CKD-MBD CKD-MBD (Chronic Kidney Disease-(Chronic Kidney Disease-

Mineral and Bone Disorder)Mineral and Bone Disorder)

Tradizionalmente la patologia ossea e del Tradizionalmente la patologia ossea e del metabolismo minerale veniva indicata con la metabolismo minerale veniva indicata con la denominazione di denominazione di “osteodistrofia renale”“osteodistrofia renale” limitando limitando all’osso la denominazione di tale disturbo …all’osso la denominazione di tale disturbo …

Negli ultimi anni un crescente numero di evidenze ha Negli ultimi anni un crescente numero di evidenze ha mostrato che tali disturbi hanno un interessamento mostrato che tali disturbi hanno un interessamento di tipo sistemico e si associano a di tipo sistemico e si associano a calcificazioni calcificazioni cardio-vascolaricardio-vascolari, alterazioni della compliance , alterazioni della compliance arteriosa e alla arteriosa e alla mortalità cardiovascolare generalemortalità cardiovascolare generale … …

Per questo motivo la Per questo motivo la KDIGOKDIGO (Kidney Disease: (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) ha raccomandato di Improving Global Outcomes) ha raccomandato di integrare in una unica entità clinica le anomalie del integrare in una unica entità clinica le anomalie del metabolismo osseo e le calcificazioni metabolismo osseo e le calcificazioni extrascheletriche, e tale entità è stata denominata extrascheletriche, e tale entità è stata denominata CKD-MBD.CKD-MBD.

CKD-MBDCKD-MBD

CKD-MBDCKD-MBD

Disturbi di Disturbi di omeostasi di Ca e omeostasi di Ca e PP

Metabolismo della Metabolismo della vitamina Dvitamina D

Patologia ossea Patologia ossea metabolicametabolica

Calcificazioni Calcificazioni vascolarivascolari

GIN 2009 S-3-10GIN 2009 S-3-10

Regolazione ormonaleRegolazione ormonale

Paratormone

1-25 idrossi Vit D

Vitamina D

1.25 (OH)2D31.25 (OH)2D3

La riduzione dei livelli circolanti di La riduzione dei livelli circolanti di 1.25 (OH)2D3 rappresenta 1.25 (OH)2D3 rappresenta l’alterazione più precoce nel corso l’alterazione più precoce nel corso dello sviluppo dell’ IRC …dello sviluppo dell’ IRC …

seguita dall’ incremento del PTH …seguita dall’ incremento del PTH … e da ultimo dalle alterazioni calcio-e da ultimo dalle alterazioni calcio-

fosforichefosforiche

GIN 2009 S11-17GIN 2009 S11-17

Metabolismo della Metabolismo della Vitamina D (1)Vitamina D (1)

Metabolismo della Metabolismo della vitamina D (2)vitamina D (2)

Questa vitamina viene sintetizzata Questa vitamina viene sintetizzata dalle cellule della cute come 7 dalle cellule della cute come 7 deidrocolesterolodeidrocolesterolo

Prima idrossilazione a livello epatico Prima idrossilazione a livello epatico (25OH-VitD3)(25OH-VitD3)

Trasformata a livello renale nella Trasformata a livello renale nella forma attiva dalla 1-alfa-idrossilasi in forma attiva dalla 1-alfa-idrossilasi in 1.25 (OH2)D3 1.25 (OH2)D3

GIN 2009 S11-17GIN 2009 S11-17

Metabolismo della Metabolismo della vitamina D (3)vitamina D (3)

La La vitamin D Binding Protein (DBP)vitamin D Binding Protein (DBP) è una è una glicoproteina presente nel sangue che glicoproteina presente nel sangue che lega la 25OHD-DBP svolgendo un ruolo lega la 25OHD-DBP svolgendo un ruolo tampone ed evitandone il catabolismotampone ed evitandone il catabolismo

La La megalinamegalina è una proteina localizzata sul è una proteina localizzata sul tubulo renale prossimale che riassorbe il tubulo renale prossimale che riassorbe il complesso 25OHD-DBPcomplesso 25OHD-DBP

Le azioni dell’ 1.25(OH)2D3 avvengono Le azioni dell’ 1.25(OH)2D3 avvengono tramite il recettore specifico, il tramite il recettore specifico, il vitamin D vitamin D receptor (VDR) receptor (VDR)

GIN 2009 S11-17GIN 2009 S11-17

GIN 2009 S18-22GIN 2009 S18-22

… … quindi (1)quindi (1)

Il VDR è localizzato sugli Il VDR è localizzato sugli organi classicamente organi classicamente coinvolti nel metabolismo minerale: paratiroidi, coinvolti nel metabolismo minerale: paratiroidi, intestino, rene e osso…intestino, rene e osso…

Gli effetti biologici sono: Gli effetti biologici sono: soppressione della soppressione della sintesi, secrezione e crescita delle cellule sintesi, secrezione e crescita delle cellule paratiroideeparatiroidee

Aumento Aumento dell’assorbimento intestinale di calciodell’assorbimento intestinale di calcio Stimolazione Stimolazione dell’assorbimento di calcio a dell’assorbimento di calcio a

livello del tubulo distale renalelivello del tubulo distale renale Stimolazione degli Stimolazione degli osteoblasti e della osteoblasti e della

osteoclastogenesiosteoclastogenesi GIN 2009 S11-GIN 2009 S11-

1717

… … quindi (2)quindi (2)

La localizzazione dei La localizzazione dei VDR su VDR su numerosissimi altri organi quali numerosissimi altri organi quali mammella, colon fegato, prostat, cute, mammella, colon fegato, prostat, cute, muscoli, pancreas, organi riproduttivi, muscoli, pancreas, organi riproduttivi, sistema immunitario, tessuto sistema immunitario, tessuto emopoietico ed apparato emopoietico ed apparato cardiovascolare cardiovascolare ha consentito di ha consentito di evidenziare nuovi ruoli biologici della evidenziare nuovi ruoli biologici della vitamina D convitamina D con effetti antiproliferativi e effetti antiproliferativi e differenziativi...differenziativi... GIN 2009 S11-17GIN 2009 S11-17

ParatormoneParatormone

Azioni di PTH-Vitamina DAzioni di PTH-Vitamina D

Fosforo in IRCFosforo in IRC

Nell’IRC l’assorbimento intestinale del Nell’IRC l’assorbimento intestinale del P è normale mentre è ridotta la sua P è normale mentre è ridotta la sua escrezione renale. escrezione renale. L’iperfosforemia è L’iperfosforemia è un potente stimolo sulle paratiroidiun potente stimolo sulle paratiroidi

GIN 2009 11-17GIN 2009 11-17

Calcio in IRCCalcio in IRC

Il metabolismo del Il metabolismo del calciocalcio è è strettamente legato a vitamina D e PTHstrettamente legato a vitamina D e PTH

Il suo riassorbimento è mediato da Il suo riassorbimento è mediato da vit D vit D che stimola la sintesi di TRPV/5 che stimola la sintesi di TRPV/5 recettori per il riassorbimento recettori per il riassorbimento intestinale-renale di Ca e dai recettori intestinale-renale di Ca e dai recettori CaSR (calcium-sensing-receptor)CaSR (calcium-sensing-receptor)

L’ipocalcemia è un potente stimolo alla L’ipocalcemia è un potente stimolo alla secrezione di PTHsecrezione di PTH

GIN 2009 11-17GIN 2009 11-17

GIN 2009 S18-22GIN 2009 S18-22

KDIGO guidelines CKD-MBD 2009KDIGO guidelines CKD-MBD 2009

KDIGO guidelines CKD-MBD 2009KDIGO guidelines CKD-MBD 2009

IPS (iperparatiroidismo IPS (iperparatiroidismo

secondariosecondario))

L’IPTS è determinato principalmente da tre L’IPTS è determinato principalmente da tre fattori: a) deficit di vit D attiva b) fattori: a) deficit di vit D attiva b) iperfosforemia c) ipocalcemiaiperfosforemia c) ipocalcemia

Riduzione dei VDR e dei CaSRRiduzione dei VDR e dei CaSR

Stimolo parotideo alla proliferazioneStimolo parotideo alla proliferazione

Nuovi attori: l’asse Nuovi attori: l’asse FGF/KLOTHO nell’ IPSFGF/KLOTHO nell’ IPS

FGF 23FGF 23 è un prodotto degli è un prodotto degli osteoblastiosteoblasti che mantiene omeostasi del P azione che mantiene omeostasi del P azione fosfaturica sul tubulo e fosfaturica sul tubulo e inibizione della inibizione della alfa-1-idrossilasi.alfa-1-idrossilasi.

KlotoKloto: gene che mutato prodotto in : gene che mutato prodotto in prevalenza a prevalenza a livello renalelivello renale che provoca che provoca nell’animale invecchiamento. Nel nell’animale invecchiamento. Nel metabolismo calcico induce metabolismo calcico induce aumento di aumento di calcemiacalcemia, , fosforemia fosforemia e e calcitriolocalcitriolo con con riduzione di PTHriduzione di PTH

GIN 2009 11-17GIN 2009 11-17

Nuovi attori: l’asse Nuovi attori: l’asse FGF/KLOTHO nell’ IPSFGF/KLOTHO nell’ IPS

FGF/23 ha scarsa affinità con il FGF/23 ha scarsa affinità con il proprio recettore …proprio recettore …

L’interazione di FGF/23 con Kloto L’interazione di FGF/23 con Kloto aumenta l’azione ostodistrofica di aumenta l’azione ostodistrofica di FGF/23FGF/23

FGF/23 è molto aumentata in IRC e FGF/23 è molto aumentata in IRC e pazienti dializzatipazienti dializzati

…….forse FGF/23 rappresenta marker .forse FGF/23 rappresenta marker di remodelling osseo di remodelling osseo

GIN 2009 11-17GIN 2009 11-17

GIN 2009 11-17GIN 2009 11-17

In IRC In IRC

Bone remodellingBone remodelling

Classification of renal Classification of renal osteodystrophy by bone biopsyosteodystrophy by bone biopsy

TurnoverTurnover Mineralizzazione Mineralizzazione volumevolume

Osteite fibrosa: Osteite fibrosa: incremento del turnover incremento del turnover con normale con normale mineralizzazionemineralizzazione

Osteomalacia: turnover Osteomalacia: turnover ridotto con anomalie della ridotto con anomalie della mineralizzazionemineralizzazione

Adinamismo osseo: Adinamismo osseo: ridotto turnover con ridotto turnover con acellularità acellularità

Forme miste: incremento Forme miste: incremento del turnover con anomalie del turnover con anomalie della mineralizzazionedella mineralizzazione

CKD and Bone diseaseCKD and Bone disease

KDIGO guidelines CKD-MBD 2009KDIGO guidelines CKD-MBD 2009

KDIGO guidelines CKD-MBD 2009KDIGO guidelines CKD-MBD 2009

Malattia CVD e CKD-Malattia CVD e CKD-MBDMBD

La CKD è una condizione associata ad La CKD è una condizione associata ad elevata mortalità e la patologia elevata mortalità e la patologia cardiovascolare è la principale causa di cardiovascolare è la principale causa di morte nei pazienti in IRCmorte nei pazienti in IRC i terapia i terapia conservativa o in dialisiconservativa o in dialisi

La mortalità nei pazienti in dialisi è 5-500 La mortalità nei pazienti in dialisi è 5-500 volte superiore rispetto alla popolazione volte superiore rispetto alla popolazione generalegenerale

Il rischio dei pazienti nefropatici è diverso Il rischio dei pazienti nefropatici è diverso rispetto a quello della popolazione generale rispetto a quello della popolazione generale

GIN 2009 S3-10GIN 2009 S3-10

CVD e CKDCVD e CKD La CKD è una condizione che si associa La CKD è una condizione che si associa

frequentemente all’ “frequentemente all’ “ossificazione” ossificazione” dell’intima e della media. dell’intima e della media.

la presenza di calcificazioni è stata la presenza di calcificazioni è stata correlata ad alterazioni disfunzionali delle correlata ad alterazioni disfunzionali delle arteriearterie

……tuttavia non esistono studi di intervento tuttavia non esistono studi di intervento che dimostrino in modo chiaro che la che dimostrino in modo chiaro che la riduzione della calcificazioni migliori la riduzione della calcificazioni migliori la sopravvivenzasopravvivenza

Il fenomeno delle calcificazioni deve al Il fenomeno delle calcificazioni deve al momento essere considerato un marcatore momento essere considerato un marcatore piuttosto che un fattore etiologicopiuttosto che un fattore etiologico

GIN 2009 S3-10GIN 2009 S3-10

CVD e iperfosforemia (1)CVD e iperfosforemia (1)

Elevati livelli di fosforemia, del prodotto Elevati livelli di fosforemia, del prodotto calcio-fosforo e del PTH calcio-fosforo e del PTH incremento incremento della fibrosi miocardicadella fibrosi miocardica

Ipertrofia e Ipertrofia e malattia microvascolaremalattia microvascolare Aumento delle Aumento delle calcificazioni coronarichecalcificazioni coronariche Calcificazioni valvolariCalcificazioni valvolari

morte da malattia coronarica e morte morte da malattia coronarica e morte improvvisaimprovvisa

GIN 2009 S3-10GIN 2009 S3-10

CVD e iperfosforemia (1)CVD e iperfosforemia (1)

L’ iperfosforemia è in grado di L’ iperfosforemia è in grado di indurre una variazione fenotipica indurre una variazione fenotipica delle cellule muscolari lisce in cellule delle cellule muscolari lisce in cellule “osteoblasto-simili”“osteoblasto-simili” che depongono che depongono vescicole della matrice ossea ricche di vescicole della matrice ossea ricche di calcio e fosforocalcio e fosforo

Calcinosi di MonckebergCalcinosi di MonckebergGIN 2009 S3-10GIN 2009 S3-10

CVD PTH e Vit DCVD PTH e Vit D

Un recente (e significativo) studio Un recente (e significativo) studio epidemiologico ha riportato epidemiologico ha riportato l’associazione di alti livelli di PTH (>600 l’associazione di alti livelli di PTH (>600 pg/ml) e ospedalizzazione da causa pg/ml) e ospedalizzazione da causa cardiovascolarecardiovascolare

Il Il deficit di vit Ddeficit di vit D è un fenomeno è un fenomeno frequente e precoce nel corso della CKD frequente e precoce nel corso della CKD ed è stato anch’esso correlato ed è stato anch’esso correlato all’aumento della mortalità all’aumento della mortalità cardiovascolare.cardiovascolare.

GIN 2009 S3-10GIN 2009 S3-10

KDIGO guidelines CKD-MBD 2009KDIGO guidelines CKD-MBD 2009

Terapia dell’iperparatiroidismo Terapia dell’iperparatiroidismo secondariosecondario

VDRAs (vitamin D receptor VDRAs (vitamin D receptor activators)activators)

In IRC con la riduzione dei livelli di In IRC con la riduzione dei livelli di vitmaina D circolante si ha una riduzione vitmaina D circolante si ha una riduzione dei VDR a livello paratiroideo con dei VDR a livello paratiroideo con conseguente aumento della sintesi di PTH conseguente aumento della sintesi di PTH e iperplasia paratiroideae iperplasia paratiroidea

I I VDRAs attivano i VDR e determinano VDRAs attivano i VDR e determinano una inibizione dei fattori di crescita e una inibizione dei fattori di crescita e della proliferazione delle paratiroididella proliferazione delle paratiroidi

Tre generazioni di VDRAs: prima Tre generazioni di VDRAs: prima generazione (calcitriolo), terza generazione (calcitriolo), terza generazione (paracalcitolo)generazione (paracalcitolo)

GIN 2009 S30-35GIN 2009 S30-35

VDRAs (vitamin D receptor VDRAs (vitamin D receptor activators)activators)

il paracalcitolo è il farmaco più il paracalcitolo è il farmaco più interessante per il interessante per il minore effetto minore effetto iperfosforemico e ipercalcemizzanteiperfosforemico e ipercalcemizzante presenti nel calcitriolo, presenti nel calcitriolo, probabilmente dovuto alla probabilmente dovuto alla diminuzione dell’assorbimento di diminuzione dell’assorbimento di calcio e fosforo a livello intestinalecalcio e fosforo a livello intestinale

Ampia finestra terapeuticaAmpia finestra terapeutica Minimo effetto su calcio e fosforo Minimo effetto su calcio e fosforo

GIN 2009 S30-35GIN 2009 S30-35

I chelanti del PI chelanti del P

CalciomimeticiCalciomimetici

I I calciomimetici riducono il PTH calciomimetici riducono il PTH aumentando la sensibilità del CaSRaumentando la sensibilità del CaSR

Efficace nel trattamento dell’ Efficace nel trattamento dell’ iperparatiroidismo nei soggetti in iperparatiroidismo nei soggetti in dialisi e nell’ iperparatiroidismo dialisi e nell’ iperparatiroidismo primitivo primitivo

Disturbi gastroenterici e ipocalcemia Disturbi gastroenterici e ipocalcemia

GIN 2009 S30-35GIN 2009 S30-35

CalciomimeticiCalciomimetici

Uso nei trapiantati di rene e nell’ IPS Uso nei trapiantati di rene e nell’ IPS in CDK 3 e 4 in CDK 3 e 4 NON NON incoraggianteincoraggiante

Non determina correzione Non determina correzione patogeneticapatogenetica

GIN 2009 S30-35GIN 2009 S30-35