Citotoxicidad mediada por gránulos. Nuevas armas en el

arsenal

Judy Lieberman

Nature Reviews Immunology March 2003

Muerte celular e inmunidad

CTL y NK son el arma efectora de eliminación de células infectadas. Utilizan los mismos mecanismos.

Liberación de gránulos citolíticos: Virus , patógenos intracelulares y tumores

Activación de receptores de muerte. (TNFR, FAS): Virus

El descontrol conlleva a una GVDH Mecanismos de citotoxicidad mediadas por

gránulos, dependiente e independiente de caspasas

CTL y NK

Exocitosis de gránulos

Lisososmas especializados de células citolíticas

Granzimas: A y K: Triptasas B y H : Quimasas Caspasa dependiente C, D, E, F, G y M: Metasas (Met)

Células expresan algunas de estas granzimas

No son redundantes

Mecanismos de protección

Clivaje proteolítico e inactivación de perforinas

Proteccion de polimerización de perforinas por calreticulina.

Dominio exocítico

Contenido de gránulos

Proteinas perturbadoras de membrana: Perforina y granulisina

Gránulos de serin proteasas: granzymas A, B, C, D, E, F, G, H, K, y M

Proteoglicanos de matriz: seriglicina

Inhibidor de perforinas: Calreticulina

Enzimas lisosomales: Catepsinas

Moléculas efectoras: FasL

Citotoxicidad de CTL

Muerte celular caspasa dependiente Granzima B

Muerte celular caspasa independiente. Granzima A y C

Granzima A

Mecanismo de acción Ataca Histona H1 Corte de proteínas lámina

Muerte celular lentaInduce DNAsa GAAD

Granzima A

Granzima B

Actúa clivando a caspasa 3 y a otras.Mecanismo independiente de caspasas

Cliva BID. Alterando integridad mitocondrial

Liberación de Citocromo C. Inhibida por BLC2

Daño al DNA por 2 vias CAD y ENDOG

Granzima B

Granzima C

Potente inductor de otra via de muerte celular

Induce daño a membrana celular (Anexina V)

Mecanismo independiente de caspasaDaño a membrana mitocondrial.Especificiad desconocida

Granzimas

Perforinas

Esenciales para inmunocompetencia

Altas concentraciones inducen necrosis

Probablemente se asocia a un inhibidor calreticulina

Granulisinas

Agente antimicrobiano Daña paredes de bacterias gram + y –,

micoplasmas y hongos.Induce mecanismos de apoptosis

caspasas independientes. Daño mitocondrial.

Granzyme M Mediates a Novel Form of Perforin-dependent

Cell Death

Janice M. Kelly, Nigel J. Waterhouse‡, Erika Cretney, Kylie A. Browne, Sarah Ellis,

Joseph A. Trapani§, and Mark J. Smyth§¶

THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY

May 21, 2004

Antecedentes

GrM es altamente expresada en NK pero no en linfocitos T

Estudiar el potencial citotóxico en presencia de perforinas

Granzima M induce citólisis

GrM no fragmenta DNA

Lisis por GrM no es inhibida por BCL2

Muerte por GrM es caspasa independiente

Morfología lisis por GrM

Conclusiones

GrM Induce una nueva forma de citotoxicidad perforina dependiente

Mecanismo de daño caspasa independiente

Daño mitocondrial en ausencia de fragmentacion de DNA