Dietis N et al. Br. J. Anaesth. 2011;107:8-18

© The Author [2011]. Published by Oxford University Press on behalf of the British Journal of Anaesthesia. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com

LIGANDI NON SELETTIVI

AGONISTI AGONISTI PARZIALI ANTAGONISTI

EtorfinaMeperidina (Petidina)Levorfanolo

BuprenorfinaNalbufinaNalorfina

NaloxoneNaltrexoneDiprenorfina

CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI RECETTORI DEGLI OPPIOIDI

MEPERIDINA (PETIDINA)Impiego: analgesia, dolore post-operatorio, dolore neoplastico

LOPERAMIDE (Imodium):Impiego: alterazioni dell'alvo(diarrea del viaggiatore)

AGONISTI

AGONISTI PARZIALI

BUPRENORFINAImpiego: analgesia in anestesia, trattamentodella tossico-dipendenza da oppioidi, dolore acuto o cronico intenso

NALOXONEImpiego: trattamento dell'overdose da oppioidi

ANTAGONISTI

Nota: generalmente gli antagonisti non hanno effetti se non in presenza di un agonista o se il sistema endogeno degli oppioidi è attivato

NALTREXONEImpiego: trattamento della tossico-dipendenza da oppioidi e della dipendenza da alcool

LIGANDI SELETTIVI

R LIGANDI ENDOGENI AGONISTI ANTAGONISTI

MOR b-EndorfinaEncefaline

MorfinaFentanyl, SufentanilMetadoneDAMGO

NalozurazinaCTOPAlvimopan

KOR Dinorfina AEncefaline

KetociclazocinaU-50,488 Nor-BNI

DOREncefalineb-EndorfinaDinorfina A

DeltorfinaDPDPE Naltridolodolo

MORFINAImpiego: trattamento del dolore grave e acuto, del dolore neoplastico, del dolore pre- e postoperatorio

METADONEa lunga durata d'azione con proprietà simili a quelle della morfinaImpiego: dolore cronico, trattamento della sindrome da astinenza, trattamento della dipendenza da oppioidi

FENTANYLImpiego: dolore cronico severo

AGONISTI MOP

ANTAGONISTI MOP

ALVIMOPANImpiego: trattamento della disfunzione intestinale da oppioidi, trattamento dell'ileo post-operatorio

CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI RECETTORI DEGLI OPPIOIDISolo 4 geni codificano per i recettori degli oppioidi a fronte di 11 ligandi endogeni scarsamente selettivi

Naloxonazina, antagonista dei MOP, blocca l'analgesia indotta da morfina ma non la depressione respiratoria e la costipazione. Viceversa, il knockout del recettore MOP inibisce tutte le risposte associate al recettore

Domanda: esistono sottotipi recettoriali o variazioni fenotipiche dei recettori?

Tre ipotesi:

1. Selettività funzionale(agonismo biased)

2. Splicing alternativodell'mRNA

3. Omo - ed etero-dimerizzazione

SPLICING ALTERNATIVO

La presenza dell'esone 1 è necessaria per l'azione analgesica della morfina

La presenza dell'esone 2 è necessaria per l'azione

analgesica del fentanyl

DUE DIVERSE ISOFORME

SELETTIVITA' (AGONISMO) FUNZIONALE

Desensibilizzazione dei recettori MOP e tolleranza: Morfina vs DAMGO e Fentanyl

FENOMENI ADATTIVI A LIVELLO RECETTORIALE%

dei

rece

ttori

MO

R in

tern

aliz

zati

DAMGO Morfina

Morfina e DAMGO (agonisti dei recettori MOR) causano un diverso grado di internalizzazione del recettore(efficacia ligando-selettiva)

SELETTIVITA' (AGONISMO) FUNZIONALE

Desensibilizzazione dei recettori MOP e tolleranza:

Morfina vs DAMGO e Fentanyl

OMO- ed ETERO-DIMERIZZAZIONE

NK1 Beta2-adrenocettori

La omo-eterodimerizzazione determina cambiamenti a livello1) del sito di legame dei ligandi e2) delle proteine che interagiscono con i recettori

Questo ha effetto sulla trasmissione del segnale e quindi sugli effetti farmacologici e spiegherebbe la diversa efficacia e il diverso potenziale d'abuso dei diversi ligandi

Omodimeri Eterodimeri

Eterodimeri tra GPCR diversi

Nessuna risposta:

l'agonista causa dissociazione del

dimero

Rispostasostenuta:

l'internalizzazione di DOP è ridotta in presenza di KOP

MOR DOR

Proprietà di legame e di

trasduzione del segnale diverse

OMO- ed ETERO-DIMERIZZAZIONE

Multi-targeting

2. Somministrazione di un ligando bivalente costituito da due molecole (A e B) separate da uno spaziatore in grado di riconoscere contemporaneamente due recettori

1. Somministrazione di due farmaci diversi (A e B)

2. Somministrazione di un ligando non selettivo ma bifunzionale (C)

4. butorfan: agonista MOP e KOP

5. bifalin: agonista MOP e antagonista DOP

Multi-targeting

AgonistaMOR

AntagonistaMOR

AgonistaDOR

AgonistaKOR

AntagonistaDOR

AntagonistaKOR

1. Analgesia2. Ridotta dipendenza3. SedazioneAumentata

1. Analgesia aumentata2. Ridotti effetti collaterali Analgesia

Scarso effetto analgesicoTrattamento della dipendenza da alcol

Butorfan

Bifalin

Attività da antidoto