citokini i njihova uloga u autoimunim bolestima

CITOKINI I NJIHOVA CITOKINI I NJIHOVA ULOGA U AUTOIMUNIM ULOGA U AUTOIMUNIM

BOLESTIMABOLESTIMA

Cytokines and Their Role in Cytokines and Their Role in Clinical ImmunologyClinical Immunology

UVODUVODCITOKINICITOKINI

• Termin citokini je vrlo širok i Termin citokini je vrlo širok i generalno se odnosi na proteinske ili generalno se odnosi na proteinske ili velike peptidne medijatore koje velike peptidne medijatore koje oslobađaju ćelije imunog sistema.oslobađaju ćelije imunog sistema.


Identifikovano je više od 100 različitihIdentifikovano je više od 100 različitih

ccitokina, a superfamilija citokina itokina, a superfamilija citokina obuhvata:obuhvata:

• InterleukineInterleukine

•Hemokine Hemokine

• InterferoneInterferone

•Faktore stimulacije rasta kolonijaFaktore stimulacije rasta kolonija

•Faktore rasta i faktore nekroze tumoraFaktore rasta i faktore nekroze tumora


• Citokini se mogu definirati kao peptidni ili Citokini se mogu definirati kao peptidni ili glikoproteidni medijatori molekulske mase glikoproteidni medijatori molekulske mase 6.000 do 60.000 daltona (Da), čija je uloga 6.000 do 60.000 daltona (Da), čija je uloga da prenose unutarstanične signale. da prenose unutarstanične signale.

• Citokini obično djeluju lokal–no, kao Citokini obično djeluju lokal–no, kao parakrini ili autokrini prijenosnici signala, parakrini ili autokrini prijenosnici signala, ali nekada mogu djelovati i na nivou ali nekada mogu djelovati i na nivou cijelog organizma, kao dio endokrinog cijelog organizma, kao dio endokrinog sistema. sistema.

PROINFLAMATORNI PROINFLAMATORNI CITOKINICITOKINI

• Ovi citokini učestvuju u akutnim i Ovi citokini učestvuju u akutnim i hroničnim zapaljenskim reakcijama i hroničnim zapaljenskim reakcijama i procesima reparacije.procesima reparacije.

• Glavni proinflamatorni citokini su TNF-α i Glavni proinflamatorni citokini su TNF-α i IL-1, IL 2, IL 6, IL 8, IL 15. IL-1, IL 2, IL 6, IL 8, IL 15.

• Oni se oslobađaju iz makrofaga i mnogih Oni se oslobađaju iz makrofaga i mnogih drugih ćelija i mogu da započnu kaskadu drugih ćelija i mogu da započnu kaskadu sekundarnih citokina, između ostalih i sekundarnih citokina, između ostalih i hemokinahemokina. .

PROINFLAMATORNI PROINFLAMATORNI CITOKINICITOKINI

INTERLEUKIN 1INTERLEUKIN 1

• Interleukin 1 (IL-1) je naziv za dva Interleukin 1 (IL-1) je naziv za dva različita proteina, različita proteina, IL-1α i IL-1βIL-1α i IL-1β, koji , koji prepoznaju isti stanični receptor, a prepoznaju isti stanični receptor, a prvi su u grupi upalnih i regulatornih prvi su u grupi upalnih i regulatornih citokina. Ne izlučuju ga stanice citokina. Ne izlučuju ga stanice zdravih individua. zdravih individua.


• IL-1 igraja važnu ulogu u pojačavanju IL-1 igraja važnu ulogu u pojačavanju ili smanjivanju upalne reakcije. ili smanjivanju upalne reakcije.

• Važan je u funkciji imunosnog Važan je u funkciji imunosnog sustava, jer utiče na sustava, jer utiče na makrofage/monocite, limfocite T i B, makrofage/monocite, limfocite T i B, NK stanice i limfocitima aktivirane NK stanice i limfocitima aktivirane stanice ubojice (engl. stanice ubojice (engl. lymphocyte-lymphocyte-activated killer cells-activated killer cells-LAK).LAK).


• Inducira sintezu TNF i IL-6 i ima Inducira sintezu TNF i IL-6 i ima fundamentalnu ulogu u fundamentalnu ulogu u antitumorskoj aktivnosti makrofaga .antitumorskoj aktivnosti makrofaga .

• IL-1 je zapravo familija koja se sastoji IL-1 je zapravo familija koja se sastoji iz tri citokina: dva agonista, IL-1a i IL-iz tri citokina: dva agonista, IL-1a i IL-1b i endogenog IL-1-receptorskog 1b i endogenog IL-1-receptorskog antagonisteantagoniste (IL-1ra). (IL-1ra).


• IL-2 igra središnju ulogu u imunom IL-2 igra središnju ulogu u imunom odgovoru u čovjeka. Prvi put je odgovoru u čovjeka. Prvi put je opisan 1976. godine. opisan 1976. godine.

• To je pleitropni citokin kojeg To je pleitropni citokin kojeg primarno stvaraju mitogenom ili primarno stvaraju mitogenom ili antigenom aktivirani limfociti T. antigenom aktivirani limfociti T.

• Primarno ga sintetiziraju i luče Primarno ga sintetiziraju i luče limfociti T4 (Th0, Th1). limfociti T4 (Th0, Th1).


• Stimulira proliferaciju timocita,Stimulira proliferaciju timocita,

• proliferaciju i diferencijaciju limfocita proliferaciju i diferencijaciju limfocita B,B,

• inducira rast i citotoksičnost NK inducira rast i citotoksičnost NK stanica, njihovu citolitičku aktivnost i stanica, njihovu citolitičku aktivnost i stvaranje citokina. stvaranje citokina.


• Značajan je za aktivaciju, Značajan je za aktivaciju, proliferaciju i diferen–cijaciju proliferaciju i diferen–cijaciju limfocita T. limfocita T.

• Stimulira generaciju limfocita T8. Stimulira generaciju limfocita T8. Inducira funkciju limfocita T4, IFN-γ i Inducira funkciju limfocita T4, IFN-γ i TNF-α. Gen za IL-2 se nalazi na TNF-α. Gen za IL-2 se nalazi na humanom kromosomu 4q humanom kromosomu 4q


• Spada u upalne citokine i luči se Spada u upalne citokine i luči se tokom upalnih stanja. tokom upalnih stanja.

• Regulira imunosni i hematopoetski Regulira imunosni i hematopoetski sustav i uzrokuje reakciju akutne sustav i uzrokuje reakciju akutne faze upale. faze upale.

• Stvaraju ga ne samo imune stanice Stvaraju ga ne samo imune stanice nego i mnoge neiumune stanice i nego i mnoge neiumune stanice i organi. organi.


• IL-6 potiče sazrijevanje IL-6 potiče sazrijevanje megakariocita. megakariocita.

• Stimulira hepatocite, Stimulira hepatocite,

• podstiče stvaranje imunoglobulina od podstiče stvaranje imunoglobulina od aktiviranih limfocita B, aktiviranih limfocita B,

• pojačava stvaranje limfocita T,pojačava stvaranje limfocita T,

• regulira ekspresiju IL-2R.regulira ekspresiju IL-2R.


• Sve ove aktivnosti kontrolira jedan te Sve ove aktivnosti kontrolira jedan te isti gen, koji se nalazi na kratkom isti gen, koji se nalazi na kratkom kraku kromosoma 7 i sadrži 5 exona i kraku kromosoma 7 i sadrži 5 exona i 4 introna. 4 introna.

• Svoje biološke učinke ostvaruju Svoje biološke učinke ostvaruju putem membranskih receptora za IL-putem membranskih receptora za IL-6, koji se nalaze na mnogim 6, koji se nalaze na mnogim stanicama uključujući megakariocite. stanicama uključujući megakariocite.


• Potiskuje lučenje TNF-α i IL-1, aktivira i Potiskuje lučenje TNF-α i IL-1, aktivira i stimulira hipotalamičkopituitarnu adrenalnu stimulira hipotalamičkopituitarnu adrenalnu osovinu djelujući na kortikotropin – osovinu djelujući na kortikotropin – opuštajući hormon i pomaže kontroli upalne opuštajući hormon i pomaže kontroli upalne reakcije. reakcije.

• IL-6 potiče finalno sazrijevanje limfocita B u IL-6 potiče finalno sazrijevanje limfocita B u stanice koje stvaraju antitijela što govori o stanice koje stvaraju antitijela što govori o njegovom sudjelovanju u upalnim procesima njegovom sudjelovanju u upalnim procesima nakon imunog odgovora organizmanakon imunog odgovora organizma..


• Za vrijeme upale izlučuju se upalni citokini Za vrijeme upale izlučuju se upalni citokini kao što su TNF-α, IL-1 i IL-6. kao što su TNF-α, IL-1 i IL-6.

• IL-6 tada potiskuje lučenje TNF-α i IL-1 IL-6 tada potiskuje lučenje TNF-α i IL-1 aktivirajući stvaranje reaktanata akutne aktivirajući stvaranje reaktanata akutne faze iz jetre i stimulira osovinu hipotalamus-faze iz jetre i stimulira osovinu hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda i na taj način hipofiza-nadbubrežna žlijezda i na taj način pomaže kontroli upalne reakcije. pomaže kontroli upalne reakcije.

• U tom smislu IL-6 je proinflamatorni i U tom smislu IL-6 je proinflamatorni i antiinflamatorni citokiantiinflamatorni citoki..

TNF ALFATNF ALFA

• To je moćan citokin kojeg stvaraju makrofazi, To je moćan citokin kojeg stvaraju makrofazi, fibroblasti, monociti, limfociti T i B.fibroblasti, monociti, limfociti T i B.

• Najbolje je proučena njegova sposobnost Najbolje je proučena njegova sposobnost izazivanja upalne reak–cije.izazivanja upalne reak–cije.

• Osim što stimulira stvaranje ostalih citokina Osim što stimulira stvaranje ostalih citokina (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF) posreduje u kaskadi (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF) posreduje u kaskadi citokina, koja uzrokuje upalu i destrukciju citokina, koja uzrokuje upalu i destrukciju zglobova u RA preko receptora koji su zglobova u RA preko receptora koji su lokalizirani na makrofazima ili u stanicama u lokalizirani na makrofazima ili u stanicama u sinovijalnoj membrani. sinovijalnoj membrani.

TNF ALFATNF ALFA

• Isto kao i IL-1, TNF-α je u stanju inducirati Isto kao i IL-1, TNF-α je u stanju inducirati hipoferemiju tako da poveća unos željeza u hipoferemiju tako da poveća unos željeza u makrofage i monocite što spada u dio makrofage i monocite što spada u dio akutne faze imunog odgovora vezanog uz akutne faze imunog odgovora vezanog uz citokine. citokine.

• Alvarez-Hernandez je dokazao da Alvarez-Hernandez je dokazao da rekombinantni TNF uzrokuje značajni pad rekombinantni TNF uzrokuje značajni pad serumskog željeza nakon 6 sati istovremeno serumskog željeza nakon 6 sati istovremeno ne uzrokujući promjene u totalnom ne uzrokujući promjene u totalnom kapacitetu prijenosa željezakapacitetu prijenosa željeza


• IL-8 se razlikuje od ostalih citokina po IL-8 se razlikuje od ostalih citokina po svojoj sposobnosti da aktivira neutrofilne svojoj sposobnosti da aktivira neutrofilne granulocite oslobađajući enzime iz granulocite oslobađajući enzime iz granula. granula.

• Pojačava hemotaksiju, inhibira Pojačava hemotaksiju, inhibira oslobađanje histamina iz huma–nih oslobađanje histamina iz huma–nih bazofila. Antagonist je stvaranja IgE bazofila. Antagonist je stvaranja IgE pomoću lim–focita B. Posjeduje pomoću lim–focita B. Posjeduje antiinflamatornu aktivnostantiinflamatornu aktivnost


• IL-8 luče stimulirani monociti, IL-8 luče stimulirani monociti, makrofazi, fibroblasti, endotelne makrofazi, fibroblasti, endotelne stanice, hepatociti i hondrociti.stanice, hepatociti i hondrociti.

• Sinteziranje ovog citokina u brojnim Sinteziranje ovog citokina u brojnim stanicama stimulirano je pomoću IL-1 stanicama stimulirano je pomoću IL-1 i TNF-α. Kostimulator mu je IFN-γ.i TNF-α. Kostimulator mu je IFN-γ.

• Virusi mogu inducirati njegovu Virusi mogu inducirati njegovu sintezu, dok je glukokortikoidi sintezu, dok je glukokortikoidi inhibiraju. inhibiraju.


• Proizvode ga humani fetalni astrociti i Proizvode ga humani fetalni astrociti i mikroglija i značajan je u imunosnom mikroglija i značajan je u imunosnom odgovoru limfocita T u humanom odgovoru limfocita T u humanom centralnom živčanom sistemu.centralnom živčanom sistemu.

• Sličan je po nekim biološkim Sličan je po nekim biološkim aktivnostima IL-2. Stimulira proliferaciju aktivnostima IL-2. Stimulira proliferaciju limfocita T i inducira generaciju limfocita T i inducira generaciju citolitičkih stanica i aktivnosti LAK citolitičkih stanica i aktivnosti LAK stanica in vitro.stanica in vitro.

ANTIINFLAMATORNI CITOKINIANTIINFLAMATORNI CITOKINI

• Ovdje spadaju oni citokini koji Ovdje spadaju oni citokini koji inhibiraju neke aspekte zapaljenske inhibiraju neke aspekte zapaljenske reakcije. U ovu grupu spadaju TGF-ß, reakcije. U ovu grupu spadaju TGF-ß, IL-4, IL-10 i IL-3. Oni mogu da IL-4, IL-10 i IL-3. Oni mogu da inhibiraju inhibiraju stvaranje hemokina, a stvaranje hemokina, a posljednja tri mogu da inhiposljednja tri mogu da inhi––biraju biraju odgovore posredovane Th1 ćelijamaodgovore posredovane Th1 ćelijama..


• Interleukin-15 (IL-15) ima brojna biološka Interleukin-15 (IL-15) ima brojna biološka svojstva kao što su poticanje stvaranja svojstva kao što su poticanje stvaranja ostalih citokina i inhibicija apoptoze ostalih citokina i inhibicija apoptoze limfocita T. limfocita T.

• Najnoviji izvještaji govore o važnoj ulozi IL-Najnoviji izvještaji govore o važnoj ulozi IL-15 u upali sinovije kod RA gdje pojačava 15 u upali sinovije kod RA gdje pojačava upalni proces aktivacijom stvaranja TNF-α .upalni proces aktivacijom stvaranja TNF-α .

• Ovaj faktor je pronađen u epitelnim Ovaj faktor je pronađen u epitelnim stanicama bubrega u majmuna. stanicama bubrega u majmuna.


• IL-4 ili B stimulirajući faktor je IL-4 ili B stimulirajući faktor je pleitropni citokin kojeg primarno pleitropni citokin kojeg primarno stvaraju aktivirani limfociti T, lim–stvaraju aktivirani limfociti T, lim–fociti T4 (Th2), bazofilne i mast-fociti T4 (Th2), bazofilne i mast-stanice, monociti i makrofazi, stanice, monociti i makrofazi, neutrofili, limfociti B i stromalne neutrofili, limfociti B i stromalne stanice koštane srži.stanice koštane srži.


• IL-4 podržava humoralni imuni odgovor IL-4 podržava humoralni imuni odgovor regulirajući diferencijaciju prekursora regulirajući diferencijaciju prekursora subpopulacije limfocita T4 u tip 2 (Th2), subpopulacije limfocita T4 u tip 2 (Th2), koji određuje humoralnu imunost i koji određuje humoralnu imunost i modulira stvaranje protutijela. modulira stvaranje protutijela.

• Sudjeluje u diferencijaciji i rastu Sudjeluje u diferencijaciji i rastu limfocita B, kao i sazrijevanju DC iz limfocita B, kao i sazrijevanju DC iz makrofaga uz pomoć GM-CSF-a.makrofaga uz pomoć GM-CSF-a.


• Poznato je da IL-10 može smanjiti Poznato je da IL-10 može smanjiti ekspresiju MHC II na makrofazima. ekspresiju MHC II na makrofazima.

• IL-10 je citokin kojeg najviše luče IL-10 je citokin kojeg najviše luče humani limfociti T4 (Th 0 i Th 2), humani limfociti T4 (Th 0 i Th 2), monociti i makrofazi, stanice koje monociti i makrofazi, stanice koje prezentiraju antigen. prezentiraju antigen.

• Poznato je da ga luče i limfociti B, Poznato je da ga luče i limfociti B, kao i mast stanicekao i mast stanice


• IL-3 je citokin koji primarno nastaje iz IL-3 je citokin koji primarno nastaje iz aktiviranih limfocita T. Stvaraju ga i limfociti aktiviranih limfocita T. Stvaraju ga i limfociti T8. Ovaj plei–tropni čimbenik može T8. Ovaj plei–tropni čimbenik može stimulirati proliferaciju i dife–rencijaciju stimulirati proliferaciju i dife–rencijaciju pluripotentnih krvotvornih matičnih stanica, pluripotentnih krvotvornih matičnih stanica, kao i različitih hematopoetskih progenitora kao i različitih hematopoetskih progenitora djelujući sinergistički s ostalim ranim djelujući sinergistički s ostalim ranim hematopoetskim fakto–rima rasta (IL-1, IL-6, hematopoetskim fakto–rima rasta (IL-1, IL-6, SCF, G-CSF). β1 .SCF, G-CSF). β1 .


• IL-10 je pleitropni citokin koji ima IL-10 je pleitropni citokin koji ima imuno–supresivni ili imunostimulativni imuno–supresivni ili imunostimulativni učinak na različite tipove stanica. učinak na različite tipove stanica. Humani IL-10 može inhibirati Humani IL-10 može inhibirati antigenom stimuliranu sintezu citokina antigenom stimuliranu sintezu citokina ovisnu o monocitima i makrofagima, ovisnu o monocitima i makrofagima, koja se odvija u mononuklearnim koja se odvija u mononuklearnim stanicama periferne krvi i NK stanicama periferne krvi i NK stanicama. stanicama.


• Svoju biološku aktivnost provodi putem Svoju biološku aktivnost provodi putem receptora na površini stanice. receptora na površini stanice.

• IL-3 može pojačati hematopoezu in vivo, IL-3 može pojačati hematopoezu in vivo, ima autokrini učinak na ima autokrini učinak na megakariocitopoezu djelujući značajno megakariocitopoezu djelujući značajno na megakariocite da otpuštaju čimbenik na megakariocite da otpuštaju čimbenik rasta deriviranog iz trombocita (engl. rasta deriviranog iz trombocita (engl. platelet-derivedgrowth factor – platelet-derivedgrowth factor – PDGF ) i PDGF ) i TGFTGF

INTERFERONIINTERFERONI

• Postoje tri klase interferona, označene kao Postoje tri klase interferona, označene kao IFNα, IFNß i IFNγ. IFNα nije jedna IFNα, IFNß i IFNγ. IFNα nije jedna supstanca već familija od približno 20 supstanca već familija od približno 20 proteina sa sličnim dejstvima.proteina sa sličnim dejstvima.

• IFNß i IFNγ imaju antivirusnu aktivnost, IFNß i IFNγ imaju antivirusnu aktivnost, dok IFNα posjeduje izvjesnoj mjeri i dok IFNα posjeduje izvjesnoj mjeri i antitumorsko dejstvo. antitumorsko dejstvo.

• Oba se oslobađaju iz virusom zaraženih Oba se oslobađaju iz virusom zaraženih ćelija i aktiviraju antivirusne mehanizme u ćelija i aktiviraju antivirusne mehanizme u susjednim ćelijama. susjednim ćelijama.

• IFNγ ima ulogu u indukciji Th1 odgovoraIFNγ ima ulogu u indukciji Th1 odgovora

KLINIČKA PRIMJENA KLINIČKA PRIMJENA INTERFERONAINTERFERONA

• IFNα se koristi u liječenju hroničnog IFNα se koristi u liječenju hroničnog hepatitisa B i C, ispoljava određena dejstva hepatitisa B i C, ispoljava određena dejstva kod infekcije herpes zoster virusom, a kod infekcije herpes zoster virusom, a koristi se i u prevenciji obične prehlade. koristi se i u prevenciji obične prehlade.

• PrimjePrimjeććeno je antitumorsko dejstvo kod eno je antitumorsko dejstvo kod nekih limfoma i čvrstih tumora. nekih limfoma i čvrstih tumora.

• Prilikom njegove kliničke primjene mogu Prilikom njegove kliničke primjene mogu se javiti različita dozno-zavisna neželjena se javiti različita dozno-zavisna neželjena dejstva.dejstva.


• IFNß se koristi kod nekih pacijenata IFNß se koristi kod nekih pacijenata sa multiplom sklerozom.sa multiplom sklerozom.

• IFNγ se koristi u hroničnim IFNγ se koristi u hroničnim granulomatoznim bolestima, zajedno granulomatoznim bolestima, zajedno sa antibakterijskim lijekovima.sa antibakterijskim lijekovima.


• Svi ovi interferoni koriste iste stanične Svi ovi interferoni koriste iste stanične receptore, tako da imaju slično receptore, tako da imaju slično antivirusno, antiproliferativno i antivirusno, antiproliferativno i imunomodulatorno djelovanje. imunomodulatorno djelovanje.

• Interferoni α, β i ω su općenito zaduženi Interferoni α, β i ω su općenito zaduženi za promociju stanične diferencijacije, za promociju stanične diferencijacije, npr. induciranje klase I antigena velikog npr. induciranje klase I antigena velikog histokompatibilnog kompleksa (MHC). histokompatibilnog kompleksa (MHC).


• Također, jedna od formi IFNω, Također, jedna od formi IFNω, inhibirajući proizvodnju prostaglandina, inhibirajući proizvodnju prostaglandina, dozvoljava implantaciju oplođene jajne dozvoljava implantaciju oplođene jajne stanice u zid uterusa ovaca i krava.stanice u zid uterusa ovaca i krava.

• Interferoni α, β, i ω dijele međusobno Interferoni α, β, i ω dijele međusobno membranske receptore, široko membranske receptore, široko rasprostranjene kod svih tipova stanica rasprostranjene kod svih tipova stanica

MJERENJE CITOKINAMJERENJE CITOKINA

• Mjerenje citokina u dijagnostičke svrhe i za Mjerenje citokina u dijagnostičke svrhe i za stu–dije patogeneze i terapije bolesti je u stu–dije patogeneze i terapije bolesti je u ekspanziji, iz nekoliko razloga. ekspanziji, iz nekoliko razloga.

• Citokini se mogu koristiti kao indikatori Citokini se mogu koristiti kao indikatori progresije i aktivnosti bolesti, jer nivo progresije i aktivnosti bolesti, jer nivo citokina korelira sa ishodom određenih citokina korelira sa ishodom određenih bolesti (npr. septični šok, virusni bolesti (npr. septični šok, virusni meningitis). meningitis).


• Klinička evaluacija skoro isključivo je Klinička evaluacija skoro isključivo je provedena na uzorcima plazme i seruma, provedena na uzorcima plazme i seruma, iako se navode mjerenja u urinu, iako se navode mjerenja u urinu, cerebrospinalnom likvoru, zglobnoj tečnosti, cerebrospinalnom likvoru, zglobnoj tečnosti, lavaži bronha, pljuvačci i uzorcima tkiva. lavaži bronha, pljuvačci i uzorcima tkiva.

• Također se može mjeriti ex vivi produkcija, Također se može mjeriti ex vivi produkcija, uglavnom od strane krvnih stanica, kao i uglavnom od strane krvnih stanica, kao i sadržaj citokina u ekstraktima bioptičkih sadržaj citokina u ekstraktima bioptičkih uzoraka ili drugih tkivauzoraka ili drugih tkiva


• Za identifikaciju mjesta produkcije citokina Za identifikaciju mjesta produkcije citokina mogu se koristiti sljedeće istraživačke mogu se koristiti sljedeće istraživačke metode: imunohistohemija, in situ metode: imunohistohemija, in situ hibridizacija i PCR (poli–meraza lančana hibridizacija i PCR (poli–meraza lančana reakcija), amplifikacija reverzno-reakcija), amplifikacija reverzno-transkribovane mRNA. transkribovane mRNA.

• U najvećem broju slučajeva, ove tehnike U najvećem broju slučajeva, ove tehnike se ne primjenjuju rutinski u kliničkoj se ne primjenjuju rutinski u kliničkoj praksi.praksi.

IMUNOESEJI ZA CITOKINEIMUNOESEJI ZA CITOKINE

• ELISA i RIA metode su dostupne za ELISA i RIA metode su dostupne za mnoge citokine. mnoge citokine.

• Glavna prednost RIA metode (samo je Glavna prednost RIA metode (samo je jedan preparat antitijela potreban) u jedan preparat antitijela potreban) u sjeni je jednostavnosti upotrebe ELISA sjeni je jednostavnosti upotrebe ELISA metode. metode.

• Brojni proizvođači nude pouzdane Brojni proizvođači nude pouzdane ELISA kitove za najveći broj klinički ELISA kitove za najveći broj klinički značajnih citokinaznačajnih citokina


• Specifičnost i reproducibilnost imunoeseja Specifičnost i reproducibilnost imunoeseja je znatno egzaktnija u odnosu na bioeseje, je znatno egzaktnija u odnosu na bioeseje, iako eseji citokinih antigena mogu biti iako eseji citokinih antigena mogu biti manje osjetljivi od bioeseja.manje osjetljivi od bioeseja.

• Glavna prednost imunoeseja (pored Glavna prednost imunoeseja (pored jednostavnosti upotrebe) je mogući izbor jednostavnosti upotrebe) je mogući izbor antitijela na koja ne utiče prisustvo antitijela na koja ne utiče prisustvo citokina, inhibitora ili kontaminanata, što citokina, inhibitora ili kontaminanata, što može uticati na ciljne stanice u bioesejima može uticati na ciljne stanice u bioesejima

RECEPTORI ZA CITOKINERECEPTORI ZA CITOKINE

• Regulacija aktivnosti citokina in vivo ne Regulacija aktivnosti citokina in vivo ne ovisi samo o produkciji i sekreciji (ili ovisi samo o produkciji i sekreciji (ili injekciji) odgovinjekciji) odgovaarajućeg citokina već i o rajućeg citokina već i o prisustvu specifičnih receptora na površini prisustvu specifičnih receptora na površini ciljnih stanica. ciljnih stanica.

• Nađeno je da aktivacija imunološkog Nađeno je da aktivacija imunološkog sistema rezultira povećanom regulacijom sistema rezultira povećanom regulacijom receptora te sekrecijom ili gubitkom receptora te sekrecijom ili gubitkom solubilnih receptora ili njihovih solubilnih receptora ili njihovih fragmenata. fragmenata.

RECEPTORI ZA CITOKINERECEPTORI ZA CITOKINE

• Isti je slučaj i sa ostalim strukturama na Isti je slučaj i sa ostalim strukturama na površini stanice, udruženim sa antigenima ili površini stanice, udruženim sa antigenima ili citokinskim receptorima, npr. CD4, CD8 i citokinskim receptorima, npr. CD4, CD8 i ICAM-1 (CD54). ICAM-1 (CD54).

• Ovi se solubilni receptori mogu detektovati Ovi se solubilni receptori mogu detektovati uz pomoć ELISA testova vezanih za antigen uz pomoć ELISA testova vezanih za antigen u serumu; već su dostupni komercijalni u serumu; već su dostupni komercijalni testovi (isključivo za istraživanja) za solubilni testovi (isključivo za istraživanja) za solubilni IL-2 i solubilni TNFα receptor, kao i za CD4, IL-2 i solubilni TNFα receptor, kao i za CD4, CD8 i ICAM-1CD8 i ICAM-1

STANDARDIZACIJA MJERENJA STANDARDIZACIJA MJERENJA CITOKINACITOKINA

• Svjetska Zdravstvena Organizacija je Svjetska Zdravstvena Organizacija je poduzela korake putem sponzoriranih poduzela korake putem sponzoriranih laboratorija u Nacionalnom institutu za laboratorija u Nacionalnom institutu za biološke standarde i kontrolu (NIBSC) u biološke standarde i kontrolu (NIBSC) u Velikoj Britaniji kako bi se ustanovili Velikoj Britaniji kako bi se ustanovili radni standardi (Interim Reference radni standardi (Interim Reference Reagents, IRR) i eventualno Reagents, IRR) i eventualno internacionalni standardi za citokine.internacionalni standardi za citokine.

PRODUKCIJA CITOKINA U PRODUKCIJA CITOKINA U REUMATOIDNOM ARTRITISU I NJENA REUMATOIDNOM ARTRITISU I NJENA REGULACIJAREGULACIJA

• Detekcija produkcije citokina u Detekcija produkcije citokina u uzorcima RA zglobova odgovarajućim uzorcima RA zglobova odgovarajućim esejima bila je jednostavna. esejima bila je jednostavna.

• Inicijalno smo utvrdili da ove stanice Inicijalno smo utvrdili da ove stanice sadrže vezanu citokinsku mRNA, što sadrže vezanu citokinsku mRNA, što je mjereno kao indeks lokalne sinteze je mjereno kao indeks lokalne sinteze


• Kako bi se utvrdilo da li je izvršena Kako bi se utvrdilo da li je izvršena translacija ovih mRNA, ispitani su translacija ovih mRNA, ispitani su produkti kultura zglobnih RA stanica produkti kultura zglobnih RA stanica esejima i pronađeno je da proizvode esejima i pronađeno je da proizvode odgovarajući protein, koji se može odgovarajući protein, koji se može ustanoviti ELISA-om ili bioesejima. ustanoviti ELISA-om ili bioesejima.

• Broj citokina detektiranih u RA Broj citokina detektiranih u RA zglobovima ovim procedurama je zglobovima ovim procedurama je veliki i prikazan je u slijedećoj tabeliveliki i prikazan je u slijedećoj tabeli


• Prisustvo citokina u autoimunoj leziji Prisustvo citokina u autoimunoj leziji ne znači njegov značaj u patogenezi ne znači njegov značaj u patogenezi date bolesti: to može biti od malog date bolesti: to može biti od malog značaja ili može biti korisno. značaja ili može biti korisno.

• Kako bi se identificirali važni citokini Kako bi se identificirali važni citokini uključeni u patogenezu, ispitali smo uključeni u patogenezu, ispitali smo regulaciju IL-1 u RA zglobovima, jer regulaciju IL-1 u RA zglobovima, jer je dokazano da IL-1 inducira je dokazano da IL-1 inducira destrukciju kosti i hrska–vice i destrukciju kosti i hrska–vice i potencijalno je štetanpotencijalno je štetan


• Da bi se ispitala regulacija produkcije Da bi se ispitala regulacija produkcije citokina od strane zglobnih stanica, RA citokina od strane zglobnih stanica, RA zglobne stanice smještene su u kulture od zglobne stanice smještene su u kulture od 106/ml, uz korištenje RPMI 1640 ili 106/ml, uz korištenje RPMI 1640 ili fetalnog telećeg seruma, humanog seruma fetalnog telećeg seruma, humanog seruma ili serum-free sredine. ili serum-free sredine.

• Produkcija IL-1α i IL-1β (mRNA i protein) Produkcija IL-1α i IL-1β (mRNA i protein) bila je relativno stabilna te je perzistirala u bila je relativno stabilna te je perzistirala u ovim kulturama i do 5 dana u odsustvu ovim kulturama i do 5 dana u odsustvu vanjske stimulacije vanjske stimulacije


• Ovo otkriće je u suprotnosti sa Ovo otkriće je u suprotnosti sa kratkotrajnim trajanjem ekspresije kratkotrajnim trajanjem ekspresije mRNA IL-1 (24 časa za IL-1α, 48 mRNA IL-1 (24 časa za IL-1α, 48 časova za IL-1β) ako se monociti časova za IL-1β) ako se monociti periferne krvi (PBM) stimuliraju periferne krvi (PBM) stimuliraju mitogenima kao što je lipopolisaharid mitogenima kao što je lipopolisaharid (LPS) ili fitohemaglutinin (PHA) i (LPS) ili fitohemaglutinin (PHA) i forbol miristik acetat (PMA).forbol miristik acetat (PMA).


• Ispitivani su razlozi prolongirane Ispitivani su razlozi prolongirane proizvodnje mRNA i proteina. proizvodnje mRNA i proteina.

• To nije bilo posljedica produženog To nije bilo posljedica produženog mRNA poluživota, koji je za IL-1α mRNA poluživota, koji je za IL-1α kratak (15-30 minuta) u normalnim i kratak (15-30 minuta) u normalnim i RA uzorcima. RA uzorcima.


• To je posljedica povećane produkcije, To je posljedica povećane produkcije, usljed unutrašnje stimulacije u usljed unutrašnje stimulacije u mješavini RA zglobnih stanica in vitro, i mješavini RA zglobnih stanica in vitro, i vjerovatno mehanizam prolongirane vjerovatno mehanizam prolongirane IL-1 produkcije in vivo. IL-1 produkcije in vivo.

• Relativna stabilnost produkcije IL-1 in Relativna stabilnost produkcije IL-1 in vitro također znači da su signali koji vitro također znači da su signali koji kontroliraju produkciju bili prisutni u kontroliraju produkciju bili prisutni u kulturi i dostupni za eksperimentalnu kulturi i dostupni za eksperimentalnu analizu.analizu.


• Kako je bilo dokaza da su TNFα i TNFβ Kako je bilo dokaza da su TNFα i TNFβ potentni iduktori IL-1, ispitivani su potentni iduktori IL-1, ispitivani su efekti neutralizirajućih antitijela za efekti neutralizirajućih antitijela za TNFα i TNFβ na produkciju IL-1 u TNFα i TNFβ na produkciju IL-1 u kulturama zglobnih stanica kod RA i kulturama zglobnih stanica kod RA i osteoartritisa, in vitro. osteoartritisa, in vitro.

• Nađeno je da je sam TNFα dovoljan za Nađeno je da je sam TNFα dovoljan za značajno smanjenje IL-1 produkcije u značajno smanjenje IL-1 produkcije u RA uzorcima pri nivou proteina trećeg RA uzorcima pri nivou proteina trećeg dana i mRNA prvog dana. dana i mRNA prvog dana.


Ovi rezultati bili su iznenađujući iz Ovi rezultati bili su iznenađujući iz nekoliko razloga: nekoliko razloga:

• Prvo, veliki je broj potencijalnih Prvo, veliki je broj potencijalnih induktora za IL-1 u RA zglobovima:induktora za IL-1 u RA zglobovima:

• imuni kompleksi, imuni kompleksi, •faktor stimulacije kolonija granulocitnih faktor stimulacije kolonija granulocitnih

makrofaga (GM-CSF), makrofaga (GM-CSF), •TNF β; TNF β;

• međutim, blokiranje samo jedne od ovih supstanci međutim, blokiranje samo jedne od ovih supstanci (TNFα) bilo je dovoljno da se reducira IL-1 (TNFα) bilo je dovoljno da se reducira IL-1 produkcija. produkcija.


• U osteoartritisu i RA, TNFα je U osteoartritisu i RA, TNFα je detektiran ELISA-om; detektiran ELISA-om;

• nije bilo efekata anti-TNFα antitijela nije bilo efekata anti-TNFα antitijela na nizak nivo produciranih IL-1 u na nizak nivo produciranih IL-1 u osteoartritisuosteoartritisu


• U RA, gubitak hrskavice i kosti predstavlja U RA, gubitak hrskavice i kosti predstavlja ireverzibilne patološke promjene zglobova. ireverzibilne patološke promjene zglobova.

• Neutraliziranjem TNF α, jednog od dva Neutraliziranjem TNF α, jednog od dva citokina uključena u gubitak kosti i citokina uključena u gubitak kosti i hrskavice, gubi se aktivnost drugog hrskavice, gubi se aktivnost drugog citokina uključenog u ovaj proces. citokina uključenog u ovaj proces.

• Ovi rezultati sugerirali su da bi blokiranje Ovi rezultati sugerirali su da bi blokiranje TNFα bilo od koristi i da je samim tim TNFα TNFα bilo od koristi i da je samim tim TNFα bio interesantan terapijski cilj u RAbio interesantan terapijski cilj u RA


• Provedene su studije kako bi se Provedene su studije kako bi se ispitao ovaj koncept. ispitao ovaj koncept.

• Ispitivani su ostali efekti anti-TNFα u Ispitivani su ostali efekti anti-TNFα u RA zglobovima in vitro; na primjer, RA zglobovima in vitro; na primjer, regulacija produkcije GM-CSF, drugog regulacija produkcije GM-CSF, drugog proinflamatornog citokina, bila je proinflamatornog citokina, bila je značajno smanjenaznačajno smanjena


• Zapaženo je, međutim, da anti-TNFα ima Zapaženo je, međutim, da anti-TNFα ima korisne efekt in vivo u modelu murinog artritisa: korisne efekt in vivo u modelu murinog artritisa: artritis induciran kolagenom tipa II kod DBA/1 artritis induciran kolagenom tipa II kod DBA/1 miša. miša.

• Ovaj model ima mnoge sličnosti sa Ovaj model ima mnoge sličnosti sa reumatoidnim artritisom. reumatoidnim artritisom.

• Redukcija inflamatornog procesa i značajna Redukcija inflamatornog procesa i značajna redukcija destrukcije zglobova javila se sa redukcija destrukcije zglobova javila se sa injekcijom antigena od pojave injekcije kolagena injekcijom antigena od pojave injekcije kolagena ili, čak i kod odgođene anti-TNFα terapije (~ 28 ili, čak i kod odgođene anti-TNFα terapije (~ 28 dana), odmah nakon indukcije bolesti zglobadana), odmah nakon indukcije bolesti zgloba

SISTEMNI LUPUS SISTEMNI LUPUS ERITEMATODESERITEMATODES

• Smatra se da citokini igraju značajnu ulogu Smatra se da citokini igraju značajnu ulogu u patogenezi SLE. u patogenezi SLE.

• U usporedbi s zdravim ispitanicima TNF-α i U usporedbi s zdravim ispitanicima TNF-α i IL-6 su značajno povećani u bolesnika s SLE. IL-6 su značajno povećani u bolesnika s SLE.

• TNF-α i solubilni receptori TNF-Rs koreliraju TNF-α i solubilni receptori TNF-Rs koreliraju s European Consensus Lupus Activity s European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM) score, anti-dsDNA Measurement (ECLAM) score, anti-dsDNA protutijelima i serum–skim vrijednostima C-protutijelima i serum–skim vrijednostima C-reaktivnog proteina (CRP). reaktivnog proteina (CRP).


• Sve to može ukazivati na centralnu ulogu Sve to može ukazivati na centralnu ulogu sustava TNF-α u patofiziologiji SLE. sustava TNF-α u patofiziologiji SLE.

• Vrijednosti IFN-γ, TNF-α i IL-12 su značajno Vrijednosti IFN-γ, TNF-α i IL-12 su značajno veće u bolesnika sa SLE, vrijednosti TNF-α veće u bolesnika sa SLE, vrijednosti TNF-α i IL-12 su veće u bolesnika s vrlo aktivnom i IL-12 su veće u bolesnika s vrlo aktivnom bolesti nego s inaktivnom.bolesti nego s inaktivnom.

• IL-10 vrijednosti su udružene s pojavom IL-10 vrijednosti su udružene s pojavom anti-DNA, anti-Ro i anti LA protutijela.anti-DNA, anti-Ro i anti LA protutijela.


• Abnormalno stvaranje citokina u bolesnika Abnormalno stvaranje citokina u bolesnika sa SLE nastaje zbog unutarnjeg defekta sa SLE nastaje zbog unutarnjeg defekta imunosnog sustava, a ispoljava se različitim imunosnog sustava, a ispoljava se različitim kliničkim manifestacijama ove bolestikliničkim manifestacijama ove bolesti::

•glomerulonefritis, glomerulonefritis,

•sistemski vaskulitis, sistemski vaskulitis,

•kožni osip, serozitis, kožni osip, serozitis,

•trombocitopenija, trombocitopenija,

•miozitis ili miozitis ili

•hemolitička anemija. hemolitička anemija.


• Kod većine bolesnika sa aktivnim SLE Kod većine bolesnika sa aktivnim SLE IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) je IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) je povećan, značajno veće vrijednosti povećan, značajno veće vrijednosti su nađene u bolesnika s su nađene u bolesnika s ekstrarenalnom bolesti. ekstrarenalnom bolesti.

• Vrijednosti upalnih citokina ovise o Vrijednosti upalnih citokina ovise o organu u kojem je bolest aktivna. organu u kojem je bolest aktivna.


• Relativni nedostatak IL-1Ra karakterističan Relativni nedostatak IL-1Ra karakterističan je za zahvaćenost bubrega, dok ćemo je za zahvaćenost bubrega, dok ćemo njegov porast naći ako su zahvaćeni drugi njegov porast naći ako su zahvaćeni drugi organi. organi.

• IL-2 igra središnju ulogu u humanom IL-2 igra središnju ulogu u humanom imunom odgovoru i povećane vrijednosti imunom odgovoru i povećane vrijednosti ovog citokina suovog citokina su pronađeni kod različitih pronađeni kod različitih autoimunih bolesti:autoimunih bolesti:

•multipla skleroza, multipla skleroza,

•RA i RA i

•SLESLE


• Serumske vrijednosti IL-15 su povećane u Serumske vrijednosti IL-15 su povećane u bolesnika sa SLE, ali ne koreliraju s bolesnika sa SLE, ali ne koreliraju s aktivnošću bolesti. aktivnošću bolesti.

• Serumske vrijednosti IL-6 i IFN-γ su Serumske vrijednosti IL-6 i IFN-γ su značajno povišene u bolesnika sa SLE koji značajno povišene u bolesnika sa SLE koji imaju limfadenopatiju ili nefrotski sindrom, imaju limfadenopatiju ili nefrotski sindrom, za razliku od serumskih vrijednosti TNF-α za razliku od serumskih vrijednosti TNF-α koje su povišene u bolesnika sa SLE i koje su povišene u bolesnika sa SLE i trombocitopenijom. trombocitopenijom.


• Serumske vrijednosti TNF-α su bile u Serumske vrijednosti TNF-α su bile u granicama normale u onih bolesnika granicama normale u onih bolesnika koji su uz SLE imali nefrotski koji su uz SLE imali nefrotski sindrom, limfadenopatiju ili bolest sindrom, limfadenopatiju ili bolest središnjeg živčanog sustava. središnjeg živčanog sustava.

• Bolesnici sa SLE udruženim s bolesti Bolesnici sa SLE udruženim s bolesti imunodeficijencije, imunodeficijencije, hipogamaglobulinemijom imaju jako hipogamaglobulinemijom imaju jako povišene serumske vrjednosti IL-6povišene serumske vrjednosti IL-6

INHIBITORI TNFINHIBITORI TNFαα

• Nije bilo jasno zašto anti-TNFα nema Nije bilo jasno zašto anti-TNFα nema efekte na slabu produkciju IL-1 u kulturi efekte na slabu produkciju IL-1 u kulturi sinovije zglobova kod osteoartritisa sinovije zglobova kod osteoartritisa (OA). (OA).

• S obzirom na izvještaje o TNFα S obzirom na izvještaje o TNFα inhibitorima, ispitali smo mogućnost da inhibitorima, ispitali smo mogućnost da TNFα ne uzrokuje IL-1 produkciju u TNFα ne uzrokuje IL-1 produkciju u kulturama OA zglobnih stanica zato što kulturama OA zglobnih stanica zato što nije bio bioaktivannije bio bioaktivan


• Provedeni su različiti testovi za sTNF-R, u Provedeni su različiti testovi za sTNF-R, u različitim kulturama zglobnih stanica i različitim kulturama zglobnih stanica i uzorcima sino–vijalne tečnosti. uzorcima sino–vijalne tečnosti.

• Ovi su rezultati pokazali da je regulacija Ovi su rezultati pokazali da je regulacija sTNF-R produkcije povećana u artritisu. sTNF-R produkcije povećana u artritisu.

• Nivo sTNF-R nije bio veliki u uzorcima Nivo sTNF-R nije bio veliki u uzorcima kultura RA zglobnih stanica i RA sinovijalne kultura RA zglobnih stanica i RA sinovijalne tečnosti jer je nivo solubilnog p75 bio tri tečnosti jer je nivo solubilnog p75 bio tri do četiri puta veći od nivoa solubilnog p55. do četiri puta veći od nivoa solubilnog p55.


• Međutim, pored povećane produkcije ovog Međutim, pored povećane produkcije ovog inhibitora, u produktima kultura RA sinovije inhibitora, u produktima kultura RA sinovije zglobova nivo bioaktivnog TNFα bio je veći. zglobova nivo bioaktivnog TNFα bio je veći.

• Ovo otkriće ukazuje na to da povećana Ovo otkriće ukazuje na to da povećana regulacija sTNF-R ipak nije u mogućnosti da regulacija sTNF-R ipak nije u mogućnosti da potpuno inhibira povećanu produkciju TNFα potpuno inhibira povećanu produkciju TNFα u RA, što je u suprotnosti s situacijom u OA u RA, što je u suprotnosti s situacijom u OA sinovijalnim kulturama gdje je producirani sinovijalnim kulturama gdje je producirani TNFα, detektiran ELISA-om, često TNFα, detektiran ELISA-om, često neutraliziran povećanom regulacijom neutraliziran povećanom regulacijom produkcije sTNF-Rprodukcije sTNF-R


• Iz ovih studija proizilazi bitan koncept, da ono Iz ovih studija proizilazi bitan koncept, da ono što se dešava u patogenezi nije samo u vezi sa što se dešava u patogenezi nije samo u vezi sa stepenom produkcije citokina, već i u vezi sa stepenom produkcije citokina, već i u vezi sa odnosom između citokina (agonista) i odnosom između citokina (agonista) i solubilnih citokinskih receptora (antagonista). solubilnih citokinskih receptora (antagonista).

• Očekujemo da je ovaj odnos od ključne Očekujemo da je ovaj odnos od ključne važnosti za mnoga stanja. Nivo ekspresije važnosti za mnoga stanja. Nivo ekspresije membranskog receptora bi mogao uticati na membranskog receptora bi mogao uticati na lakoću signalne transdukcije i na prag lakoću signalne transdukcije i na prag aktivnosti citokinaaktivnosti citokina

JESU LI CITOKINI UKLJUČENI U JESU LI CITOKINI UKLJUČENI U SMANJENU REGULACIJU AUTOIMUNIH SMANJENU REGULACIJU AUTOIMUNIH PROCESA?PROCESA?

• Dosadašnja istraživanja uglavnom su Dosadašnja istraživanja uglavnom su bila fokusirana na ulogu citokina u bila fokusirana na ulogu citokina u štetnim aspektima autoimunosti, bilo štetnim aspektima autoimunosti, bilo da je riječ o inicijaciji, održavanju ili da je riječ o inicijaciji, održavanju ili destrukciji tkiva. destrukciji tkiva.

• Međutim veliki broj citokina (npr. Međutim veliki broj citokina (npr. inhibitori) je uključen u smanjenje inhibitori) je uključen u smanjenje regulacije razvoja bolesti. regulacije razvoja bolesti.


• Zbog plejotropnog djelovanja citokina, nije Zbog plejotropnog djelovanja citokina, nije jednostavno odrediti ulogu svakog jednostavno odrediti ulogu svakog pojedinačnog citokina u bolesti. pojedinačnog citokina u bolesti.

• Ova oblast mora biti testirana in vivo. Ova oblast mora biti testirana in vivo.

• Ovaj paradoks dobro je ilustriran efektima Ovaj paradoks dobro je ilustriran efektima IFNγ: IFNγ:

• Lokalno IFNγ pogoršava kolagenom Lokalno IFNγ pogoršava kolagenom inducirani artritis, ali sistemski IFNγ inducirani artritis, ali sistemski IFNγ popravlja stanjepopravlja stanje

JESU LI CITOKINI UKLJUČENI U JESU LI CITOKINI UKLJUČENI U SMANJENU REGULACIJU AUTOIMUNIH SMANJENU REGULACIJU AUTOIMUNIH PROCESA?PROCESA?• Postoje dokazi da IL-4, iako povećava Postoje dokazi da IL-4, iako povećava

regulaciju najvećeg broja T- i B- staničnih regulaciju najvećeg broja T- i B- staničnih funkcija, reducira produkciju funkcija, reducira produkciju proinflamatornih citokina kao što su IL-1, proinflamatornih citokina kao što su IL-1, TNFα i IL-6 od strane monocitnih stanica. TNFα i IL-6 od strane monocitnih stanica.

• Isti efekti su jednako primijećeni u Isti efekti su jednako primijećeni u kulturama RA zglobnih stanica. kulturama RA zglobnih stanica.

• Pronađeno je i da IL-10, prvobitno opisan Pronađeno je i da IL-10, prvobitno opisan kao "inhibitorni faktor sinteze citokina" i kao "inhibitorni faktor sinteze citokina" i mjeren testovima na osnovu redukcije IFNγ mjeren testovima na osnovu redukcije IFNγ produkcije, se također pokazao kao produkcije, se također pokazao kao potentan inhibitor produkcije IL-1, TNFα i IL-potentan inhibitor produkcije IL-1, TNFα i IL-66


• Inhibitorni potencijal ovih citokina Inhibitorni potencijal ovih citokina vjerovatno ne dolazi do izražaja vjerovatno ne dolazi do izražaja tokom akutnih RA upala. tokom akutnih RA upala.

• U stvarnosti niti jedan protein IL-4 se U stvarnosti niti jedan protein IL-4 se ne može detektirati i njegov ne može detektirati i njegov nedostatak može biti jedan od nedostatak može biti jedan od razloga perzistencije upalnog razloga perzistencije upalnog procesaprocesa


• Transformirajući faktor rasta β (TGF Transformirajući faktor rasta β (TGF β) nametnut je kao imunosupresivni β) nametnut je kao imunosupresivni citokin. citokin.

• Iako ne inhibira aktivaciju T- i B- Iako ne inhibira aktivaciju T- i B- stanica niti efektorsku funkciju, stanica niti efektorsku funkciju, djeluje najefikasnije na T i B stanice djeluje najefikasnije na T i B stanice prije njihove aktivacije i nije efikasan prije njihove aktivacije i nije efikasan za stanice koje su već aktiviraneza stanice koje su već aktivirane


• Velika je količina TGFβ u latentnoj i Velika je količina TGFβ u latentnoj i aktivnoj formi RA i vjerovatno je da su aktivnoj formi RA i vjerovatno je da su indolentna i hronična imunološka indolentna i hronična imunološka reakcija prisutne kao posljedica reakcija prisutne kao posljedica parcijalnih efekata smanjene regulacije parcijalnih efekata smanjene regulacije TGFβ.TGFβ.

• Vjerovatno postoje i drugi efekti citokina Vjerovatno postoje i drugi efekti citokina uključeni u autoimune procese i oni uključeni u autoimune procese i oni ostaju da budu rasvijetljeniostaju da budu rasvijetljeni

IMPLIKACIJE ZA TERAPIJUIMPLIKACIJE ZA TERAPIJU

• Različiti dokazi ukazuju na to da su sTNF Različiti dokazi ukazuju na to da su sTNF recep–tori (otkriveni kao TNF inhibitori) recep–tori (otkriveni kao TNF inhibitori) homeostatski re–gulatori aktivnosti TNF ali homeostatski re–gulatori aktivnosti TNF ali nemaju značajnu funk–ciju u imuno-nemaju značajnu funk–ciju u imuno-inflamatornim bolestima kakva je RA .inflamatornim bolestima kakva je RA .

• Kada bi se mogla blokirati aktivnost TNFα Kada bi se mogla blokirati aktivnost TNFα razumljivo je da bi se RA proces znatno razumljivo je da bi se RA proces znatno popravio, što se dešava sa TNFα popravio, što se dešava sa TNFα transgenskog miša.transgenskog miša.

• Ovakva raz–mišljanja naglašavaju Ovakva raz–mišljanja naglašavaju ideju da bi TNFα bio koristan ideju da bi TNFα bio koristan terapijski cilj u bolestima kao što je terapijski cilj u bolestima kao što je RA; zbog toga se trebaju razmotriti RA; zbog toga se trebaju razmotriti terapijski pokušaji blokiranja TNFα terapijski pokušaji blokiranja TNFα (monoklonalnim antitijelima, na (monoklonalnim antitijelima, na primjer).primjer).

citokini i njihova uloga u autoimunim bolestima

Documents