HOSPITAL INFANTIL DE MEXICO FEDERICO GOMEZ SERVICIO NEFROLOGIA

RECHAZO CELULAR

Dra. Tanya Gerardine Prado Rojas R4nefrologia pediatrica

RECHAZO CELULAR

El trasplante renal es en la actualidad un procedimiento rutinario en la mayora de grandes centros hospitalarios del mundo; el xito de este tipo de tratamiento es el resultado de muchos aos de investigacin en medicina clnica y quirrgica .

El rechazo agudo del injerto,impide que el injerto tenga una vida prolongada, e incrementa el riesgo de desrrollar rechazo cronico, disminuyendo la vida media del transplante hasta en un 34 %

HISTORIA

Un importante acontecimiento que parece ser el primer trasplante renal entre humanos; fue realizado en 1933 por el cirujano ruso Yu Yu Voronoy, en Ucrania, quien trasplant un rin extrado a un hombre de 60 aos, muerto accidentalmente, a otro receptor humano.

HISTORIA

En 1950 en Chicago, se realiz en EE.UU. el primer trasplante renal con implantacin intraabdominal a una mujer afectada de poliquistosis renal y con funcin precaria a la que se le extrajo uno de sus riones poliqusticos y se le sustituy por el rin de un cadver.

A los dos meses se comprob que el rin tena funcin.

A partir de 1950, diferentes equipos europeos y americanos procedieron con el trasplante renal en humanos procedentes de cadveres humano

HISTORIA

El primer trasplante renal entre humanos con resultado de supervivencia del receptor tuvo lugar en Boston en 1947.

A una joven en coma profundo por uremia, en anuria desde haca diez das tras shock sptico secundario a un aborto complicado, se le trasplant el rin de un cadver. El implante se practic a nivel del pliegue del codo, y se mantena caliente con el foco de una lmpara. El rin secret orina el primer da, y dej de funcionar al segundo da.

Dos das despus, se reanud la diuresis natural y se produca la curacin.

HISTORIA

El primer trasplante renal entre humanos con resultado de supervivencia del receptor tuvo lugar en Boston en 1947.

A una joven en coma profundo por uremia, en anuria desde haca diez das tras shock sptico secundario a un aborto complicado, se le trasplant el rin de un cadver. El implante se practic a nivel del pliegue del codo, y se mantena caliente con el foco de una lmpara. El rin secret orina el primer da, y dej de funcionar al segundo da.

Dos das despus, se reanud la diuresis natural y se produca la curacin.

RECHAZO CELULAREn las ltimas dcadas el desarrollo alcanzado en trasplante renal ha permitido lograr altas tasas de supervivencia del injerto.

Las principales causas de disfuncin en esta primera fase incluyen rechazo agudo, trombosis y necrosis tubular aguda, entre otras.

RECHAZO CELULAR

Una mejora en el mantenimiento del donante y la preservacin del rgano, adecuadas tcnicas quirrgicas y la introduccin de nuevos medicamentos inmunosupresores han contribuido grandemente a este avance.

RECHAZO CELULARLa supervivencia del injerto a largo plazo sigue siendo considerado uno de los mayores obstculos para el xito del trasplante renal y esta depende de multiples factores :

Entre los mecanismos no inmunolgicos Factores del donante (incluida la calidad del tejido renal) La toxicidad por medicamentos Las alteraciones obstructivas Recurrencia de la enfermedad de base

RECHAZO CELULARLa evaluacin histolgica del injerto renal se utiliza, principalmente, para saber porqu hay alteraciones en su funcin. Las causas de disfuncin pueden ser:

Rechazo agudo o crnico Necrosis tubular aguda (NTA) Infecciones Obstruccin vascular (trombosis o estenosis) Obstruccin de vas urinarias Toxicidad por medicamentos Enfermedad glomerular recurrente o de novo

RECHAZO CELULAR

La respuesta del receptor a un tejido extrao es un mecanismo esencial en la supervivencia de las especies, por lo tanto, la agresin contra el injerto es la respuesta lgica despus de un trasplante.

En cada individuo esa respuesta es diferente y depende en gran parte de lo distintos que sean los antgenos del donante con respecto a los del receptor, de la modulacin que logre alcanzarse con los inmunosupresores .

RECHAZO CELULAR

A pesar de los avances en terapia inmunosupresora, el rechazo del injerto continua siendo una de las principales causas de la disfuncin y prdida del mismo. El porcentaje de rechazos, sobre todo de tipo celular agudo, ha variado notablemente en relacin con los diferentes protocolos de inmunosupresin que historicamente se vienen utilizando. Se dice que este porcentaje de rechazo en el primer ao postransplante es del 15%.

FISIOPATOLOGIA

La capacidad de las celulas T del receptor , para reconocer los antigenos del donador, esto llamado aloreconocimiento, es el punto de inicio del rechazo del transplante. Una vez que las celulas del receptor se activan , se convierten en celulas efectoras y migran dentro del injerto promoviendo la destruccion del mismo. Los antigenos que activan el sistema inmune en contra del injerto, forman parte del complejo mayor de histocompatibilidad.

FISIOPATOLOGIA

El complejo mayor de histocompatibilidad en el humano, consiste en un grupo de genes ligados ntima mente y situados en el brazo corto del cromosoma 6. Los antgenos de histocompatibilidad que codifican estos genes se conocen genricamente como HLA y sus principales loci se denominan : HLA - A, -B, -C, -DR, -DP, -DQ y -DZ. Estos sitios codifican series alelomorfas de antgenos localizados en la membrana celular de la mayora de las clulas nucleadas del organismo.

FISIOPATOLOGIA

Las celulas dendriticas y macrofagos presentan el antigeno a las celulas T . El complejo mayor de histocompatibilidad contienen los genes del HLA, el alto polimorfismo de estos genes codifica glicoproteinas que activan a las celulas presntadoras de antigenos. La mayoria de las celulas presentadoras de antigeno son clase I y clase II. Las celulas de la clase I presentan peptidos derivados de proteinas intracelulares a los linfocitos T CD 8. Las celulas de cla se II presentan peptidos derivados de proteinas extracelulares a los linfocitos T CD4

FISIOPATOLOGIA

El MHC codifica en el sistema del HLA, las diferencias entre el donador y el receptor , incrementa el riesgo de rechazo. Normalmente una pequea proporcion de la poblacion de celulas T, responde a un antigeno especifico , pero esta respuesta se incrementa considerablemente en los organos transplantados.

FISIOPATOLOGIA

Linfocitos T del receptor pueden sensibilizarse a los aloantigenos del donador y activar a las celulas presentadoras de antigenos. Celulas presentadoras de antigenos, presentan al MHC a las celulas T CD4 y este a las celulas T CD8. Esto va a producir citocinas inflamatorias como :

Interferon gamma Interleucina 2 Interleucina 4, 5 y 13.

FISIOPATOLOGIA

La expresion de genes de las celulas B y de CD20,incrementa de forma severa el rechazo celular . El infiltrado de eosinofilos en el injerto se relaciona con el recahzo celular resistente a esteroides. Las celulas T CD8 libera perforinas, las cuales perforan la membrana celular , asi como granzimas A y B que entran a la celula y producen apoptosis celular. Las celulas CD4 atacan al injerto mediante la secresion de TNFalfa, causando tambien apoptosis.

FISIOPATOLOGIA

En el rechazo agudo, los linfocitos T infiltran el espacio intersticial, e invaden los tubulos renales causando tubulitis.

CLASIFICACION DEL RECHAZO

Rechazo hiperagudo: Falla del injerto en los primeros minutos u horas despus del trasplante debida a mecanismos inmunolgicos (inmunidad por anticuerpos preformados).

Rechazo agudo acelerado: Es una forma de rechazo que se desarrolla en 1 a 2 semanas despus del trasplante, con alteraciones severas de la funcin y de la morfologa renal (lesiones vasculares severas). Se considera tambin un rechazo humoral y se la ha llamado rechazo humoral retardado.

CLASIFICACION DEL RECHAZORechazo agudo:

Puede presentarse en cualquier momento despus del trasplante, pero, es ms frecuente despus de la primera semana y en el primer mes. Es

mediado Rechazo crnico:

principalmente,

por

inmunidad

celular.

Es un descenso progresivo de la funcin renal de causa inmunolgica que inicia, despus del tercer mes post-trasplante. Es mediado por inmunidad celular y humoral.

CLASIFICACION DEL RECHAZO

Nefropata crnica/esclerosante del injerto [NCT]): Es el dao crnico (fibrosis y esclerosis) del injerto. Es un diagnstico inespecfico y puede deberse a muchas causas, entre ellas a rechazo, toxicidad por medicamentos, infecciones, etctera.

RECHAZO CELULAREl rechazo agudo puede ser tbulo-intersticial o vascular, tambien conocido, respectivamente, como "celular" y "vascular". En la actualidad sabemos que determinar el tipo de respuesta inmune slo con la morfologa es bastante impreciso. Clasificacin de Banff se ha retomado el nombre de "celular" para el rechazo tbulo-intersticial (grados IA y IB) Rechazo vascular de grado leve y moderado (grados IIA y IIB). Rechazo con lesiones vasculares severas (grado III).

CLASIFICACION DE BANFFT-cell-mediated rejection (TCMR, may coincide with categories 2 and 5 and 6)

Acute T-cell-mediated rejection (Type/Grade:) IA. Cases with significant interstitial infiltration (>25% of parenchyma affected, i2 or i3) and foci of moderate tubulitis (t2) IB. Cases with significant interstitial infiltration (>25% of parenchyma affected, i2 or i3) and foci of severe tubulitis (t3) IIA. Cases with mild-to-moderate intimal arteritis (v1) IIB. Cases with severe intimal arteritis comprising >25% of the luminal area (v2) III. Cases with transmural arteritis and/or arterial fibrinoid change and necrosis of medial smooth muscle cells with accompanying lymphocytic inflammation (v3) Chronic active T-cell-mediated rejection chronic allograft arteriopathy (arterial intimal fibrosis with mononuclear cell infiltration in fibrosis, formation of neo-intima)

RECHAZO CELULARMANIFESTACIONES CLINICAS

Despus de la primera semana y antes de los tres meses post-trasplante Cualquier momento de la evolucin del injerto La principal presentacin clnica es elevacin de la creatinina Con o sin disminucin del volumen urinario. Hematuria y proteinuria leve Afecta aproximadamente una tercera parte de todos los trasplantados renales.

RECHAZO CELULARHISTOPATOLOGIALas alteraciones principales estn Tbulos, intersticio, arterias y venas Grados variables de inflamacin con infiltracin de linfocitos activados (se ven ms grandes, con nuclolo y con cromatina ms granular: abierta, contrario a los pequeos y de cromatina densa, oscura con las tinciones de rutina). Infiltrado de linfocitos activados en el intersticio y tbulos. En el intersticio el infiltrado puede ser focal o difuso

La severidad del infiltrado correlaciona con la severidad de la respuesta inmune y, en gran mediada, con la presentacin clnica.

RECHAZO CELULARHISTOPATOLOGIA

El rechazo tubular se caracteriza por infiltracin de linfocitos al epitelio tubular: tubulitis, con la consecuente lesin de sus clulas.

Toda la experiencia e informacin acumulada desde hace muchas dcadas ha permitido determinar que la tubulitis es un buen indicador de la severidad del rechazo y por ello es el razgo que ha caracterizado el rechazo tbulo-intersticial (aunque debe acompaarse de inflamacin intersticial).

RECHAZO CELULAR

Tubulitis leve (t1: 4 o menos clulas inflamatorias mononucleares por seccin transversal del tbulo - 10 clulas tubulares) Sospecha de rechazo Tubulitis moderada (t2: 5-10 clulas) habr un rechazo grado IA de Banff Tubulitis severa (t3: >10 clulas) ser un rechazo grado IB: tbulo-intersticial severo. Recordemos que esta tubulitis debe ir acompaada de inflamacin intersticial Tubulitis severa infiltracin de linfocitos al epitelio tubular se acompaa de (o produce) ruptura de la membrana basal del tbulo (destruccin tubular) .

HISTOPATOLOGIA

La inflamcin intersticial en rechazo se caracteriza por infiltrado de linfocitos activados; en muchos casos podemos ver, tambin, marcado edema del intersticio. Observe el estroma laxo, fibrilar, edematoso, separando los tbulos, en un caso de rechazo agudo tubulointersticial severo, tipo IB de Banff. (Tricrmico de Masson, X300).

HISTOPATOLOGIA.

La

tubulitis se carcateriza por infiltracin de linfocitos al epitelio tubular. Las tinciones en las que se resalta la membrana basal tubular permiten observar mejor la presencia de los linfocitos dentro del epitelio. Es muy frecuente que estas clulas inflamatorias se vean rodeadas de un espacio claro que las resalta (flechas). La severidad de la tubulitis se grada de acuerdo al nmero por rea transversal del tbulo, en este caso 5 linfocitos: t2. (PAS, X400).

HISTOPATOLOGIA.

En la tubulitis severa hay ms de 10 linfocitos por corte transversal del tbulo o por 10 clulas epiteliales en cortes longitudinales. Los casos en que podemos evidenciar destruccin de la basal del tbulo (flechas) tambin debemos graduarlos como tubulitis severa: t3. (Platametenamina, X400).

HISTOPATOLOGIA

Cuando hay lesin arterial el cuadro clnico suele ser ms severo y hay menor respuesta a esteroides, por lo que muchos casos requerirn un tratamiento ms agresivo, como anticuerpos anti-CD3.

Presencia de linfocitos penetrando el endotelio, hacia la ntima, indica endarteritis y la lesin debe clasificarse como rechazo con componente vascular.

HISTOPATOLOGIA

Si esa lesin endotelial acompaada de clulas inflamatorias mononucleadas no obstruye la luz del vaso o lo hace en menos del 25% habr una endarteritis leve (v1) y el rechazo ser clasificado como grado IIA de Banff.

Si la lesin obstruye ms del 25% de la luz arterial en al menos una arteria la clasificamos como v2 y el rechazo ser grado IIA.

HISTOPATOLOGIA

Las lesiones arteriales de rechazo pueden producir acmulos de linfocitos y otras clulas en la ntima y el endotelio, lo que, sumado a la reaccin de las clulas endoteliales y, en algunos casos, agregacin de plaquetas y fibrina, puede producir disminucin de la luz del vaso. Si esta reduccin luminal es superior al 25% se considera que el grado de rechazo vascular es v2. (H&E, X400).

HISTOPATOLOGIA

Y si hay lesiones arteriales severas: necrosis fibrinoide de la pared o inflamacin transmural (v3) el rechazo lo clasificaremos como grado III

TRATAMIENTO

Dosis altas de metilprednisolona intravenosa de 3 a 5 dosis.

En los casos ms severos, recurrentes o corticorresistentes, anticuerpos antilinfocitarios sobre todo los policlonales procedentes de conejo

TRATAMIENTOATGAM

La unin de la inmunoglobulina de caballo a las molculas de la superficie de linfocitos T humanos permite que la IgG interfiera con la accin de estas clulas. Una consecuencia principal es la depuracin de las clulas, manifestada por la prdida de los linfocitos CD3+ y CD2+ de la sangre circulante.

TRATAMIENTO

Los mecanismos para esta depuracin probablemente incluyen tanto citotoxicidad del anticuerpo, medida por el complemento, y la depuracin en el sistema retculo-endotelial, debida a la extraccin de los macrfagos de los linfocitos T opsonizados.

5 a 25 mg/kg , en dias alternos , hasta un total de 14 dosis en 28 dias.

GRACIAS !!!!!!!!!!!!