CLASIFICACIÓN MOLECULAR DEL CÁNCER GÁSTRICO Alberto Carmona Bayonas

Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Universitario Morales Meseguer (Murcia)

La tecnología molecular de alto rendimiento

permite caracterizar el comportamiento biológico

del cáncer con una precisión sin precedentes

Objetivos:

• Identificación de dianas terapéuticas

• Descubrimiento de nuevos biomarcadores

• Modelos pronósticos mixtos clínico-moleculares

Más allá de Lauren: tres subtipos de tumor

gástrico con correlato génico preciso

Manish A. Shah et al. Clin Cancer Res 2011;17:2693-2701

Proximal Difuso

Distal no difuso

Tan IB, Ivanova T, Lim KH et al. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on gene expression pattern, predict survival and respond differently to chemotherapy. Gastroenterology 2011; 141: 476–485, 485 e471–411

Los subtipos ‘intrínsecos’ de Tan et al.,

predicen la respuesta a quimioterapia

Microarray-based tumor molecular profiling to direct choice of cisplatin plus S-1 or oxaliplatin plus S-1 for advanced gastric cancer: A multicentre, prospective, proof-of-concept phase 2 trial.

ASCO GI 2017

ORR

Figure 3

Lei et al. Gastroenterology 2013 145, 554-565DOI: (10.1053/j.gastro.2013.05.010)

Identificación de 3 subtipos basados en fenotipo funcional con

posible respuesta específica a terapias

Sensible a

inhibidor de mTOR Sensible a

fluoropirimidinas

Kaplan-Meier (K-M) curves of progression-free survival (PFS) of the entire cohort of patients with

metastatic gastric cancer treated with RAD001.

Kakoli Das et al. ESMO Open 2016;1:e000009

Mutually exclusive and co-amplified genomic alterations

Niantao Deng et al. Gut 2012;61:673-684

Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & British Society of Gastroenterology. All rights reserved.

Deng et al. Gut 2012;61:673-684

Alteraciones genómicas de componentes de la vía RTK/RAS en cáncer gástrico

Co-occurring oncogenic amplifications in ERBB2-amplified GE adenocarcinoma samples

Kim J, et al. Preexisting oncogenic events impact trastuzumab sensitivity in ERBB2-amplified gastroesophageal adenocarcinoma. J Clin Invest 2014; 124: 5145–5158

Chia NY, Deng N, Das K et al. Regulatory crosstalk between lineage-survival oncogenes KLF5, GATA4 and GATA6 cooperatively promotes gastric cancer development. Gut 2015; 64: 707–719.

Redes de transcripción complejas

AJ Bass et al. Nature 000, 1-8 (2014) doi:10.1038/nature13480

Subtipos moleculares del cáncer gástrico del TCGA

Subdivisiones del cáncer de esófago

J Kim et al. Nature 1–9 (2017) doi:10.1038/nature20805

AJ Bass et al. Nature 000, 1-8 (2014) doi:10.1038/nature13480

La secuenciación de nueva generación del TCGA permite

la descripción del paisaje mutacional del cáncer gástrico

AJ Bass et al. Nature 000, 1-8 (2014) doi:10.1038/nature13480

Las alteraciones genéticas somáticas en RHOA y ARHGAP6/26

son recurrentes en tumores genómicamente estables

AJ Bass et al. Nature 000, 1-8 (2014) doi:10.1038/nature13480

Alteraciones en número de copias en subtipo ‘CIN’

AJ Bass et al. Nature 000, 1-8 (2014) doi:10.1038/nature13480

Chen, Tao, Xiao-Yue Xu, and Ping-Hong Zhou. "Emerging molecular classifications and therapeutic implications for gastric cancer." Chinese journal of cancer 35.1 (2016): 49.

Implicaciones de la clasificación del TGCA para terapias individualizadas

Setia, Namrata, et al. "A protein and mRNA expression-based classification of gastric cancer." Modern Pathology (2016).

Intentos de clasificación pragmática con técnicas

disponibles en práctica clínica rutinaria

Cristescu, Razvan, et al. "Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes." Nature medicine 21.5 (2015): 449-456.

Clasificación molecular del ACRG

Cristescu, Razvan, et al. Nature medicine 21.5 (2015): 449-456.

Predicción de OS y patrón recaída

Stromal-based phenotypes differ in protein expression profiles and overall patient survival in

TCGA and ACRG gastric cancer cohorts.

Mark T. Uhlik et al. Cancer Res 2016;76:2573-2586

©2016 by American Association for Cancer Research

Mark T. Uhlik et al. Cancer Res 2016;76:2573-2586; Kodama, Michiyo, et al. Clinical Cancer Research 14.22 (2008): 7205-7214.

Clasificación estromal con diferente

sensibilidad a antiangiogénicos

Herramienta incorrecta?

Sistema complejo

Chia, N. Y., and P. Tan. "Molecular classification of gastric cancer." Annals of Oncology (2016): mdw040.

• Estudios en fase preliminar

• No definición de consenso

• Datos clínicos pendientes

• Efectos terapéuticos en

diferentes subclases

• Modelos útiles para selección de

terapia adyuvante

• Integración con variables

clásicas

• ¿Cómo implementarlas?

Reflexiones finales

GRACIAS

Servicio de Hematología y Oncología Médica del Hospital Morales Meseguer de Murcia