y podrían servir de indicadores de disección de los ganglios linfáticos cen-

trales del cuello. Sorprendentemente, también encontraron que la edad (<45) conllevaba un

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mayor riesgo que lo informado en la serie de MCPT de Lombardi y col. (28). Evidentemente, no

existen estrategias de manejo óptimo que tengan en cuenta todos los factores de importancia

(incluyendo los costos de la evaluación y de la terapia vs los beneficios de un diagnóstico temprano

de cáncer) y por lo tanto, se necesitan estudios aleatorios adecuadamente controlados. En el futu-

ro, quizás se puedan tomar decisiones con la ayuda del análisis de mutaciones moleculares en estos

tumores, como se está sugiriendo en la actualidad para el análisis de nódulos más grandes que pre-

sentan citologías indeterminadas en el examen de PAAF. La presencia de la mutación BRAF en el

microcarcinoma se asocia con extensión extratiroidea, metástasis de ganglios linfáticos en la parte

lateral del cuello, multifocalidad y con estadios III y IV del tumor. Con hallazgos similares, el grupo

de la Universidad de Pittsburgh propuso la estadificación del riesgo de los pacientes con MCPT

sobre la base del estatus de su BRAF junto con los hallazgos de multifocalidad, extensión extrati-

roidea y fibrosis del tumor (31). Pareciera que este enfoque, quizás con algunas modificaciones,

será el que se tenga en cuenta para tratar el microcarcinoma papilar de tiroides en el futuro.

UTILIDAD DE LA CAPTACIÓN DE RADIOYODO ESTIMULADA CONrhTSH PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE TIROIDES METASTÁSICO

Después de una tiroidectomía total y de la disección de ganglios linfáticos, el próximo paso es la

terapia con radioyodo en pacientes con metástasis a distancia de cáncer de tiroides diferenciado

(10). Para que la administración del radioyodo sea exitosa se requieren niveles altos de TSH sérica

que se pueden lograr discontinuando la levotiroxina para provocar la elevación endógena de la

TSH o por estimulación exógena con rhTSH (Thyrogen®).

Si bien el uso de rhTSH para la ablación del tejido tiroideo remanente en pacientes de bajo riesgo

con tiroidectomía total está aprobada tanto por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA)

como por la FDA de EEUU, su uso en pacientes con enfermedad metastásica no está aprobado

excepto en circunstancias muy limitadas. Hasta hace poco, la única experiencia publicada del uso

de rhTSH para el tratamiento de la enfermedad metastásica era la del Programa de Uso Compasivo

de Thyrogen® (TCUP por sus siglas en inglés). Hay una base teórica para sustentar la mayor segu-

ridad y eficacia de la rhTSH frente a la suspensión de terapia hormonal (STH). El uso de rhTSH evita

inducir el hipotiroidismo que puede ser muy sintomático en pacientes mayores - que es la pobla-

ción más proclive a tener enfermedad metastásica; la exposición a la TSH alta (con riesgo de creci-

miento de los restos tumorales) es de menor duración con rhTSH que con STH, y la exposición de

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todo el cuerpo a la radiación es también menor (32,33). Evidentemente, un hipotiroidismo prolon-

gado después de la STH daña la calidad de vida, altera los perfiles lipídicos, y puede ser peligroso

en pacientes mayores que tengan una enfermedad cardiovascular subyacente.

Los datos publicados sobre la eficacia relativa de la rhTSH comparada con la STH son escasos, y la

mayoría son informes con pocas series de casos (34, 35). La información más reciente sugiere que

aproximadamente el 65% de los pacientes obtienen remisión parcial (36%), o estabilización de la

enfermedad (27%) o rara vez, remisión completa (2%) (36). Después de un promedio de un año

de seguimiento, Robbins y col. informaron que el tratamiento con rhTSH de 115 pacientes con

metástasis locoregionales y /o distantes resultó en una mejora de los síntomas relacionados con el

cáncer en el 24,3%, estabilización en el 54,1% y empeoramiento en el 21,6% (37). Sin embargo,

resultan preocupantes algunos estudios que indican una posible menor captación de radioyodo en

las lesiones metastásicas después del uso de rhTSH (38, 39). Una menor captación de tejido en las

metástasis plantea el interrogante sobre la potencial relativa eficacia de la rhTSH comparada con

la STH. Así, Potzi y col. (40) mostraron una captación 123I más baja con la estimulación con rhTSH

que con STH, con una potencialmente beneficiosa vida media más larga en el tejido tumoral des-

pués de la suspensión (39,8 hs.) que de la estimulación con rhTSH. También la actividad acumulada

en el tejido metastásico puede ser menor luego de la rhTSH que durante la STH probablemente

debido a una más rápida depuración y excreción del radioyodo en el estado eutiroideo (41). Podría

ser mejor tratar a todos los pacientes con cáncer de tiroides metastásico con una dosimetría indi-

vidualizada cuando sea posible, para asegurar la administración de la máxima dosis segura de

radioyodo (42). Para aclarar un poco más el tema sobre la terapia con radioyodo utilizando rhTSH

vs. STH en el CDT metastásico, examinamos la eficacia relativa y efectos secundarios de ambos en

56 pacientes seguidos durante 72+/-36,2 meses (43). Los dos grupos fueron comparables respecto

de la extensión de las metástasis, nivel medio de la tiroglobulina basal, distribución de metástasis

pulmonares micro-nodulares y macro-nodulares, y presencia y extensión de metástasis en huesos,

cerebro, o hígado y riñón. Las respuestas al tratamiento se basaron en los criterios RECIST 1.1, y las

únicas diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos fue que los pacientes que

recibieron rhTSH eran de mayor edad y se les había administrado dosis acumulativas menores de

radioyodo. Encontramos que la preparación con rhTSH resultó más eficaz que la STH en base a la

tasa de respuesta completa (RC) ajustada por edad, enfermedad estable (EE), enfermedad progre-

siva (EP) y supervivencia libre de progresión (SLP). Mientras que la tendencia fue administrarle

menor actividad de radioyodo al grupo que recibió rhTSH, los efectos adversos de la terapia como

leucopenia, trombocitopenia, xerostomía, y enfermedad pulmonar restrictiva no fueron diferen-

tes. Es decir, los pacientes con CDT preparados con rhTSH obtuvieron beneficios de la terapia con

radioyodo similares a los obtenidos por los tratados con STH. En realidad, los pacientes que reci-

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bieron radioyodo con rhTSH eran de mayor edad comparados con los pacientes con STH. Sin

embargo, a pesar de su edad - un reconocido factor de riesgo de peor pronóstico - el desenlace

fue semejante al del grupo preparado con STH. Por lo tanto, los resultados de este estudio sugie-

ren que la eficacia y seguridad fueron similares con rhTSH y STH en el tratamiento con radioyodo

del cáncer de tiroides con metástasis con avidez por yodo, con tasas similares de respuestas radio-

lógicas (RC, EE) y bioquímicas después del radioyodo en ambos grupos de pacientes.

Mientras que ninguno de los estudios mencionados más arriba salvo el nuestro comparó la eficacia

relativa del tratamiento con yodo radiactivo complementado con rhTSH vs STH, Jarzab y col. (44)

hicieron una comparación retrospectiva de resultados obtenidos después de recibir tratamiento

con yodo radioactivo complementado con rhTSH con los resultados obtenidos luego de recibir STH

en los mismos pacientes. Se observó que el 52% de los pacientes tuvieron resultados idénticos

habiendo recibido ambas modalidades, el 27% de los pacientes obtuvo una respuesta superior a

la terapia con yodo radioactivo después de recibir rhTSH, y el 16% obtuvo mejor respuesta luego

de recibir STH. También se obtuvieron datos significativos sobre este tema a partir de un estudio

de la eficacia relativa del tratamiento con yodo radioactivo complementado con rhTSH vs STH del

Memorial Sloan Kettering (45). La ablación con yodo radioactivo complementado con STH o con

rhTSH tuvo eficacia similar en la eliminación de metástasis locoregionales con avidez por yodo

(42/60, 70% de rhTSH y 10/16, 63% de STH, p=0,65) y las metástasis pulmonares (3/4, 75% de rhTSH

y 1/4, 25% de STH, p=0.41). Este estudio observó tasas comparables de supervivencia a 5 años de

175 pacientes con metástasis a distancia de CDT, después de recibir rhTSH o STH o con una combi-

nación de ambos métodos. Claramente, estos resultados tienen implicancias clínicas potencialmen-

te significativas y proveen evidencia importante acerca de la similar eficacia y seguridad de prepa-

ración con rhTSH con relación al enfoque estándar con STH para el tratamiento del cáncer de tiroi-

des metastásico con captación de yodo. Tenemos grandes expectativas de que en el futuro se

hagan estudios prospectivos controlados para examinar esta cuestión.

CARCINOMAS DEL EPITELIO PARAFOLICULAR

El carcinoma medular de tiroides (CMT) se origina en las células tiroideas parafoliculares C, agru-

padas en los dos tercios superiores de los lóbulos tiroideos, y tradicionalmente se lo clasifica en

esporádico y hereditario. Tiene cuatro presentaciones: una es la forma esporádica, que representa

el 80% de los casos, y las otras tres son formas autosómicas dominantes hereditarias, que repre-

sentan el restante 20%.

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El CMT representa alrededor del 5 al 10% de todos los cánceres de tiroides. Se diferencia del cáncer

de tiroides papilar y del folicular porque el CMT se origina en las células tiroideas parafoliculares

C y no en las células tiroideas foliculares. Las células tiroideas parafoliculares C son diferentes de

las células tiroideas foliculares C porque no sintetizan ni producen hormonas tiroideas o tiroglo-

bulina. Elaboran una hormona diferente llamada calcitonina.

La calcitonina participa en la regulación de los niveles de calcio a través de su efecto en los huesos.

Como el CMT produce calcitonina, ésta es usada como un excelente marcador de tumores en el

seguimiento de pacientes con CMT para detectar recurrencia de cáncer. El CMT tiene un pronóstico

intermedio entre el cáncer de tiroides bien diferenciado (papilar y folicular) y el cáncer de tiroides

anaplásico poco diferenciado.

Como fue dicho, el CMT puede presentarse en forma esporádica, aislada o en forma hereditaria.

En su forma hereditaria, el CMT puede ser parte de un síndrome hereditario que involucra otros

tumores o hallazgos clínicos. Este síndrome se denomina Neoplasia Endocrina Múltiple (NEM). El

NEM es el resultado de varias mutaciones genéticas. Existen dos tipos de NEM, NEM-1 y NEM-2. El

NEM-2 a su vez se divide en NEM-2a y NEM-2b. El CMT aparece en los dos tipos de NEM-2. La mayo-

ría de los pacientes con CMT presentan la forma esporádica, no hereditaria. Sin embargo, debido

a las implicancias para sus descendientes, y la posible coexistencia de otros tumores, todos los

pacientes a los que se les diagnostica un CMT deben ser evaluados para saber si es hereditario. La

evaluación generalmente implica un análisis genético para determinar si el paciente tiene una de

las múltiples mutaciones que se presentan en la forma hereditaria.

El CMT hereditario representa alrededor del 25% de todos los casos de CMT. Se describen tres enti-

dades de CMT hereditario (Tabla 2).

Tabla 2. Formas hereditarias de CMT

En las últimas guías de la ATA sobre manejo de CMT de 2015, se propone incluir a la variante fami-

liar del CMT como una forma del NEM-2a.

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CMT familiar (CMTF) NEM-2a NEM-2b

CMT CMT

Feocromocitoma

Hiperparatiroidismo

CMT

Feocromocitoma

Hábito marfanoide

Neuromas mucosos


El modo de herencia del CMT hereditario es autosómico dominante con penetrancia variable.

Hablando en forma práctica, esto significa que los hijos de un paciente con CMT hereditario tienen

un riesgo aumentado de desarrollarlo y se les debe ofrecer la posibilidad de hacerse un análisis

genético. Se deben enfatizar varios aspectos clínicos importantes del NEM-2. El CMT tiende a ocu-

rrir a una edad más temprana en pacientes con NEM que en pacientes con CMT esporádico; esto

es especialmente así en el caso de pacientes con NEM-2b en los que el CMT puede ser detectado

en la temprana infancia. El CMT en pacientes con NEM-2b tiende a ser más agresivo y tiene un pro-

nóstico peor que el CMT esporádico y otros hereditarios. El feocromocitoma, un tumor de las glán-

dulas suprarrenales y del sistema nervioso parasimpático que puede liberar grandes cantidades de

epinefrina y norepinefrina y causar hipertensión, ocurre frecuentemente, pero no siempre, en

NEM-2a y NEM-2b y debe ser excluido y de constatarse, tratado antes que se realice la cirugía del

CMT.

El hiperparatiroidismo debido a la sobreproducción de la hormona paratiroidea (PTH), se observa

en algunos pacientes con NEM-2a. El hiperparatiroidismo produce elevación de los niveles de calcio

sérico. El NEM-2a y el NEM-2b son el resultado de mutaciones en el gen llamado oncogen RET.

Como se mencionó en la sección anterior, a los pacientes diagnosticados con CMT se les debe rea-

lizar análisis genéticos para determinar si tienen la mutación oncogen RET. A los familiares de los

pacientes con la mutación oncogen RET también se les debe ofrecer hacerse un análisis genético

para determinar si tienen o no la mutación. Estos familiares que tienen la mutación genética RET

tienen un alto riesgo de desarrollar CMT y dependiendo del tipo de mutación, podrían desarrollar

CMT a edad muy temprana. Los familiares con NEM-2b deben ser sometidos a una tiroidectomía

lo antes posible después de nacer, antes de que desarrollen CMT.

Presentación clínica

El 80% de los pacientes con CMT presentan el tipo esporádico. Estos pacientes generalmente lle-

gan a la consulta para realizarse un examen físico de rutina y al palpar el cuello se encuentra un

nódulo tiroideo. A veces el nódulo tiroideo es hallado incidentalmente al realizar estudios del cue-

llo por imágenes como ecografía, RMN y TC. A los pacientes que presentan nódulos de tiroides se

los evalúa además con una PAAF. Si al hacer este estudio se sospecha la presencia de CMT, el

paciente debe hacerse un análisis genético para saber si tiene la mutación RET antes de realizarle

una cirugía de tiroides.

Muchos pacientes con CMT, en particular con NEM-2b, tienen metástasis en ganglios linfáticos y

muchas veces, metástasis a distancia al momento de la cirugía. Los pacientes que tienen NEM-2b

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presentan las formas más agresivas de CMT, los que tienen CMT familiar (CMTF) presentan las for-

mas menos agresivas. La calcitonina debe ser medida en todos los pacientes con CMT antes de la

cirugía. El antígeno carcinoembrionario (CEA), otro marcador tumoral producido por algunos CMT

también debe ser medido antes de la cirugía. Los niveles de calcitonina y de CEA deben ser medi-

dos periódicamente después de la cirugía. Los niveles indetectables generalmente indican ausencia

de recurrencia del tumor mientras que la persistencia de niveles altos o niveles que aumentan pro-

gresivamente después de la cirugía indican la persistencia o recurrencia del tumor. Los estudios por

imágenes como ecografía de la glándula tiroides, TC y RMN de cuello, tórax, y abdomen y el ras-

treo óseo también se hacen antes de la cirugía. Se los indica para evaluar el alcance del cáncer.

Pueden ayudar a identificar la presencia de metástasis a distancia y pueden ser de utilidad para el

cirujano al preparar la intervención.

Tratamiento

La cirugía es el principal tratamiento del CMT. A diferencia de otros tipos de cáncer de tiroides,

como el papilar y el folicular, el CMT no es sensible al yodo radioactivo y por lo tanto no es una

opción terapéutica. La cirugía inicial de CMT consiste en una tiroidectomía total ya que el tumor

puede estar presente en múltiples áreas de la glándula tiroides. La tiroidectomía debe ser realizada

por un cirujano con experiencia en cirugía de tiroides con el fin de mejorar las oportunidades de

resección total del tumor y reducir el riesgo de complicaciones quirúrgicas.

Como el CMT tiene tendencia a metastatizar tempranamente durante su paso hacia los ganglios

linfáticos ubicados en el cuello (ganglios linfáticos cervicales), se debe prestar especial atención a

estos ganglios en el momento de la cirugía. A los pacientes a los que se les practica cirugía de CMT

se les debe realizar la disección del compartimiento central del cuello (identificación y remoción

de los ganglios linfáticos ubicados en la parte anterior del cuello). Aquellos pacientes en los que el

CMT se ha expandido hacia la zona lateral del cuello, como los músculos esternocleidomastoideos

o los ganglios linfáticos cervicales laterales, usualmente requieren una cirugía más extensa.

Algunos expertos recomiendan la disección central y lateral del cuello para todos los pacientes con

CMT. Este enfoque puede reducir el riesgo de recurrencia del tumor, aunque esto da lugar a con-

troversias.

Curso y pronóstico

Como se mencionó más arriba, el CMT puede metastatizar tempranamente a los ganglios linfáticos

en el cuello y el mediastino. También puede expandirse a través de la sangre (diseminación hema-

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tógena) a distintos órganos como el hígado, los pulmones y el hueso. El pronóstico de los pacientes

con CMT depende del estadio del cáncer al momento del diagnóstico. Los pacientes que están en

un estadio temprano del CMT tienen mejores posibilidades de supervivencia que los pacientes con

estadios más avanzados de la enfermedad. El estadio del CMT depende del tamaño del tumor, la

presencia o ausencia de la expansión tumoral a los ganglios linfáticos cervicales, y la presencia o

ausencia de metástasis a distancia.

Alrededor de un tercio de los pacientes van a tener recurrencia del CMT después de la cirugía ini-

cial, y la mitad tendrán altos niveles de calcitonina después de la cirugía, lo que indica la presencia

de enfermedad persistente o recurrente. El CMTF tiende a tener un pronóstico mejor que todos los

otros CMT. La forma más agresiva de CMT es el NEM-2b y la forma esporádica o el CMT en NEM-

2a tienen un pronóstico intermedio. Los pacientes que son diagnosticados mediante el oncogen

RET pueden tener un excelente pronóstico si se los trata tempranamente con tiroidectomía total.

Para todos los tipos de CMT, la supervivencia a cinco años es de 80 a 90%. La supervivencia a diez

años es de entre 60 y 75%. Estos números son mejores que los de otros tipos de cáncer. Una de la

razones de este relativamente buen pronóstico es que en muchos casos, el CMT tiene un curso

lento a pesar de la presencia de metástasis. Los pacientes con niveles altos de calcitonina antes de

la cirugía tienen más probabilidades de tener persistencia o recurrencia de la enfermedad que los

que presentan niveles más bajos.

Tratamiento post-quirúrgico y seguimiento

En pacientes con CMT en los que la cirugía no logró la cura de la enfermedad, se utilizan otros

tipos de tratamiento. La radiación externa del cuello se usa a veces para tratar pacientes que pre-

sentan una masa voluminosa en el cuello. La quimioterapia ha sido usada en CMT metastásico,

pero con éxito limitado. La meta-yodo benzilguanidina (MIBG) y los análogos de la somatostatina

son otros agentes que tienen eficacia relativa. Como se mencionó antes, la cirugía temprana es el

mejor tratamiento para la CMT. Después de la cirugía inicial, a los pacientes con CMT se les realiza

un seguimiento periódico que incluye un examen físico, medición de la calcitonina y del CEA. En

los pacientes con calcitonina elevada se realiza la búsqueda de enfermedad recurrente mediante

estudios por imágenes. La mayoría de las recurrencias de CMT están localizadas en el cuello, el

mediastino, los pulmones, el hígado y los huesos. A veces, no se identifica ningún tumor con estas

técnicas en pacientes que presentan niveles altos de calcitonina posquirúrgica. En este caso, se

usan otras modalidades por imágenes como el centellograma de receptores de somatostatina

(OctreoScan), tecnecio-sestamibi, 131I-MIBG, anti-CEA marcado con yodo radiactivo.

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A aquellos pacientes que después de la operación presentan altos niveles de calcitonina y en los

que se identifica la enfermedad recurrente en el cuello se les ofrece una reoperación. La reopera-

ción del cuello también puede ser indicada en pacientes con calcitonina elevada posquirúrgica y

enfermedad no identificable en los estudios por imágenes. Estos pacientes generalmente tienen

cantidades pequeñas, microscópicas de tumor en el cuello pero también pueden tener enfermedad

a distancia microscópica y el impacto de la reoperación sobre la supervivencia en estos casos puede

ser muy limitado.

Carcinoma Medular Hereditario.

Se cree que estos tumores comienzan como una hiperplasia de las células C y generalmente son

multifocales. Dos de las formas familiares de CMT se presentan como neoplasia endocrina múltiple

(NEM) 2a y 2b. El NEM-2a es el más común y representa quizás, el 95% de los pacientes afectados,

el 50% de los cuales tendrán asociado un feocromocitoma mientras que el 15-25% tendrán tam-

bién hiperpartiroidismo. El NEM-2a en raras ocasiones se encuentra asociado a la Enfermedad de

Hirschsprung o a Líquen Amiloide Cutáneo. Los pacientes con NEM-2b, el segundo síndrome más

común, no tienen hiperparatiroidismo. El NEM-2b incluye CMT, feocromocitoma, ganglioneuromas

de la mucosa oral y del tracto gastrointestinal. El CMT familiar es la menos común de las formas

hereditarias y no tiene manifestaciones extratiroideas. Cada uno de los síndromes hereditarios está

asociado a una mutación germinal del RET en el cromosoma 10. En las formas familiares, la enfer-

medad puede ser diagnosticada en forma temprana en los miembros de la familia mediante un

rastreo del gen RET en el ADN, y evitando así la necesidad de hacer análisis periódicos de secreción

de calcitonina en los familiares en riesgo. Se recomienda la tiroidectomía en los portadores del gen

a partir de los 5 años.

La medición de calcitonina generalmente no es recomendada para la evaluación de rutina de los

nódulos de tiroides porque el CMT ocurre en <0,5% de los cánceres de tiroides. La medición de la

calcitonina puede ser útil cuando el diagnóstico de carcinoma surge a partir de la PAAF. La magni-

tud de la respuesta de la calcitonina a la estimulación con pentagastrina se usó en el pasado como

prueba de diagnóstico. El estatus del oncogen RET puede ser evaluado en muestras obtenidas

mediante aspiración con aguja fina del nódulo tiroideo, y la diferenciación entre las mutaciones

de CMT esporádico versus el familiar hace posible decidir si es necesario hacer el rastreo pre qui-

rúrgico de feocromocitoma. Además de la calcitonina, estos tumores pueden producir el péptido

relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP por sus siglas en ingles). Mientras que una elevada

calcitionina sérica implica un diagnóstico de CMT en este contexto clínico, puede haber elevaciones

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no específicas de la calcitonina sérica en los tumores carcinoides, en el carcinoma de pulmón de

células pequeñas, enfermedades pulmonares inflamatorias, gastrinoma, e insuficiencia renal cró-

nica. El CMT puede producir otras hormonas polipeptídicas como ACTH, somatostatina y péptido

vasoactivo intestinal (VIP por sus siglas en inglés). La membrana celular del CMT tiene receptores

de somatostatina lo que permite lograr imágenes con octreotide radiomarcado.

Carcinoma Medular Esporádico.

Hay un pico de la incidencia de la forma esporádica en la sexta y séptima décadas de la vida.

Cuando se presenta, los pacientes ya pueden tener metástasis en los ganglios linfáticos cervicales

que generalmente muestran calcificación en las radiografías rutinarias de cuello. Los síntomas

locales de disfagia y ronquera pueden ser debidos a la compresión del tejido o a la invasión de los

nervios laríngeos recurrentes. Las manifestaciones paraneoplásicas de rubor, diarrea secretora, o

hipercortisolismo ocurren con poca frecuencia. La PAAF es el procedimiento diagnóstico indicado,

y luego un screening de feocromocitoma para planear una adecuada evaluación del estadío del

tumor. Esta evaluación puede incluir centellograma de cuello y mediastino, y TC o RMI de cuello y

tórax. La evaluación pre quirúrgica debe incluir también el nivel de calcitonina basal y del CEA, cal-

cio sérico, y catecolaminas en orina de 24 horas para descartar feocromocitoma.

El diagnóstico pre quirúrgico del CMT prepara al cirujano para buscar metástasis regionales y rea-

lizar la disección extensa de ganglios linfáticos. Después de la cirugía, la calcitonina sérica sirve

como marcador del tumor para detectar enfermedad residual ya que los niveles séricos se correla-

cionan con la carga tumoral. La reciente aprobación de inhibidores tirosina-kinasa (vandetanib y

cabozantinib) para el tratamiento del CMT metastásico abre nuevas expectativas en el manejo

terapéutico de este tumor.

El tratamiento con radioyodo del carcinoma medular de tiroides no es exitoso; los casos que mues-

tran alguna reducción de la calcitonina sérica posiblemente representen una rara variante de cán-

cer mixto medular y folicular. El tratamiento con radiación externa y la quimioterapia tienen un

rol paliativo para la enfermedad recurrente o residual. Los factores que vaticinan un mal pronós-

tico son sexo masculino, edad avanzada, mayor tamaño del tumor primario, amplia expansión

regional o metastásica, y una cirugía inicial que no fue lo suficientemente extensa. En general, la

supervivencia a 10 y 20 años ha sido de un 60% y 50% respectivamente.

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TUMORES POBREMENTE DIFERENCIADOS DE LA TIROIDES

Carcinoma anaplásico

Este tumor agresivo constituye aproximadamente el 5 por ciento de los cánceres de tiroides y gene-

ralmente se presenta en la sexta a séptima década de vida. El tumor es histológicamente indife-

renciado, compuesto principalmente por células fusiformes y células gigantes, y es de crecimiento

rápido y altamente maligno. Aunque se realice una cirugía radical, el pronóstico es sombrío, con

sobrevida de meses, no años, aunque la supervivencia es un poco mejor en pacientes jóvenes con

enfermedad temprana. El carácter rápidamente fatal de la lesión se debe a la extensa invasión

local que es refractaria tanto a la terapia de radiación externa como a la terapia con radioyodo

(porque el tumor no concentra yodo).

El hecho de que en muchos pacientes coexistan con carcinomas diferenciados sugiere que los

tumores anaplásicos surgen de los primeros, y se sabe que las metástasis de carcinoma papilar y

folicular pueden sufrir una tardía desdiferenciación maligna. El carcinoma anaplásico de tiroides

puede ser confundido con linfoma o sarcoma, y la positividad en la tinción inmunocitoquímica

para queratina o para la proteína citoesquelética vimentina, ayudan a confirmar el diagnóstico.

Mientras que la tinción para tiroglobulina puede ser positiva debido a células foliculares atrapadas

o coloide, las mediciones de tiroglobulina sérica no tienen valor diagnóstico como marcador tumo-

ral en contraste con lo que ocurre en el cáncer de tiroides bien diferenciado. La falta de inmuno-

reactividad para calcitonina diferencia el carcinoma anaplásico del CMT indiferenciado. El trata-

miento del carcinoma anaplásico es en gran parte paliativo; la mayoría de los pacientes mueren

entre los 6-9 meses después del diagnóstico.

Linfoma primario de tiroides (LPT)

El LPT constituye alrededor del 2 por ciento de todas las malignidades tiroideas. De los diversos

tipos de células, el linfoma de células histiocíticas grandes (o inmunoblastos) es el más común y

típicamente ocurre en mujeres de entre 55 y 75 años, que generalmente tienen tiroiditis linfocítica

crónica subyacente (Tiroiditis de Hashimoto), con anticuerpos antitiroglobulina (ATG) o anticuer-

pos anti tiroperoxidasa (TPO) positivos. Los pacientes con Hashimoto tienen aproximadamente 60

veces más riesgo relativo de desarrollar linfoma no-Hodgkin de tiroides, un riesgo tan alto que

cualquier masa agrandada en la tiroides en un paciente mayor con tiroiditis de Hashimoto debe

ser considerada linfoma de tiroides hasta que se lo descarte. Si bien ocasionalmente se reportaron

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linfomas de células T, el LPT es casi siempre de células de linaje B. Debido a similitudes histológicas

y de pronóstico, a veces se agrupan los linfomas de células B con linfomas de tejido linfoide aso-

ciado a mucosa (MALT por sus siglas en inglés). Las anormalidades moleculares asociadas tanto con

linfomas de tiroides como con MALT incluyen pérdida de la expresión de bcl-2 y aumento de la

inactivación de p53.

Los síntomas típicos del linfoma tiroideo incluyen disfagia, odinofagia, y ronquera, es decir, los mis-

mos de un bocio de crecimiento rápido, con compresión de las estructuras circundantes y extensión

subesternal. Muchos pacientes presentan también linfadenopatías cervicales o supraclaviculares.

Cuando el hipotiroidismo está presente es debido a la tiroiditis de Hashimoto subyacente y al posi-

ble reemplazo del tejido folicular funcional por linfoma. El tumor puede rodear totalmente la trá-

quea dando lugar a un “signo de la rosquilla” en la tomografía computada. La masa será fría en el

rastreo con yodo radioactivo pero frecuentemente se pueden obtener imágenes con 67galio, 201talio

o 99mtecnecio MIBI. El diagnóstico generalmente se confirma por PAAF y rara vez es necesaria una

biopsia quirúrgica. Debido a la tendencia de este tumor a crecer rápidamente, mantener la vía

aérea permeable es generalmente el principal objetivo del tratamiento. El pronóstico depende del

tipo de célula y de la extensión de la enfermedad más allá del cuello. Se reportaron tasas de éxito

variables combinando cirugía, radiación y quimioterapia. La radiación externa con aproximadamen-

te 4000 cGy proporciona una sobrevida de 5 años en el 60-70 %, y es motivo de controversia decidir

si la cirugía agresiva puede aumentar la supervivencia. Las formas más avanzadas de la enfermedad

se pueden beneficiar con quimioterapia o un tratamiento de modalidad combinada.

En resumen, el LPT es un tumor tiroideo raro de tipo no-Hodgkin que se origina en una transfor-

mación maligna de los linfocitos de las células B. El LPT representa < 2% de las malignidades tiroi-

deas con una incidencia anual de aproximadamente 2 por millón. Se presenta típicamente en la

sexta y séptima década y es varias veces más frecuente en mujeres que en hombres.

Pronóstico y mortalidad:

El pronóstico varía de ser malo para el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) a relativamente

bueno para el tipo MALT. La base de datos SEER indica una sobrevida específica de 5 años del 96%

para MALT, 87% para linfoma folicular y 75% para DLBCL con una supervivencia general media de

9,3 años para todos los tipos. El estadío avanzado, la edad del paciente, un tamaño tumoral gran-

de, un crecimiento rápido, la presencia de síntomas B y la falla del tratamiento connotan un diag-

nóstico malo (46,47). Los pacientes con tiroiditis de Hashimoto subyacente tienen un riesgo signi-

ficativamente más alto de desarrollar linfoma (48). El diagnóstico se realiza a través de los síntomas

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y signos en los pacientes que presentan una masa que se agranda en el cuello, generalmente rápi-

damente en el tipo DLBCL con síntomas de compresión: estridor, disnea, disfagia y ronquera.

Quizás el 10% de los pacientes tendrán síntomas B: fiebre, sudoración, y pérdida de peso. El diag-

nóstico se puede alcanzar mediante una PAAF en el 20-90% de los casos pero una aspiración con

aguja gruesa puede ser más reveladora y una citometría de flujo y un estudio del inmunofenotipo

(49) darán más precisiones.

El diagnóstico se confirma por inmunohistoquímica con identificación de células CD20+ en el feno-

tipo de células B o usando un algoritmo de diagnóstico (50) o por detección de PCR de cadenas

pesadas. Se conocen una cantidad de mutaciones genéticas incluyendo BRAF, Fas y N-RAS (51). La

ecografía se usa generalmente al inicio y puede identificar si el tumor es difuso, nodular o mixto

(52). El linfoma difuso va a ser bilateral. Se requiere un rastreo corporal total con TC para conocer

el estadio del tumor, y el FDG/PET que si bien tiene baja sensibilidad diagnóstica, es útil para

demostrar recurrencia de la enfermedad y su alcance. El DLBCL está asociado con un valor de cap-

tación estandarizado (SUV por sus siglas en inglés) relativamente más alto y menor densidad en la

TC que la tiroiditis de Hashimoto (53). En el examen patológico, la distinción entre DLBCL y tiroi-

ditis de Hashimoto se basa en la alta población de células grandes atípicas en el primero. La distin-

ción es más difícil para el diagnóstico del linfoma MALT para el que frecuentemente se necesitan

análisis de inmunofenotipo con biopsia quirúrgica o de aguja gruesa. La cirugía tiene un rol limi-

tado en el tratamiento, especialmente debido a que los linfomas son sensibles a la radiación y a la

quimioterapia (54). En linfomas MALT localizados, Tsang y col. (55) observaron una respuesta del

100% al tratamiento con radiación sin recaída hasta 4,9 años. En otras series, la respuesta al trata-

miento está íntimamente relacionada al estadio de la enfermedad y al tipo de tumor con tasas de

curación del 55% a 5 años para tumores no-MALT y 88% con supervivencia específica a 10 años

para tumores MALT localizados. Para los tumores más agresivos como el DLBCL se agrega quimio-

terapia a la radiación externa (tratamiento de modalidad combinada) como lo hicieron Onal y col.

(56) quienes notaron una mejor supervivencia que usando radiación o quimioterapia en forma ais-

lada (57,58). Los regímenes actuales emplean tanto ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina,

prednisona (CHOP por sus siglas en inglés) o rituximab más CHOP que han demostrado ser mejor

que el CHOP aislado.

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