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Proteinarzneimittel
Chemistry, Manufacturing and Controls
(CMC)-Management in der Praxis
Dr. A. Weiland-Waibel (Explicat Pharma GmbH)
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Inhalt
1. Vorstellung2. Was ist CMC-Management?3. CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels4. Beispiele CMC-(Project)- Management
- Peptid Wirkstoff- Formulierungsentwicklung- Administration Device
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Dr. Andrea Weiland-WaibelApothekerinPromotion in Pharmazeutischer Technologie 1995Erfahrung Pharmazeutsche Industrie:
- Gödecke – Warner Lambert in Freiburg- Pfizer Illertissen (Germany) - IDEA AG, Munich (Germany)- CMC Management (seit 2001)
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Dr. Andrea Weiland-Waibel
- Qualified Person (Sachkundige Person)- Beispiele für Entwicklungsprojekte
Direkter ThrombininhibitorRecombinanter humaner Factor VIIIHIV Revers-TranscriptasehemmerPeptid zur Inhalation (gegen PAH)….
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Was ist CMC-Management?
Chemistry-Manufacturing-Controls:
Alle Aktivitäten / Management, die im Zusammenhang mit Arzneistoff(en), Arzneiformulierung und deren Charakterisierung hinsichtlich ihrer Qualität stehen
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Bedeutung für die Arzneimittelzulassung?
EMA: Modul Quality des CTD FDA: „CMC“ / CMC Guidelines
EMA: European Medicines Agency (London)FDA: Food and Drug Administration (USA)CTD: Common Technical Document
obligatorisches und vorgeschriebenes Format der Zulassungsunterlagen
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
CMC-Management ist eine kontinuierliche und andauernde Aufgabe während der Entwicklung eines Arzneimittels
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Targets
Anzahl der Wirkstoffkandidaten X
Lead Targets
Early Develop- mentCandidates
Candida-tesSelection
Full Pharm. Development
X 1000 X 100 X 10 X 1
DiseaseModel
HTS: High Throughput Screening
Andere Kriterien
CMC / Physico-chemParameters
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CMC
CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Candidate PreclinicalPhase
Clinical PhaseI – II-III
Markt-einführungZulassung
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Präklinische PhaseTest von Wirkstoffkandidaten auf Wirksamkeit, Sicherheit, geeignete Dosierung im lebenden OrganismusPharmakologie, Pharmakokinetik des potenziellen Wirkstoffes werden untersucht. Weiterhin werden in der präklinischen Phase nach den Richtlinien der "Guten Laborpraxis" (GLP) toxikologische Daten erhoben.
Die präklinische Phase kann vier bis sechs Jahre nach den ersten Laborversuchen abgeschlossen sein. Im Falle positiver Ergebnisse schließen sich die klinischen Phasen an.
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Klinische Phase
Personen Dauer Hauptziel
I ca. 20–80 Wochen Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Verträglichkeit und Sicherheit des Medikaments (auch als „First in Man“ / FIM bezeichnet)
II ca. 50–200 Wochen bis Monate
Überprüfung des Therapiekonzepts (Proof of Concept, Phase IIa), Findung der geeigneten Therapiedosis (Dose Finding, Phase IIb), positive Effekte der Therapie sollten zu beobachten sein
III ca. 200– 10.000
Monate bis Jahre
Signifikanter Wirkungsnachweis (Pivotal Study) und Marktzulassung der Therapie; nach Marktzulassung werden laufende Studien dann zu IIIb-Studien oder Phase IV
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Präklinische Phase – CMC – einige Stichpunkte
-Wirkstoff meist in geringer Menge verfügbar (mg-g-kg, abhängig von der Art des Wirkstoffs)-Wirkstoffherstellung noch in der Entwicklung: prinzipieller Prozeß steht
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Präklinische Phase – CMCToxikologische Sicherheitsprüfung
-Wirkstoff und Nebenprodukte (Impurities, related Peptides / Proteins) repräsentativ für die in der Zukunft liegenden später zu produzierenden Wirkstoffqualitäten ( Stichwort: Toxikologische Qualifizierung) ?
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Präklinische Phase – CMC
-Analytische Methode zur Charakterisierung – sehr wichtig! -Formulierung in der Regel noch „basic“ –sichere Gabe der Dosis - in der Regel große Konzentrationsunterschiede (wegen z.B. sicherheitspharmakologischer Untersuchung in verschiedenen Spezies – rodent / non-rodent)
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Vor Phase I aus CMC Sicht sind folgende wichtige regulatorische Dokumente notwendig:-IMPD (EMA)http://www.ema.europa.eu/htms/human/humanguidelines/ quality.htm-IND (FDA) http://www.fda.gov/cber/ind/indpubs.htmBeide Dokumente enthalten neben dem präklinischen und klinischen Teil auch eine CMC SektionIMPD: Investigational Medicinal Product DossierIND: Investigational New Drug Application
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Das IMPD ist vom Aufbau dem CTD analog. - Informationen zu Hersteller, Herstellung des Wirkstoffs, sowie dessen analytischer Charakterisierung und Stabilität („Drug Substance“) - Informationen zu Hersteller, Herstellung des klinischen Prüfmusters (inkl. Verpackung), sowie dessen analytischer Charakterisierung und Stabilität („Drug Product“). Die Stabilität der klinischen Prüfmuster muß mind. den Zeitraum von der Herstellung – Lagerung – Verwendung in der klinischen Prüfung abdecken.
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Phase I – CMC – einige Stichpunkte
-Wirkstoff - nach GMP produziert-Formulierung - nach GMP produziert
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Phase I – CMC
Merke!Unter Umständen auch hier erst noch geringe Mengen an Wirkstoff und klinischen Prüfmuster Aber: Notwendigkeit von GMP; Freigabe durch sachkundige Person („Qualified Person“), regulatorische Dokumente
Zunehmende Aufgaben für das CMC Management in dieser Phase
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Phase II-IIIZunehmender Aufwand CMC-Management
Phase II: Patienten, größere StudienPhase III: Patienten, noch größere Studien
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
Phase II-III - CMC-Management Aufgaben- Drug Substance: Upscaling / weitere Entwicklung des Prozesses hinsichtlich Ausbeuten, Prozeßsteuerung kommerzielle Chargengröße / Prozeßvalidierung / Routineverfahren- Drug Product: Upscaling / weitere Entwicklung des Herstellungsprozesses kommerzielle Chargengröße / Prozeßvalidierung- Stabilitätsuntersuchungen an repräsentativen Chargen, um spätere Haltbarkeit des Arzneimittels zu begründen
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
CMC-Management Aufgaben nach Phase III – Zulassung
Zulassungsdokument: CTD – Quality
Quality: Drug Substance und Drug ProductUmfangreiche Daten notwendig!
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CMC-Management in der Entwicklung eines Arzneimittels
CMC-Management Aufgaben nach Zulassung
z.B. neue Quelle für Wirkstoff: Qualitätsdaten müssen wiederum erhoben werden: i.d.R. 3 Chargen der Arzneiform mit 3 Chargen des Arzneistoffes Erhebung StabilitätsdatenNachweis, daß die Änderung keinen Einfluß auf die Qualität des Arzneimittels hat.USA: SUPAC: Scale Up Post Approval ChangesEMA: Variations to an Existing Marketing Authorisation
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Beispiele zum CMC-(Project) ManagementCharakterisierung eines (Peptid)-Wirkstoffs: Purity Profile
“Normale” RP-HPLC Methode, Laufzeit 70 Minuten !
WirkstoffpeakRelated Peptides
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Beispiele zum CMC-(Project) ManagementVerbesserung der analytischen Methode – Umstellung auf UPLC
Bessere Auflösung – kürzere Laufzeit (7 min!)
WS-Peak
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Beispiele zum CMC-(Project) ManagementStrukturaufklärung von Abbauprodukten mittels MS (Massenspektrometrie)
m/z100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270
%
0
100wue781 136 (2.516) 1: Scan ES+
1.65e6127.8
113.8
103.7
110.8
106.9
122.3
122.0
120.0
257.9
142.8
136.8129.0
153.9
145.9
147.0
147.8
168.9
164.9155.9
156.3
174.5255.0
206.0197.0184.0
180.1
185.2187.1
193.8 198.1
241.5208.2224.1220.7
209.4 225.2 241.0247.5
277.1259.5 273.0
270.6 277.9
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Beispiele zum CMC-(Project) Management
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Arzneiform: CMC-(Project) ManagementPhase I: einfache Zubereitung in 0,9% isoton. NaCl als Lösung
Problem: Peptidarzneistoff neigt zur Aggregation / Präzipitationin isoton. NaCl und auch in anderen wäßrigen Lösungen (Citratpuffer) bei Überschreitung bestimmter Konzentration und StandzeitHöhere Konzentration aber für die Dosierung des Entwicklungskandidaten notwendig
Entwicklung eines Lyophilisatsgalenische Entwicklung Design of Experiments zur Festlegung der optimalenFormulierung
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Arzneiform: CMC-(Project) Management
-Herstellung verschiedener Varianten im Kleinversuch-Beschleunigte Haltbarkeitsstudie Streßbedingungen(„accelerated conditions“)-Prozessentwicklung Lyoprozess-Upscaling und Übertragung auf Pilotmaßstab unter GMP Bedingungen zur Herstellung von Klinikmuster für Phase II / III-parallel dazu Weiterentwicklung der analytischen Methoden (stabilitätsindizierend)
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Administration DeviceCMC-(Project) Management
Peptide / Proteine Biopharmaceuticalsnehmen zu i.d.R. injectables, aber auch Inhalation
Insulin (Exubera®)
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Administration DeviceCMC-(Project) Management
Auch Entwicklung Kommerzialisierung und regulatorischeDarstellung des Administration Device Teil des CMC Management
Peptidbeispiel – NebulizerOptineb®-ir
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33
Administration DeviceCMC-(Project) Management
0102030405060708090
100110120130140150160170180190200210220
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Breathing cycles
Emitt
ed P
eptid
e do
ses
[mic
rogr
am]
0.033mg/mL
0.066mg/mL
0.133mg/mL 0.200mg/mL
0.266mg/mL
0.400mg/mL
Device output at different Peptides concentrations (0.9% sodium chloride)
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Administration Device CMC-ManagementAerosol droplet size Distribution
MMD = 3.56 µm; GSD = 1.67; number of particles <5 µm = 74,70 %
68 µg/mL Peptide in 0.9% sodium chloride
Dis
tribu
tion
dens
ity[q
3*]
Sum
of d
istri
butio
n[Q
3/%
]
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Administration DeviceCMC-(Project) Management
Inhalation Solution
FDA: Guidance for Industry: Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry,Manufacturing, and Controls Documentation EMA: Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation And Nasal products
Aspekte: - Extractables- Drug Delivery Rate and total drug delivered- Delivery Device Development