ciroza hepaticĂ complicaŢiile cirozei hepatice · 3 . f) transplantul hepatic pentru pacienţii...

of 23 /23
1 Anexa 12 CIROZA HEPATICĂ COMPLICAŢIILE CIROZEI HEPATICE IMPORTANTA PROBLEMEI În ultimele decenii se constată o tendinţă de creştere a frecvenţei cirozelor în toată lumea deşi nu peste tot aceiaşi factori sunt responsabili sau precumpănesc în etiologia cirozelor.Cele mai comune cauze sunt virusurile hepatice şi alcoolul.Virusurile hepatitelor cronice B, D şi C sunt cauzele cele mai importante care conduc la ciroză.Întrucât cronicizarea şi evoluţia spre ciroză este mai evidentă pentru virusul hepatitic C, predomină ca număr pacienţii cirotici cu această din urmă etiologie.In România în ultimii 10 ani se constată o creştere extrem de pronunţată a numărului de ciroze internate în clinici. DEFINIŢIE: Cirozele hepatice reprezintă stadiu final de evoluţie al tuturor hepatitelor cronice,indiferent de etiologie. Ciroza reprezintă stadiu cicatricial al hepatitelor cronice şi se caracterizează printr-un proces de fibroză hepatică extinsă care delimitează nodulii de regenerare. In acest fel arhitectura hepatică normală este bulversată.Consecinţele acestui process anatomic sunt hipertensiunea portal(HP) şi insuficienţa hepatică (IH). ETIOLOGIE: Cele mai frecvente cause ale cirozelor hepatice sunt:virusurile hepatice: C,B sau B+D, alcoolul, steatohepatita nonalcoolică, hepatita imune (hepatita autoimună, ciroza biliară primitivă,colangita autoimună) hepatitele medicamentoase, metabolice (hemocromatoză, boala Wilson, galactozemie, tirozinoză), vasculare (boala veno-ocluzivă), criptogenetice (fară o cauză decelabilă). DIAGNOSTIC: a. Diagnosticul pozitiv ,adică diagnosticul de ciroză hepatică, trebuie să dovedească existenţa procesului anatomic caracteristic: fiboza extinsă, formarea de noduli,bulversarea ahitectonicii normale a ficatului sau consecinţele procesului anatomic:HP şi/ sau IH. Clinic datele sunt necaracteristice.simptomele pot releva hipertensiunea portală (disconfort abdominal,balonare,creşterea în volum a abdomeniului,edeme vesperale) sau IH (astenie, gingivoragii,epistxis). Obiectiv: rubeoza palmară, aspectul palpatoric al ficatului (margine ascuţită,fermitate), splenomegalie,circulaţie colaterală,ascită. Procesul anatomic caracteristic de ciroză poate fi dovedit prin: -punţie hepatică: contraindicată în ascitele voluminoase,tulburări de coagulare (trombocite sub 60.000),rezultate fals negative în cirozele macronodulare: -ecografie,CT,RMN, aspectul neregulat al suprafeţei hepatice, inomogenitatea parenchimului. HP:clinic: circulaţia colaterală,ascita, ecografic: ascita,comportamentul venei porte, splenomegalia,endoscopic: varicele esofagiene. IH: laborator: scăderea factorilor de coagulare (timp protrombină,INR) amoniemia, semnele de Encefalopatie portală( conexiunea numerică, electrofizilogie, potenţial de evocare) b. Diagnosticul diferenţial: cu alte forme de fibroză hepatică:”ciroză cardiacă” sau formare de noduli: hiperplazia nodulară focală, cu alte cauze de HP sau IH (cancerul hepatic)

Author: trantram

Post on 02-Mar-2019

232 views

Category:

Documents


0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

1

Anexa 12

CIROZA HEPATIC COMPLICAIILE CIROZEI HEPATICE

IMPORTANTA PROBLEMEI n ultimele decenii se constat o tendin de cretere a frecvenei cirozelor n toat lumea dei nu peste tot aceiai factori sunt responsabili sau precumpnesc n etiologia cirozelor.Cele mai comune cauze sunt virusurile hepatice i alcoolul.Virusurile hepatitelor cronice B, D i C sunt cauzele cele mai importante care conduc la ciroz.ntruct cronicizarea i evoluia spre ciroz este mai evident pentru virusul hepatitic C, predomin ca numr pacienii cirotici cu aceast din urm etiologie.In Romnia n ultimii 10 ani se constat o cretere extrem de pronunat a numrului de ciroze internate n clinici. DEFINIIE: Cirozele hepatice reprezint stadiu final de evoluie al tuturor hepatitelor cronice,indiferent de etiologie. Ciroza reprezint stadiu cicatricial al hepatitelor cronice i se caracterizeaz printr-un proces de fibroz hepatic extins care delimiteaz nodulii de regenerare. In acest fel arhitectura hepatic normal este bulversat.Consecinele acestui process anatomic sunt hipertensiunea portal(HP) i insuficiena hepatic (IH). ETIOLOGIE: Cele mai frecvente cause ale cirozelor hepatice sunt:virusurile hepatice: C,B sau B+D, alcoolul, steatohepatita nonalcoolic, hepatita imune (hepatita autoimun, ciroza biliar primitiv,colangita autoimun) hepatitele medicamentoase, metabolice (hemocromatoz, boala Wilson, galactozemie, tirozinoz), vasculare (boala veno-ocluziv), criptogenetice (far o cauz decelabil). DIAGNOSTIC:

a. Diagnosticul pozitiv ,adic diagnosticul de ciroz hepatic, trebuie s dovedeasc existena procesului anatomic caracteristic: fiboza extins, formarea de noduli,bulversarea ahitectonicii normale a ficatului sau consecinele procesului anatomic:HP i/ sau IH. Clinic datele sunt necaracteristice.simptomele pot releva hipertensiunea portal (disconfort abdominal,balonare,creterea n volum a abdomeniului,edeme vesperale) sau IH (astenie, gingivoragii,epistxis). Obiectiv: rubeoza palmar, aspectul palpatoric al ficatului (margine ascuit,fermitate), splenomegalie,circulaie colateral,ascit. Procesul anatomic caracteristic de ciroz poate fi dovedit prin: -punie hepatic: contraindicat n ascitele voluminoase,tulburri de coagulare (trombocite sub 60.000),rezultate fals negative n cirozele macronodulare: -ecografie,CT,RMN, aspectul neregulat al suprafeei hepatice, inomogenitatea parenchimului. HP:clinic: circulaia colateral,ascita, ecografic: ascita,comportamentul venei porte, splenomegalia,endoscopic: varicele esofagiene. IH: laborator: scderea factorilor de coagulare (timp protrombin,INR) amoniemia, semnele de Encefalopatie portal( conexiunea numeric, electrofizilogie, potenial de evocare)

b. Diagnosticul diferenial: cu alte forme de fibroz hepatic:ciroz cardiac sau formare de noduli: hiperplazia nodular focal, cu alte cauze de HP sau IH (cancerul hepatic)

2

c. Diagnosticul etiologic: markerii virali, consumul de alcool cu markerii consumului de alcool (gama GT,macrocitoza), markerii de autoimunitate(SMA, ANA, LKM1 etc).

d. Diagnosticul de activitate: prezena concomitent a procesului inflamator, a hepatitei: transaminaze, ,gama globuline, VSH, bilirubin.

e. Diagnosticul stadial. Cirozele cunosc mai multe stadii evolutive, clasificate diferit dup obiectivele urmarite. Clinic sunt descrise formele compensate( supravieuire 10-12 ani) i decompensate (supravietuire 2-3 ani). Recent, consensul Baveno IV imparte cirozele n 4 stadii: Stadiul I: fr varice, far ascit,stadiul II: cu varice,fr ascit, stadiul III: cu ascit cu sau fr varice, Stadiul IV: cu hemoragie variceal cu sau fr ascit. Stadiile I i II corespund cirozelor compensate, iar stadiile III i IV celor decompensate.In aceasta viziune elementul care face diferena ntre compensat i decompensat este ascita. In cirozele decompensate apar deci ascita, encefalopatia hepatic,hemoragia variceal i sindromul hepatorenal. Succesiunea obinuit este ascit-peritonit bacterian spontan( infectarea lichidului ascitic- dovedit prin celularitatea lichidului ascitic-neutrofile peste 250/mmc,eventual cultur-) sindrom hepatorenal(oligurie,retenie azotat,cretinin crescut). Clasificarea Child-Pugh( tabel) i pstreaz valoarea, iar cea MELD(sistem computerizat ce utilizeaz creatinina,INR i bilirubina) se utilizeaz cu precdere pentru stabilirea prioritii pe lista de transplant.

Clasificarea Child-Pugh a cirozelor hepatice Parametri Punctaj

1 2 3

Ascit absent moderat sub tensiune

Encefalopatia portal

absent gradul I-II gradul III-IV

Albumina seric (g%)

> 3,5 2,8 - 3,5 < 2,8

Bilirubina seric (mg%)

< 2 2 - 3 >3

Timp de protrombin (secunde peste normal)

< 4 4 - 6 > 6

Clasele A = 5-6 puncte, B = 7-9 puncte, C = 10-15 puncte

MANAGEMENTUL PACIENILOR CU CIROZ HEPATIC CUPRINDE: A) Msuri generale i nutriionale B) Tratamentul anti-fibrotic C) Tratamentul specific n raport cu etiologia D) Profilaxia i tratamentul adecvat al complicaiilor specifice: hemoragia

variceal, encefalopatia hepatic, ascita i peritonita bacterian spontan, hiponatremia i sindromul hepato-renal

E) Screeningul pentru carcinomul hepatocelular

3

F) Transplantul hepatic pentru pacienii n stadii terminale

A) Msuri generale i nutriionale Interveniile nutriionale n ciroza hepatic au ca scop meninerea/ameliorarea

strii de nutriie (malnutriia protein-caloric este prezent la majoritatea pacienilor cu ciroz hepatic), ameliorarea statusului imunologic i funciilor hepatice, stimularea regenerrii hepatice, reducerea riscului de infecii, ameliorarea balanei azotate i reducerea morbiditii perioperatorii, inclusiv post-transplant hepatic.

n ciroza hepatic, msurile nutriionale cuprind 1) asigurarea necesarului protein-caloric, 2) asigurarea necesarului/coreciilor deficitelor vitaminice, 3) scderea ponderal n cazul pacienilor obezi (BMI30 kg/m2), 4) restricia consumului de alcool i 5) intervenii nutriionale specifice n cazul pacienilor cu encefalopatie hepatic, ascit, hepatit alcoolic.

Dieta recomandat pacienilor cu ciroz hepatic trebuie s conin un aport adecvat de calorii, proteine, vitamine i minerale pentru a asigura o balan azotat pozitiv i corecia deficitelor. n 1997, Grupul de Consens al Societii Europene pentru Nutriie Parenteral i Enteral (ESPEN) a stabilit urmtoarele recomandri pentru managementul nutriional al pacienilor cu ciroz hepatic: la pacienii cu ciroz hepatic compensat este necesar un aport de 25-30 kcal non-protidice/kg corp plus 1.0-1.2 g proteine/kg corp; la pacienii malnutrii sau cu ciroz hepatic decompensat, se recomand 35-40 kcal non-protidice/kg corp plus 1.5 g proteine/kg corp.

O recomandare esenial const n schimbarea comportamentului alimentar: utilizarea energiei i economia de azot sunt optim asigurate prin 6-7 mese reduse cantitativ n timpul zilei i o gustare constituit din hidrocarbonate complexe seara trziu/noaptea, astfel nct s fie evitate intervalele de post alimentar mai mari de 6 ore, iar aportul proteinelor s fie uniform distribuit n cursul zilei.

Ruta oral trebuie preferat ori de cte ori tolerana digestiv o permite, att pentru alimentaie, ct i pentru administrarea de suplimente nutriionale. Alimentaia enteral prin intermediul sondei naso-gastrice sau naso-jejunale poate nlocui ruta oral n cazul reducerii toleranei digestive. Prezena varicelor esofagiene nu reprezint o contraindicaie pentru nutriia enteral. Nutriia parenteral este recomandat n situaii particulare, n care necesarul nutriional nu poate fi asigurat pe cale oral/enteral: hemoragia digestiv, ileus, postoperator. Principalele dezavantaje ale nutriiei parenterale constau n riscul hemoragic legat de plasarea unui cateter central la pacieni cu coagulopatie i trombocitopenie, riscul infecios, aportul excesiv de lichide la pacieni cu retenie hidrosalin.

O serie de recomandri dietetice generale cum ar fi evitarea untului, oulor, cafelei, ciocolatei, ciupercilor sau vegetalelor cu psti (fasole, linte, mazre etc.) sunt msuri nejustificate i lipsite de eficien.

n ciroza hepatic decompensat, o serie de intervenii dietetice specifice se adaug acestor principii nutriionale. Ele se adreseaz pacienilor cu encefalopatie hepatic i retenie de fluide (ascit, edeme).

Encefalopatia hepatic subclinic este ntlnit la aproximativ 70% din pacienii cu ciroz hepatic i nu necesit intervenii nutriionale specifice. Majoritatea cazurilor de encefalopatie hepatic cu manifestri clinice sunt precipitate de evenimente ca hemoragia digestiv, infecii, dezechilibrul hidro-electrolitic/acido-bazic, constipaie/diaree, administrarea de sedative. Deoarece ciroza hepatic este o afeciune hipercatabolic, restricia de rutin a proteinelor din diet este nejustificat. Peste 95% din pacienii cu ciroz hepatic tolereaz o diet cu coninut mixt de proteine (vegetale, bazate pe casein, animale) de 1.5g/kg/zi. O minoritate de pacieni cu ciroz hepatic, prezint episoade de encefalopatie hepatic precipitate exclusiv de aportul de proteine (ndeosebi de origine animal), fr ali factori precipitani

4

asociai (encefalopatia hepatic endogen). Aceti pacieni sunt considerai intolerani la proteine. n cazul pacienilor cu intoleran proteic sever, se recomand restricia tranzitorie de proteine n diet la 0.5g/kg corp/zi. La aceti pacieni, aportul suplimentar de azot pentru atingerea unei balane pozitive trebuie asigurat prin administrare de soluii de aminoacizi. Formulele mbogite (concentraie 36%) n aminoacizi cu caten ramificat (Hepatamine) sunt preferate formulelor standard de aminoacizi.

Tolerana la proteinele din diet variaz i n raport cu sursa; proteinele din lapte i lactate sunt mai bine tolerate dect proteinele din carne, iar proteinele vegetale sunt mai bine tolerate dect proteinele animale. Tolerana crescut la proteinele vegetale din diet reflect coninutul crescut de fibre alimentare i efectul acestora asupra colonului (reducerea timpului de tranzit intestinal, scderea pH-ului intraluminal, stimularea florei bacteriene fermentative, reducerea amoniogenezei i creterea excreiei fecale de amoniu). Tolerana i acceptabilitatea pacienilor cu ciroz hepatic i encefalopatie portal fa de proteinele vegetale din diet este variabil. n rile industrializate, n care consumul de proteine vegetale este limitat, dietele care conin peste 50 g proteine vegetale sunt greu tolerate, determinnd meteorism, flatulen, diaree i saietate. n general, fiecare pacient trebuie ncurajat s consume procentul maxim de proteine vegetale pe care l tolereaz; deoarece vegetalele au un coninut intrinsec i modest de sare, dieta coninnd 30-40 g proteine vegetale pe zi este relativ uor acceptat organoleptic. O diet bazat casein (lapte i lactate) este benefic i uor acceptat.

Managementul nutriional al pacienilor cu retenie de fluide (ascit sau/i edeme) cuprinde reducerea aportului de sodiu i ap. Instituirea unei diete n care aportul de sodiu este inferior pierderilor determin eliminarea excesului de fluid. n spital, restriciile severe de 250-500 mg Na/zi (0.63-1.3 g sare/zi) pot controla ascita chiar n cazul pacienilor cu eliminare minim de sodiu n urin. n practic, la pacienii nespitalizai, o restricie de sodiu de 2.5 g Na/zi (6.3 g sare/zi), corespunznd unei diete fr adaos de sare, este, de regul, eficient, relativ uor acceptat organoleptic i nu limiteaz aportul protein-caloric. Restricia mai sever a aportului de sodiu la 1g Na/zi (2.5 g sare/zi) poate fi necesar ca msur temporar la pacienii cu ascit sever dar nu se recomand prelungirea acestui regim deoarece nu este gustos i se asociaz cu reducerea semnificativ a aportului energetic i proteic. Restricia de fluide (sub 400-600 ml/zi) nu este necesar la majoritatea pacienilor cu ascit dar trebuie considerat ca msur temporar la pacienii cu hiponatremie diluional.

n afara rolului direct hepatotoxic, alcoolul are un profund efect negativ asupra metabolismului protein-caloric. Alcoolul inhib sinteza hepatic de proteine, sinteza de proteine destinate musculaturii scheletice, sinteza de proteine cu rol n aprarea imun, crete permeabilitatea intestinal i accentueaz proteoliza muscular indus de endotoxine/citokine, nlocuiete alte surse calorice din diet, avnd ns eficien energetic redus comparativ cu acestea. Din aceste considerente (contribuia la progresia/decompensarea afeciunii hepatice i accentuarea malnutriiei protein-calorice) aportul de alcool este interzis tuturor pacienilor cu ciroz hepatic, indiferent de stadiu i etiologie.

n cazul pacienilor cu hepatit/ciroz alcoolic, de regul malnutrii, cele mai importante recomandri dietetice constau n abstinen i asigurarea necesarului protein-caloric (40-50 kcal/kg/zi i 1.5-1.8 g proteine/kg/zi).

Aproximativ 40% din pacienii cu ciroz hepatic non-alcoolic prezint deficite vitaminice ale vitaminelor liposolubile (A, E), 20% deficit de acid folic, iar 10% deficite ale complexului vitaminic B (acid nicotinic, tiamin, riboflavin, piridoxin, vitamina B12). Aceste deficite sunt mai frecvente i mai severe la pacienii cu ciroz alcoolic. Ele se datoreaz insuficienei hepatice, diminurii rezervelor hepatice (acid folic, vitamina B12), restriciilor dietetice i malabsorbiei. n ciroza hepatic colestatic,

5

deficitul vitaminelor liposolubile trebuie tratat chiar n absena manifestrilor clinice; n formele non-colestatice, tratamentul este indicat numai n prezena manifestrilor clinice. Formulele hidrosolubile sunt preferate. Vitamina A nu trebuie administrat n exces, peste doza de 5000 UI coninut n preparatele multivitaminice. Adeseori, nivelul seric sczut al vitaminei A se datoreaz deficitului de zinc ce determin reducerea transportului extrahepatic. Suplimentele de vitamine hidrosolubile se administreaz sub forma preparatelor multivitaminice. Manifestri clinice asociate cu ciroza hepatic, rspund relativ bine la corectarea deficitelor vitaminice: anemia macrocitar (acid folic, vitamina B12), neuropatia (piridoxin, tiamin, vitamina B12), ataxie, confuzie (tiamina).

n cazul pacienilor supraponderali i obezi se recomand reducerea aportului caloric cu 500-1000 kcal/zi, cu reducerea aportului de grsimi (sub 30% aportul caloric zilnic), ndeosebi de grsimi saturate (sub 7-8% din aportul caloric zilnic), consumul de glucide complexe din vegetale, fructe i cereale (care s asigure 55% din aportul caloric zilnic), proteine din surse preponderent vegetale i lactate (15% din aportul caloric zilnic), consumul de fibre alimentare 20-30 g/zi (fructe i legume, cereale - orz, ovz, secar), aport adecvat de vitamine i minerale, aportul de calciu 1000-1500 mg/zi pentru prevenirea osteoporozei, excluderea alcoolului.

B) Tratamentul anti-fibrotic

Fibroza hepatic este un proces cronic caracterizat prin acumularea progresiv a matricei fibrilare extracelulare la nivel hepatic. Dei rata de progresie la ciroza hepatic este variabil n raport cu etiologia, fibroza hepatic acompaniaz toate afeciunile cronice hepatice. Dezvoltarea fibrozei are un impact major asupra funciilor hepatice, deoarece modificarea compoziiei matricei extracelulare determin schimbri biochimice i metabolice importante la nivel hepatic. n stadiul de ciroz hepatic, fibroza hepatic avansat se asociaz cu formarea de noduli de regenerare i modificri angioarhitecturale ce duc la apariia i progresia hipertensiunii portale i complicaiilor acesteia. La nivel teoretic, contracararea procesului fibrogenetic reprezint o alternativ terapeutic aplicabil tuturor formelor de ciroz hepatic, indiferent de etiologie. Cu toate c nu exist ageni terapeutici specific destinai fibrozei hepatice aprobai pentru utilizare practic, mecanismele fibrozei hepatice i populaiile celulare implicate n acest proces sunt cunoscute n detaliu, oferind o gama larg de poteniali ageni terapeutici a cror investigare se afl n curs n studii clinice.

Agenii terapeutici cu rol anti-fibrotic pot fi clasificai n: 1. Ageni destinai tratamentului etiologic al afeciunii hepatice 2. Ageni care interfer cu mecanismele injuriei celulare 3. Ageni anti-inflamatori 4. Ageni care blocheaz activarea celulei stelate 5. Ageni care stimuleaz apoptoza miofibroblatilor activai 6. Antioxidani

1. Ageni destinai tratamentului etiologic al afeciunii hepatice Eliminarea factorilor cauzali ai injuriei hepatice rmne cel mai eficient mod de

limitare a extensiei fibrozei hepatice. Acest principiu a fost demonstrat prin tratamentul antiviral al hepatitelor cronice virale, tratamentul imunosupresor al afeciunilor autoimune hepatice, abstinena n cazul etiologiei etanolice sau tratamentul chelator al afeciunilor hepatice genetic-metabolice (boala Wilson, hemocromatoza).

2. Ageni care interfer cu mecanismele injuriei celulare Toate afeciunile care determin fibroz hepatic rezult din injuria hepatocitelor

sau colangiocitelor care, la rndul ei, activeaz miofibroblatii fibrogenici i determin un rspuns cicatricial reparator. Un exemplu clasic de citoprotecie este limitarea

6

injuriei colangiocitelor i fibrozei hepatice prin administrare de acid ursodeoxicolic n ciroza biliar primitiv. Noi molecule cu efect hepatoprotector au fost evaluate n studii experimentale: factorul de cretere al hepatocitelor (hepatocyte growth factor) un potent factor mitogen pentru hepatocite, exercit efecte antifibrotice remarcabile n studiile experimentale; inhibitori ai caspazei - ageni anti-apoptotici hepatocitari ce reduc fibroza n modele experimentale.

3. Ageni anti-inflamatori Recrutarea celulelor inflamatorii la locul injuriei este un eveniment major n

procesul de reparare cicatricial tisular, asociat cu eliberarea de mediatori solubili ai inflamaiei (PDGF, TGF-) ce controleaz proliferarea celulei stelate i producia matricei extracelulare. n acest sens, corticosteroizii sunt utilizai de peste 4 decenii pentru tratamentul afeciunilor imun-mediate hepatice. O strategie similar ce reduce nivelul citokinelor proinflamatorii ca TNF- prin administrare de pentoxifilin sau anticorpi monoclonali anti-TNF- (infliximab) s-a dovedit eficient n studii clinice n tratamentul hepatitei etanolice.

Chemokinele eliberate de celula stelat amplific infiltratul inflamator local. De aceea, interferena cu sistemul chemokinelor reprezint o strategie promitoare pentru limitarea fibrozei.

Administrarea de citokine anti-inflamatorii ca IL-10, precum i inhibitorii lipo- i ciclooxigenazei, reprezint strategii alternative de control al inflamaiei i fibrozei hepatice.

4. Ageni care blocheaz activarea celulei stelate n principiu, aceti ageni blocheaz tranziia celulei stelate (miofibroblast) n

stadiul activat, responsabil de fibrogeneza hepatic. Dei, principial, limitarea activrii celulei stelate reprezint o strategie anti-fibrotic optim, efectul ei este limitat de stadiul avansat al procesului de fibrogenez i activare miofiroblastic ntlnit n practic. Interferonul- inhib activarea celulei stelate, reduce proliferarea i sinteza de colagen n studii experimentale. Studii experimentale i clinice (HALT-C, EPIC, COPILOT) ce au evaluat efectul interferonului- asupra fibrozei hepatice asociate cu infecia viral C nu s-au asociat semnificativ cu prevenirea progresiei fibrozei, prevenirea complicaiilor sau creterea supravieuirii. Glitazonele sunt liganzi selectivi ai factorului nuclear de transcripie pentru receptorul activat al peroxizomului (PPAR-). Expunerea miofibroblatilor la liganzii PPAR- inhib fenotipul activat i limiteaz fibroza, observaie rezultat din utilizarea glitazonelor la pacienii cu steatohepatit non-alcoolic.

O serie de citokine sunt implicate n meninerea statusului activat al celulei stelate, reprezentnd poteniale inte terapeutice pentru dezvoltarea unor ageni care interfer cu fenotipul activat al miofibroblatilor. Inhibitorii tirozin-kinazelor, inclusiv ai receptorului PDGF (imatinib mesilat), studiai i aprobai n practic pentru tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale, au demonstrat un efect anti-fibrotic semnificativ n studiile experimentale. De asemenea, rapamicina, un imunosupresor utilizat n transplantul hepatic, inhib activarea miofibroblatilor i limiteaz fibroza hepatic. Antagonitii receptorilor endotelinei (bosentan) sunt creditai, de asemenea, cu activitate antifibrotic. Blocada sistemului renin-angiotensin-aldosteron, ce mediaz proliferarea celulei stelate, infiltratul cu celule inflamatorii i producerea de colagen, are efect anti-fibrotic n studii experimentale. Canabinoizii acionnd pe receptorii CB1 au efect pro-fibrogenetic; din pcate, inhibitorii receptorilor CB1 (rimonabant) cu efecte anti-fibrotice demonstrate la pacienii cu steatohepatit non-alcoolic, nu au fost aprobai pentru utilizare practic datorit efectelor adverse psihiatrice. Inhibiia leptinei circulante sau administrarea de adiponectin recombinant citokine produse de esutul adipos, au potenial antifibrogenetic n patologia uman.

5. Ageni care stimuleaz apoptoza miofibroblatilor activai

7

Gliotoxina, un antibiotic derivat din fungi, reduce numrul miofibroblatilor activai. O alt strategie de inducere a apoptozei miofibroblatilor este reprezentat de stimularea celulelor NK.

6. Antioxidani Eliberarea speciilor reactive de oxigen se asociaz cu o serie de evenimente

tisulare i celulare ce duc la progresia fibrozei. Compuii antioxidani ca tocoferolul (vitamina E), silimarina i-au demonstrat potenialul anti-fibrogenetic n modele experimentale. Dei eficient n modelele experimentale, strategia antioxidant, aplicat n practica uman datorit caracterului inofensiv i bine tolerat, nu s-a dovedit eficient.

7. Limitarea depunerii matricei extracelulare Moleculele care interfer cu producerea de colagen sau alte componente ale matricei extracelulare, contracareaz direct activitatea miofibroblatilor. Colchicina este prototipul agenilor anti-fibrotici cu aciune direct; ea amelioreaz fibroza histologic i supravieuirea pacienilor cu ciroz alcoolic.

C) Tratamentul specific n raport cu etiologia (aceste recomandri vor fi dezvoltate n ghidurile specifice acestor afeciuni)

- flebotomia pentru hemocromatoz - administrarea de d-penicilamin pentru boala Wilson - interzicerea consumului de alcool n ciroza alcoolic - tratamentul antiviral n cirozele secundare infeciilor virale B i C - D) Profilaxia i tratamentul adecvat al complicaiilor specifice: hemoragia

variceal, encefalopatia hepatic, ascita i peritonita bacterian spontan, sindromul hepato-renal

Anticiparea, prevenirea i managementul adecvat al complicaiilor reprezint cea mai important intervenie terapeutic la pacienii cu ciroz hepatic.

1. Profilaxia primar a hemoragiei variceale Consensurile actuale (Baveno IV i AASLD) recomand screeningul varicelor

esofagiene n cazul tuturor pacienilor cu ciroz hepatic, la momentul iniial al diagnosticului. Varicele esofagiene sunt prezente la 30-40% din pacienii cu ciroz hepatic compensat i 60% din pacienii cu ciroz hepatic decompensat n momentul diagnosticului. Scopul screeningului varicelor esofagiene este definirea pacienilor n cazul crora se recomand tratamentul profilactic pentru prevenirea primului episod de hemoragie variceal.

La pacienii fr varice esofagiene la endoscopia iniial, riscul apariiei acestora este de 5% anual, iar endoscopia de control este indicat la 2-3 ani de la examinarea precedent. La pacienii cu varice esofagiene mici, riscul de progresie al acestora este de 10-15% pe an, iar repetarea endoscopiei este indicat la 1-2 ani interval. n cazul pacienilor cu varice esofagiene mari, endoscopia este indicat numai n cazul hemoragiei variceale.

Mrimea varicelor, evaluat endoscopic, reprezint cel mai important factor de risc asociat cu hemoragia variceal. Pacienii cu risc crescut de hemoragie variceal sunt: 1) pacienii cu varice esofagiene mari, 2) pacienii cu varice esofagiene mici i semne roii variceale i 3) pacienii cu varice esofagiene mici i insuficien hepatic sever (clasa Child C). Aceste categorii de pacieni necesit tratament pentru profilaxia primar a hemoragiei variceale. Prevenirea hemoragiei variceale se realizeaz prin tratament farmacologic, endoscopic sau combinaia acestora.

Tratamentul farmacologic se realizeaz cu beta-blocante neselective (BBNS) (propranolol, nadolol). BBNS reduc riscul de sngerare de la 24% la 15% dup 2 ani. BBNS acioneaz prin 2 mecanisme: 1) reduc debitul cardiac prin blocada receptorilor 1 i 2) determin vasoconstricie splahnic i reduc fluxul n colateralele

8

porte prin blocada receptorilor 2. Rspunsul la tratament se apreciaz prin modificarea gradientului de presiune hepatic (HVPG): scderea acestuia 12 mm Hg sau cu 20 mm Hg fa de valoarea iniial sau, mult mai uor i rapid, prin scderea alurii ventriculare cu >25% fa de valoarea bazal. Doza BBNS este crescut progresiv pn la doza maxim tolerat. Tratamentul cu BBNS trebuie meninut pe termen nedefinit; n cazul ntreruperii tratamentului cu BBNS, riscul hemoragic revine rapid la nivelul iniial. Controlul endoscopic al pacienilor aflai n tratament cu BBNS nu este necesar. Ascocierea propranololului cu un vasodilatator (isosorbid-5-mononitrat) pentru creterea eficienei s-a asociat cu rezultate contradictorii i nu este recomandat de rutina n practic. Carvedilolul (BBNS asociat cu activitate intrinsec anti-1 adenergic) s-a dovedit superior propranololului i ligaturii endoscopice profilactice n prevenirea primului episod hemoragic, dar nu este inclus nc n recomandrile terapeutice standard.

Aproximativ 30% dintre pacienii cu varice esofagiene mari au contraindicaii sau nu tolereaz tratamentul cu BBNS, iar ali 30% au un rspuns terapeutic nesatisfctor apreciat prin scderea HVPG. Ligatura endoscopic profilactic a varicelor esofagiene reprezint o alternativ acceptat pentru pacienii care nu tolereaz terapia farmacologic profilactic. Ligatura se realizeaz n 1-4 sesiuni succesive, pn la obliterarea complet a varicelor.

Compararea BBNS cu ligatura endoscopic profilactic a condus la rezultate contradictorii n ceea ce privete eficiena superioar a ligaturii n profilaxia sngerrii; numrul i severitatea reaciilor adverse au fost mai mari n grupul cu ligatur. Combinaia BBNS plus ligatur endoscopic nu s-a dovedit superioar ligaturii n prevenirea primului episod de sngerare variceal.

Consensul Baveno IV (2005) recomand utilizarea BBNS ca terapie de prima linie pentru profilaxia primar a hemoragiei variceale, ligatura endoscopic fiind rezervat pacienilor cu contraindicaii/ineficien/intoleran la BBNS. Ghidul AASLD 2007 recomand, n cazul pacienilor cu varice medii/mari i risc de sngerare (semne roii sau clasa Child C), BBNS sau ligatura endoscopic ca terapie de prim linie pentru profilaxia hemoragiei variceale.

2. Tratamentul hemoragiei acute variceale Hemoragia variceal este o complicaie major a hipertensiunii portale i cauza

principal de deces la pacienii cu ciroz hepatic. Hemoragia variceal reprezint 60-70% din toate hemoragiile digestive superioare la pacientul cirotic. Hemoragia variceal se oprete spontan n 40-50% din cazuri. Mortalitatea i riscul de resngerare cresc dramatic n primele 6 sptmni dup primul episod de hemoragie variceal. n ciuda progreselor i standardizrii terapiei farmacologice i endoscopice n ultimele 2 decade, mortalitatea prin hemoragie variceal rmne de aproximativ 20% la 6 sptmni, aproximativ 40% dintre aceste decese datorndu-se hemoragiei necontrolate.

Hemoragia acut variceal reprezint cea mai rapid i sever form de hemoragie digestiv superioar. Ea necesit internare, n funcie de gravitate, n serviciile de terapie intensiv/gastroenterologie, n grija unei echipe complexe, format din gastroenterolog/endoscopist, terapeut intensiv, radiolog antrenat pentru radiologie intervenional, chirurg i personal mediu cu experien n ngrijirea acestor cazuri.

Tratamentul hemoragiei acute variceale cuprinde A) msuri generale i B) tratamentul specific.

A) Msuri generale Msurile generale au ca obiective 1) resuscitarea i echilibrarea hemodinamic

i 2) prevenirea i tratamentul complicaiilor asociate cu hemoragia digestiv la pacientul cirotic (aspiraia, encefalopatia hepatic, decompensarea afeciunii hepatice, insuficiena renal, infeciile bacteriene).

9

1) Resuscitarea pacientului cu hemoragie variceal are 2 obiective majore: a) combaterea hipovolemiei prin administrare de substane cristaloide, macromoleculare i snge pentru a asigura o perfuzie sistemic adecvat i b) corecia hematologic prin transfuzii de snge i preparate de snge pentru a asigura oxigenarea tisular adecvat i a corecta tulburrile de coagulare. Scopul acestor msuri este meninerea hematocritului la valori de 22-25% i a hemoglobinei la 7-8 g/dl, meninerea presiunii sistolice la valori de 100 mm Hg i a alurii ventriculare sub 110 bti/minut, meninerea presiunii venoase centrale peste 2 cm H2O i a debitului urinar peste 40 ml/h. Evitarea hipotensiunii prelungite este de o importan particular pentru prevenirea infeciilor i insuficienei renale, asociate cu riscul de resngerare i deces.

Corecia hipovolemiei trebuie instituit imediat dup spitalizarea pacientului prin administrare de soluii cristaloide i plasma expanders. Se administreaz soluie salin, glucozat sau Ringer lactat cu un debit ajustat n raport cu statusul cardio-respirator, cu scopul stabilizrii semnelor vitale. Pot fi utilizate dou linii venoase periferice mari; cateterizarea venoas central nu ofer avantaje i poate ntrzia resuscitarea. Perfuzia continu pna n momentul n care sunt disponibile sngele i preparatele de snge necesare coreciei masei sanguine.

Transfuziile sanguine trebuie iniiate imediat ce este evident c sngerarea continu, pacientul se afl n stare de oc sau prezint un hematocrit sub 20%. Transfuziile de snge integral sau mas eritrocitar trebuie continuate pn cnd pacientul este hemodinamic stabil, iar hemoglobina atinge 7-8 g/dl (hematocrit 23-25%). Pentru pacienii cu hemoragie variceal activ i debit crescut, vrstnici i pacienii cu afeciuni ischemice sau respiratorii, se recomand ca transfuziile s continue pn la un hematocrit de peste 30%, pentru a preveni ischemia. Se recomand evitarea supra-transfuziilor deoarece cresc presiunea portal i riscul de resgerare. O unitate de mas eritrocitar crete hemoglobina cu aproximativ 1 g/dl, iar hematocritul cu 3%. Coagulopatia trebuie corectat prin administrare de plasm prospat congelat (PPC) (1 unitate PPC masoar 200-250 ml i crete activitatea fiecrui factor al coagulrii cu 2-3%). Trombocitopenia este corectat prin administrare de snge integral (trombocitele existente ntr-o unitate de snge cresc valoarea sanguin cu 5 000/mmc) sau, la valori sub 50 000/mmc, prin administrare de mas trombocitar. Administrarea de oxigen pe sond nazal poate fi util la pacienii cu semne de oxigenare inadecvat. Aspiraia naso-gastric nu este obligatorie dar ea permite monitorizarea activitii hemoragiei, eliminarea sngelui din tubul digestiv superior, administrarea medicamentelor la pacienii comatoi, prevenirea i tratamentul encefalopatiei hepatice prin administrare de lactuloz pe sond.

b) Prevenirea i tratamentul complicaiilor asociate cu hemoragia variceal (pneumonia de aspiraie, infeciile bacteriene, encefalopatia hepatic, insuficiena renal) se realizeaz printr-o suit de intervenii specifice.

Aspiraia sngelui/coninutului gastric reprezint o complicaie redutabil aprut n cursul episodului hemoragic, ndeosebi n asociere cu hematemeza, examinarea endoscopic n urgen i plasarea sondei cu balon. Ea este favorizat de severitatea hemoragiei i alterarea statusului mental al pacienilor (encefalopatie hepatic, stare de oc). Aspiraia poate fi prevenit prin plasarea pacientului n decubit lateral stng, intubaie oro-traheal i aspiraie naso-gastric. Pneumonia de aspiraie se trateaz prin administrare de antibiotice, oxigen. Infeciile bacteriene (peritonita bacterian spontan, tromboflebita de cateter, infeciile urinare) sunt ntlnite la 35-66% dintre pacienii cu hemoragie variceal. Profilaxia cu antibiotice cu spectru larg, care s cuprind bacilii Gram negativi i cocii Gram pozitivi (vezi peritonita bacterian spontan), reduce riscul resngerrii i mortalitatea la pacienii cu hemoragie variceal. Chinolonele sunt preferate datorit eficienei, costului redus i uurinei n administrare. La pacienii din clasa cu risc crescut (oc hipovolemic, ascit refractar, icter, malnutriie), administrarea de cefriaxon i.v. s-a dovedit superioar

10

chinolonelor. Administrarea profilactic de antibiotice reprezint o parte integrant a tratamentului hemoragiei digestive superioare n ciroza hepatic. Hemoragia variceal poate precipita encefalopatia hepatic. Profilaxia prin administrare de lactuloz oral sau pe sond naso-gastric este controversat, iar tratamentul este prezentat n capitolul Encefalopatia hepatic. Insuficiena renal poate fi precipitat de hemoragia variceal printr-o combinaie de factori: necroza acut tubular i sindromul hepato-renal, depleia de volum, sepsisul i o serie de medicamente (ndeosebi aminoglicozide i antiinflamatoriile non-steroidiene). Tratamentul const n corecie volemic prin administrare de soluii macromoleculare, administrarea de ageni vasoconstrictori (terlipresin), evitarea medicamentelor nefrotoxice. Monitorizarea diurezei, ionogramei i creatininei este utilizat ca indicator al perfuziei renale (vezi sindromul hepato-renal). Ascita voluminoas, n tensiune, beneficiaz de paracentez evacuatorie acompaniat de administrarea de albumin 8-10 g pentru fiecare litru de ascit evacuat. Aceast manevr reduce hipertensiunea portal i presiunea n colateralele porto-sistemice, inclusiv n varicele esofagiene.

B) Tratamentul specific (hemostaza) Tratamentul specific al hemoragiei variceale are ca scop asigurarea hemostazei i

este bazat pe combinaia dintre tratamentul cu ageni farmacologici vasoactivi i tratamentul endoscopic. Tamponada cu balon, untul porto-sistemic intrahepatic transjugular i intervenia chirurgical au indicaii i aplicabilitate limitat.

1. Tratamentul farmacologic Agenii farmacologici eficieni pentru tratamentul hemoragiei variceale sunt a)

vasopresina i analogul ei terlipresina i b) somatostatina i analogii ei octreotide i vapreotide. Alegerea depinde de disponibilitate, resursele i experiena local. Terlipresina reprezint prima alegere datorit eficienei n controlul hemoragiei, reaciilor adverse reduse i faptului c este singura terapie asociat cu creterea supravieuirii n studiile clinice randomizate i metaanalize. Somatostatina, octreotidul sau vapreotidul reprezint cea de a doua alegere. Atunci cnd aceti ageni nu sunt disponibili, se recomand administrarea de vasopresin asociat cu nitroglicerin transdermic.

Vasopresina determin o marcat vasoconstricie splahnic, scderea fluxului i presiunii n port i colateralele portale i, prin urmare, scderea presiunii n varicele esofagiene. Ea determin ns i o marcat vasoconstricie sistemic responsabil de reacii adverse severe (aritmii, infarct miocardic, accidente cerebro-vasculare, ischemie mezenteric, insuficien respiratorie i hiponatremie prin efectul antidiuretic) ce impun ntreruperea terapiei n aproximativ 25% din cazuri. Combinaia vasopresinei plus nitroglicerin reduce incidena i severitatea reaciilor adverse i realizeaz un control superior al hemoragiei variceale. Vasopresina se administreaz i.v. n doz de 0.4 U/min. Nitroglicerina se administreaz simultan i.v sau, preferabil, sublingual sau transdermic n doz de 20 mg/zi, cu meninerea TA sistolice peste 100 mm Hg.

Terlipresina este analogul vasopresinei cu aciune prelungit i reacii adverse reduse. Terlipresina realizeaz controlul eficient al hemoragiei i crete semnificativ supravieuirea pacienilor cu hemoragie variceal, prevenind un deces la fiecare 6 pacieni tratai. Un avantaj al utilizrii terlipresinei const n amelirarea semnificativ a funciei renale i prevenirea sindromului hepato-renal la pacienii cu ciroz hepatic i hemoragie variceal. Terlipresina se administreaz n bolus i.v. iniial 2 mg la 4-6 ore timp de 48 de ore. La 24 de ore de la obinerea hemostazei, doza poate fi redus la 1 mg la 4-6 ore timp 5 zile pentru prevenirea resngerrii precoce. Eficiena terlipresinei n controlul hemoragiei acute variceale este de 75-80% la 48 de ore i de 67% la 5 zile. Nu exist diferene semnificative n ceea ce privete controlul hemoragiei variceale ntre terlipresin, vasopresin sau vasopresin plus nitroglicerin, dar

11

reaciile adverse sunt semnificativ mai reduse i mai puin severe n grupul pacienilor tratai cu terlipresin. De asemenea, nu exist diferene semnificative n ceea ce privete eficiena ntre terlipresin, somatostatin sau terapia endoscopic. Reaciile adverse sunt blnde i constau n crampe abdominale, diaree, bradicardie, hipertensiune. n 2-4% din cazuri terlipresina determin reacii adverse severe (aritmii, angin, ischemie mezenteric, accidente cerebro-vasculare, ischemie periferic) ce impun ntreruperea tratamentului. Somatostatina se administreaz n perfuzie continu n doz de 250 g/h dup un bolus iniial de 250 g. Administrarea n bolus poate fi repetat, iar doza crescut la 500 g/h la pacienii cu risc crescut (sngerare activ, sever, n momentul endoscopiei digestive). Tratamentul trebuie continuat timp de 5 zile pentru prevenirea resngerrii precoce. Reaciile adverse la administrarea de somatostatin sunt uoare i constau n bradicardie, diaree, hiperglicemie, crampe abdominale. Somatostatina determin o rat similar a hemostazei i mortalitii, dar reacii adverse mai rare i mai uoare comparativ cu vasopresina. Nu exist diferene semnificative statistic n ceea ce privete controlul hemoragiei, rata mortalitii i resngerrii i reaciile adverse (comune i majore) ntre sandostatin i terlipresin.

Octreotidul este un analog sintetic al somatostatinei cu durat de aciune prelungit. Se administreaz n doza empiric de 25-50 g/h dup un bolus iniial de 50 g administrat s.c. sau i.v. Pentru prevenirea resngerrii, tratamentul trebuie continuat timp de 5 zile. Reaciile adverse sunt asemntoare cu cele ale somatostatinei. Dozele de octreotid utilizate empiric pentru controlul hemoragiei variceale nu determin o reducere marcat i susinut a presiunii n vena port i colateralele porto-sistemice. n plus, administrarea i.v. a octreotidului se asociaz cu o diminuare progresiv a efectului hemodinamic al acestuia. De aceea, efectul hemodinamic al octreotidului asupra circulaiei portale, doza i ruta de administrare, precum i eficiena n controlul hemoragiei variceale rmn controversate. n studiile clinice randomizate placebo-controlate, octreotidul s-a dovedit superior vasopresinei i echivalent terlipresinei n controlul hemoragiei variceale, cu reacii adverse mai puin frecvente i mai uoare, demonstrnd astfel o eficien clinic remarcabil.

2. Tratamentul endoscopic Hemostaza endoscopic a hemoragiei variceale se realizeaz prin scleroterapie

sau ligatur endoscopic variceal. Ambele metode endoscopice s-au dovedit eficiente pentru controlul hemoragiei variceale n 80-90% din cazuri. Dei o metaanaliz recent arat c ligatura endoscopic este superioar scleroterapiei i se asociaz cu o rat mai mic de reacii adverse, numeroase studii clinice randomizate placebo-controlate nu au dovedit diferene semnificative ntre cele dou proceduri n ceea ce privete controlul hemoragiei i mortalitatea post-hemoragic. Scleroterapia trebuie efectuat de ctre un endoscopist cu experien i se asociaz cu o rat de complicaii de 10-20% i o mortalitate legat de procedur de 2%. Ligatura endoscopic este mai dificil de realizat n hemoragia activ deoarece sngele i prezena ligatorului reduc vizibilitatea i plasarea eficient a benzilor elastice variceale. Alegerea scleroterapiei sau ligaturii endoscopice pentru terapia hemoragiei acute variceale depinde de disponibilitile i experiena local. n momentul actual, ligatura reprezint metoda endoscopic recomandat pentru hemostaza variceal, scleroterapia fiind rezervat situaiilor n care ligatura nu este disponibil sau este dificil de realizat din punct de vedere tehnic.

3. untul porto-sistemic intrahepatic tranjugular n cazul n care terapia endoscopic nu reuete s asigure hemostaza

(aproximativ 10% din cazuri), hemoragia variceal poate fi controlat prin efectuarea unui unt portosistemic transjugular (TIPS) n urgen. n ciuda hemostazei eficiente, mortalitatea la 6 sptmni post-TIPS variaz ntre 27% i 55%, ca urmare a agravrii

12

insuficienei hepatice i complicaiilor post-hemoragice (encefalopatie, sindrom hepatorenal, infecii). TIPS poate reprezenta terapia de elecie aplicat n primele 24 de ore de la internare n cazul pacienilor cu HPVG 20 mm Hg.

4. Tamponada cu balon Tamponada cu balon realizeaz hemostaza variceal prin compresia direct a

locului efraciei variceale. Controlul hemoragiei se obine n 80-90% din cazuri, dar 50% dintre pacieni resgereaz la dezumflarea balonului. Complicaiile manevrei sunt frecvente (6-20% din cazuri) i uneori letale. Ele includ pneumonia de aspiraie, ulcere esofagiene, ruptura esofagului, obstrucia cilor respiratorii superioare. Datorit frecvenei i severitii complicaiilor asociate i ratei crescute de resngerare, se recomand ca tamponada cu balon s fie utilizat numai n unitile de terapie intensiv, pentru controlul temporar al hemoragiei variceale pn la aplicarea terapiei definitive.

5. Chirurgia De la introducerea n practic a TIPS, interveniile chirugicale decompresive (de

unt) sau de devascularizaie au fost practic abandonate. Ele sunt rezervate, n mod excepional, pacienilor din clasa Child A cu hemoragie variceal necontrolat, n situaia n care TIPS nu este disponibil, iar n centrul respectiv exist un chirurg bine antrenat pentru acest tip de intervenii.

n ciuda acestor msuri, n 10-20% din cazuri hemoragia nu poate fi controlat sau

pacienii resngereaz precoce. Mortalitatea n aceste cazuri variaz ntre 30 i 50% n diferite studii. Numai aproximativ 20% din cauzele de deces sunt reprezentate de hemoragia activ necontrolat ce duce la exanguinare, majoritatea cazurilor de deces datorndu-se decompensrii afeciunii hepatice (insuficien hepatic, encefalopatie), sindromului hepato-renal i infeciilor precipitate sau agravate de hemoragie, n ciuda hemostazei eficiente.

n concluzie, recomandarea actual pentru tratamentul hemoragiei acute variceale cuprinde 1) msuri de stabilizare hemodinamic, 2) profilaxia cu antibiotice, 3) tratamentul farmacologic i 4) endoscopic. Tratamentul farmacologic vasoactiv trebuie iniiat precoce, n momentul suspicionrii hemoragiei variceale, ideal n timpul transportului pacientului ctre spital. Ligatura/scleroterapia endoscopic se vor efectua dup admiterea pacientului n spital, iniierea msurilor de resuscitare i stabilizarea hemodinamic a pacienilor. TIPS reprezint terapia de salvare rezervat cazurilor de hemoragie variceal necontrolate prin tratament farmacologic i endoscopic. Tamponada cu balon este utila atunci cand tratamentul farmacologic si/sau endoscopic nu sunt disponibile sau esueaza, pentru a castiga timp in asteptarea unei terapii definitive. Intervenia chirurgical are indicaie limitat.

Tratamentul varicelor gastrice Nu exist msuri specifice pentru prevenirea sngerrii iniiale din varicele

gastrice. Prin extrapolarea datelor din profilaxia primar a hemoragiei din varicele esofagiene, BBN sunt indicate la pacienii cu varice gastrice mari/cu risc de sngerare.

Tratamentul hemoragiei acute din varicele gastrice nu este standardizat datorit incidenei reduse a acestei condiii, ce face ca rezultatele variatelor terapii s fie dificil de interpretat. Tratamentul iniial cuprinde agenii farmacologici vasoactivi i tamponada cu balon Linton-Nachlas. Tratamentul endoscopic de obturare a varicelor gastrice prin injectare de ageni tisulari sclerozanti (cianoacrilat) s-a dovedit superior ligaturii endoscopice sau scleroterapiei cu etanolamin, asigurnd hemostaza n 90% din cazuri. TIPS n urgen este destinat cazurilor n care hemostaza endoscopic este ineficient.

13

Deaoarece rata de resngerare din varicele gastrice dup tratamentul endoscopic este mare, se recomand considerarea precoce a TIPS sau interveniei chirurgicale la pacienii care resngereaz.

Tratamentul hemoragiei digestive din leziuni de gastropatie portal-hipertensiv

Profilaxia primar a hemoragiei din gastropatia portal-hipertensiv (GPoH) nu este indicat.

Hemoragia acut din GPoH beneficiaz de tratament farmacologic cu agenii farmacologici vasoactivi indicai pentru tratamentul hemoragiei acute variceale (vasopresina cu/fr nitroglicerin, terlipresina, somatostatina, octreotid). La pacienii hemodinamic stabili se iniiaz tratament cu BBN (propranolol 40 mg/zi, n dou doze); doza este ulterior crescut progresiv pn la doza maxim tolerat.

Resngerarea este prevenit prin administrarea de BBNS n doze similare celor utilizate pentru profilaxia secundar a hemoragiei variceale.

Pacienii cu GPoH sever necesit administrarea de suplimente de fier pentru prevenirea/corecia anemiei cronice feriprive prin sngerri cronice oculte.

TIPS este rezervat pacienilor cu hemoragii severe necontrolate prin terapie farmacologic sau recidivante din leziuni de GPoH.

3. Profilaxia secundar a hemoragiei variceale Pacienii care supravieuiesc episodului iniial de hemoragie variceal au un risc de

resngerare de aproximativ 60% n primul an. Profilaxia resngerrii sau profilaxia secundar este indicat n cazul tuturor

pacienilor cu un episod de hemoragie variceal n antecedente. Ea trebuie iniiat precoce (la 5-7 zile) dup episodul hemoragic iniial. Tratamentul include: terapia farmacologic, terapia endoscopic, combinaia acestora, untul porto-sistemic transjugular (TIPS) i unturile chirurgicale. Reducerea HVPG < 12 mm Hg sau cu 20 mm Hg fa de valoarea iniial se asociaz cu reducerea semnificativ a riscului de resngerare i a mortalitii.

Eficiena BBNS (propranolol, nadolol) n profilaxia secundar a fost demonstrat n numeroase studii controlate i randomizate. BBNS reduc semnificativ rata de resngerare (de la 63% la 42%), mortalitatea (de la 27% la 20%) i mortalitatea asociat cu hemoragia. Ca urmare, BBNS (propranolol, nadolol) reprezint actualmente terapia farmacologic de prim linie pentru profilaxia secundar a hemoragiei variceale. Dei se asociaz cu un rspuns hemodinamic superior, asocierea BBNS cu vasodilatatoare (isosorbid-5-mononitratul) sau prazosin (1 blocant) nu se traduce ntr-un beneficiu clinic semnificativ. Lipsa rspunsului hemodinamic (scderea HVPG < 12 mm Hg sau cu 20 mm fa de valoarea iniial), clasa Child Pugh avansat i prezena semnelor roii variceale reprezint factori de risc independeni asociai cu resngerarea.

n cazul pacienilor fr rspuns hemodinamic, se recomand meninerea terapiei cu BBNS la care se asociaz o intervenie complementar (ligatura endoscopic sau un al doilea agent farmacologic) n scopul reducerii HVPG.

Terapia endoscopic (scleroterapia i ligatura endoscopic variceal) are eficien similar asocierii propranolol/nadolol plus isosorbid-5-mononitrat n prevenirea resngerrii i mortalitii. Rata i severitatea reaciilor adverse este superioar n grupul tratat prin ligatur. Dou studii controlate i randomizate au demonstrat superioritatea combinaiei BBNS plus ligatur endoscopic comparativ cu ligatura n ceea ce privete recurena varicelor esofagiene i resngerarea.

TIPS reduce HVPG sub pragul asociat cu creterea riscul de hemoragie variceal. Numeroase studii randomizate au evaluat rolul TIPS versus terapie endoscopic (scleroterapie sau ligatur) n profilaxia secundar. O metaanaliz a acestor studii demonstreaz c TIPS este superior terapiei endoscopice n prevenirea resngerrii

14

variceale. De asemenea, TIPS are eficien superioar combinaiei propranolol/nadolol plus isosorbid-5-mononitrat. Riscul crescut al encefalopatiei hepatice, mortalitatea similar i costurile semnificative fac ca TIPS s fie rezervat pacienilor care nu pot fi controlai prin terapie endoscopic sau/i farmacologic.

Studiile care compar TIPS cu untul chirurgical, n particular cu untul spleno-renal, nu au demonstrat diferene semnificative n ceea ce privete rata resngerrii, incidena encefalopatiei hepatice i mortalitatea. TIPS cu noile proteze acoperite are o cost-eficien superioar untului chirurgical i trebuie considerat procedura de elecie pentru resngerarea variceal refractar la terapia farmacologic i endoscopic.

3. Encefalopatia hepatic Tratamentul EH cuprinde urmtoarele msuri, de regul complementare: 1)

identificarea i eliminarea factorilor precipitani, 2) modificri dietetice, 3) reducerea producerii de amoniu i eliminarea compuilor azotai de la nivel intestinal, 4) modificarea neurotransmisiei cerebrale.

1. Identificarea i eliminarea prompt a factorilor precipitani este esenial pentru prognosticul pacienilor cu encefalopatie hepatic. Corecia diselectrolitemiei, tratamentul infeciilor cu antibiotice, administrarea de antagoniti specifici pacienilor tratai cu sedative, controlul hemoragiei digestive i eliminarea sngelui din tubul digestiv pot preveni/ameliora manifestrile encefalopatiei hepatice.

2. Modificri dietetice Malnutriia protein-caloric este ntlnit la 70-80% din pacienii cu ciroz hepatic.

O balan azotat pozitiv amelioreaz encefalopatia hepatic stimulnd regenerarea hepatic i crescnd capacitatea muscular de detoxifiere a amoniului. De aceea, restricia proteic n encefalopatia hepatic trebuie descurajat i nlocuit cu promovarea unei diete hipercalorice i hiperproteice bazate pe proteine vegetale i derivate din casein. Modificarea compoziiei dietei cu creterea raportului calorii/azot crete tolerana i utilizarea proteinelor din diet. La aceeai compoziie n azot, proteinele din vegetale i lactate sunt mai bine tolerate dect carnea datorit compoziiei diferite n aminoacizi, raportului crescut carbohidrai/proteine i prezenei fibrelor non-absorbabile ce antreneaz eliminarea compuilor azotai n scaun. Peste 95% din pacienii cu ciroz tolereaz 0.8-1.5g proteine/kg/zi provenind din surse vegetale i lactate. n cazul pacienilor cu intoleran proteic sever, se recomand restricia tranzitorie de proteine n diet la 0.5g/kg/zi. La aceti pacieni, aportul suplimentar de azot pentru atingerea unei balane pozitive trebuie asigurat prin administrare de soluii de aminoacizi, preferabil formule mbogite n aminoacizi cu caten ramificat (Hepatamine). Ele au efect anticatabolic (cresc sinteza i diminu degradarea proteinelor la nivel muscular), amelioreaz funcia hepatic i prognosticul, fr efect semnificativ pe supravieuire.

2. Reducerea producerii de amoniu i eliminarea compuilor azotai din intestin

Msurile de clearence colonic Deoarece toxinele implicate n etiopatogenia encefalopatiei hepatice iau natere n

intestin, clearence-ul colonic reprezint o msur terapeutic esenial. Encefalopatia hepatic nsi determin ncetinirea timpului de tranzit intestinal, favoriznd absorbia compuilor toxici. Clearence-ul colonic reduce ncrctura bacterian colonic, concentraia luminal i sanguin a amoniului. Variate laxative sunt utilizate n acest scop, dar dizaharidele non-absorbabile (lactuloza) sunt preferate deoarece au un efect intrinsec adiional care poteneaz eliminarea i reduce formarea compuilor azotai. Clismele evacuatorii sunt indicate n cazul pacienilor cu alterarea sever a strii de contien; sunt preferate clismele care utilizeaz preparate ce acidifiaz mediul luminal (acid acetic, lactuloz etc.).

15

Dizaharidele non-absorbabile Dizaharidele non-absorbabile (lactuloza, lactilolul) sunt considerate prima linie

de tratament n encefalopatia hepatic. Lactuloza (galactozid-fructoza) nu este metabolizat la nivel intestinal deoarece intestinul uman nu conine dizaharidaza specific. Ea ajunge intact n colon unde bacteriile colonice o metabolizeaz cu producere de acid acetic i acid lactic. Acidifierea mediului intestinal inhib pasajul amoniului n circulaia port i determin un efect catarctic. Gustul excesiv de dulce, flatulena i crampele abdominale reprezint cele mai frecvente efecte adverse ale lactulozei. La apariia diareei, administrarea trebuie ntrerupt i reluat cu doze reduse.

Dizaharidele non-absorbabile, lactuloza i lactilolul, nu sunt metabolizate n intestinul uman, sunt propulsate n colon i metabolizate de ctre Bacteroides fragilis i alte bacterii anaerobe colonice cu producere de acid lactic i acid acetic. Acidifierea coninutului colonic favorizeaz pasajul amoniului n lumenul intestinal, unde este utilizat de bacteriile colonice ca surs de energie.

Doza de lactuloz este de 15-30 ml de 2-4 ori pe zi; doza este tatonat pentru obinerea a 2-3 scaune moi pe zi. O ameliorare evident se remarc dup 48-72 de ore. La pacienii comatoi, lactuloza se poate administra n clism, 300 ml ntr-un litru de ap. Reaciile adverse constau n flatulen, crampe abdominale, diaree, gust dulce indezirabil. n caz de diaree, administrarea trebuie oprit temporar i reluat dup remiterea diareei. Lactilolul are eficien similar, este mai plcut la gust i are aciune mai rapid.

Antibioticele non-resobabile Antibiotice ca neomicina, metronidazolul, vancomicina sau rifaximina inhib

producerea de amoniu i alte neurotoxine de ctre flora aerob intestinal i justific utilizarea pe scar larg a antibioticelor non-absorbabile n tratamentul encefalopatiei hepatice. Toxicitatea i selecia tulpinilor multirezistente reprezint un important factor limitativ. Experiena clinic demonstreaz c neomicina n doz de 2-4 g/zi este eficient pentru tratamentul encefalopatiei hepatice. Tratamentul pe termen lung necesit monitorizarea funciei renale i auditive, dei numai cantiti foarte mici de neomicin (

16

Flumazenilul, un antagonist al receptorilor centrali benzodiazepinici, este uor de administrat, lipsit de reacii adverse i se asociaz cu un efect semnificativ de trezire, demonstrat n mai multe studii clinice. Dup administrarea n bolus, efectul se instaleaz rapid, n cteva minute. Din pcate, eficiena sa este tranzitorie i limitat la un subset de pacieni. 4. Tratamentul ascitei din ciroza hepatic

Ascita este o complicaie ntlnit la aproximativ 10% din pacienii cu ciroz hepatic. Riscul de apariie a ascitei la pacienii cu ciroz este de 5-7% pe an, ceea ce nseamn c la 10 ani de la diagnostic, aproximativ 60% din pacienii cu ciroz vor dezvolta ascit. Apariia ascitei marcheaz stadiul decompensat al cirozei hepatice i reduce semnificativ rata de supravieuire a acestor pacieni de la 80% la 5 ani n stadiul compensat la 50% la 5 ani n stadiul decompensat. Modificrile hemodinamice i circulatorii care acompaniaz progresia cirozei i dezvoltarea ascitei, predispun la o serie de complicaii ca hiponatremia, peritonita bacteriana spontan i sindromul hepatorenal ce reduc suplimentar supravieuirea pacienilor cu ciroz hepatic i ascit. Tratamentul ascitei are ca obiective reducerea disconfortului pacientului, prevenirea complicaiilor specifice (hiponatremia, peritonita bacterian spontan, sindromul hepatorenal, hepatohidrotoraxul, hernia ombilical), creterea supravieuirii i a probabilitii transplantului hepatic. 4. 1. Msuri generale

Teoretic, ortostatismul i exerciiul fizic moderat stimuleaz sistemul renin-angiotensin-aldosteron i activitatea sistemului nervos simpatic i agraveaz retenia de sodiu la pacienii cu ciroz hepatic i ascit. De aceea, repausul relativ la pat este util n managementul pacienilor cu ascit i rspuns suboptimal la diuretice. Identificarea i, pe ct posibil, ndeprtarea factorilor precipitani reprezint o alt etap esenial n managementul pacienilor cu ciroz hepatic i ascit. Acetia pot fi: greeli alimentare, nerespectarea tratamentului diuretic, administrarea de antiinflamatorii nonsteroidiene, administrarea de soluii saline perfuzabile, infecii (peritonita bacterian spontan), hemoragia digestiv, dezvoltarea carcinomului hepatocelular, tromboza venei porte. 4. 2. Msuri dietetice: restricia de sodiu n diet

Retenia renal de sodiu reprezint mecanismul fiziopatologic fundamental ce determin formarea ascitei n ciroza hepatic. De aceea, principiul terapeutic cheie pentru eliminarea ascitei este inducerea unei balane negative a sodiului. Aceasta se realizeaz prin reducerea aportului de sodiu n diet i creterea concomitent a eliminrii renale de sodiu prin administrare de diuretice.1 Excreia renal de sodiu la pacienii cu ciroz hepatic i ascit, n absena tratamentului diuretic, este redus la < 20 mmol (mEq)/zi, iar excreia non-renal de sodiu este de aproximativ 10 mmol/zi. n cazul unei diete care conine 130-150 mmoli de sodiu pe zi, un asemenea pacient va reine minimum 100 mmoli de sodiu pe zi, ceea ce va determina acumularea a peste 10 litri de ascit n decurs de 2 sptmni (100 mmol/zi x 14 zile : 140 mmol/litru = 10 litri ascit). Clubul Internaional al Ascitei (International Ascites Club) recomand aportul a 2g de sodiu (88 mmol/zi) att la pacienii spitalizai, ct i la domiciliu. Restricia mai sever (500 mg, respectiv 22 mmol)/zi) face dieta indezirabil i nu este, de regul, respectat. Substituenii de sare (sarea medicinal) trebuie evitai deoarece au un coninut crescut de potasiu sau amoniu.

Deoarece urina reprezint cea mai important rut de excreie a sodiului n absena diareei sau a hipertermiei, determinarea excreiei de sodiu/24 h reprezint un important parametru pentru balana sodiului i tratamentul ascitei. Pe de alt parte,

1 Balana net a Na = aportul de Na pierderile de Na; aportul Na = Na diet + Na intravenos + Na din medicaie; pierderi Na = excreie urinar + perspiraia insensibil + pierderi fecale

17

aportul alimentar de sodiu reprezint cea mai important surs de sodiu n absena administrrii iatrogene a acestuia (medicaie, soluii saline perfuzabile). De aceea, aportul de sodiu i excreia urinar a acestuia sunt relativ echivalente la pacientul cu greutate staionar. Pacienii care consum mai puin de 88 mEq sodiu/zi i excret peste 78 mEq sodiu/zi vor pierde ponderal progresiv. Excreia de sodiu peste 78 mEq sodiu/zi asociat cu creterea n greutate denot nerespectarea dietei fr sodiu. Colectarea complet a urinii n 24 de ore este esenial. Restricia de fluide la pacienii cu ascit nu este recomandat. Scderea ponderal i diminuarea ascitei sunt controlate prin restricia de sodiu, apa urmnd pasiv eliminarea de sodiu.

Eliminarea ascitei numai prin restricia de sodiu n diet, fr administrarea concomitent de diuretice, este posibil n mai puin de 10% din cazuri, de regul n cazul pacienilor cu consum crescut de sare n diet i excreie urinar de sodiu > 78 mmol/zi. Tratamentul diuretic Diureticele utilizate pentru tratamentul ascitei din ciroza hepatic sunt diuretice distale (care acioneaz la nivelul tubului contort distal) i diuretice de ans (care acioneaz la nivelul ansei lui Henle). Ele blocheaz reabsorbia sodiului la diferite nivele ale nefronului, crescnd excreia renal de sodiu i excreia pasiv a apei.

Spironolactona este un diuretic distal cu rol esenial n eliminarea ascitei la pacienii cu ciroz hepatic. Ea economisete potasiul i induce natriureza prin canalele de sodiu aldosteron-dependente de la nivelul tubului contort distal i tubilor colectori. Se absoarbe mai bine cu alimentele. Deoarece timpul de njumtire la pacientul cirotic este lung (5-7 zile), se administreaz n doz unic, dup micul dejun. Doza iniial este de 100 mg/zi i poate fi crescut progresiv pn la 400 mg/zi. Efectul spironolactonei se instaleaz lent, n aproximativ 48 de ore, iar efectul maxim se obine dup aproximativ 2 sptmni. Amiloridul poate fi utilizat n locul spironolactonei, ncepnd cu doza de 10 mg/zi. Dei mai puin eficient i mai scump dect spironolactona la doze echivalente, este preferat datorit instalrii rapide a efectului i absenei reaciilor adverse (ginecomastia).

Furosemidul este un diuretic de ans eficient. Se administreaz n doz iniial de 40 mg/zi, ce poate fi crescut progresiv pn la 160 mg/zi. Natriureza indus de fiecare dintre diureticele de mai sus crete prin administrarea lor concomitent. De aceea, se prefer iniierea terapiei diuretice n regim combinat, 100 mg spironolacton plus 40 mg furosemid zilnic. Spironolactona i furosemidul se administreaz ntr-o singur doz matinal. Raportul 100:40 este optim pentru meninerea normopotasemiei. Dac dozele de spironolacton de 100 mg (sau 10 mg amilorid) plus furosemid 40 mg nu duc la o diurez eficient i scdere ponderal, dozele se cresc simultan cu pstrarea raportului ntre cele dou diuretice (200 mg spironolacton plus 80 mg furosemid, 300 mg spironolacton plus 120 mg furosemid, 400 mg spironolacton plus 160 mg furosemid). Doza maxim de spironolacton eficient este de 400 mg. Aproximativ 90% din pacienii cu ciroz hepatic rspund adecvat la restricia de sodiu i regimul diuretic combinat (eliminarea/diminuarea substanial a ascitei). Tratamentul diuretic trebuie ajustat astfel nct s se obin o scdere ponderal optim fr apariia complicaiilor induse de diuretice. La pacienii cu ascit i edeme nu exist o limit a scderii ponderale sub tratamentul diuretic. n absena edemelor, o pierdere n greutate de 0.5-1 kg/zi este recomandat deoarece numai 750-900 ml de lichid pot fi mobilizai zilnic din cavitatea peritoneal n circulaia general. Pacienii aflai n tratament diuretic trebuie monitorizai atent pentru prevenirea diselectrolitemiei (hiper sau hipopotasemia, >6 mmol/l sau < 3mmol/l, hiponatremia 2 mg/dl).

18

Administrarea intravenoas a diureticelor trebuie evitat deoarece scade rata de filtrare glomerular. Dac ascita este n tensiune sau este de dorit o rapid mobilizare a acesteia, este recomandat efectuarea paracentezei terapeutice urmat de iniierea tratamentului diuretic de ntreinere. n prezena encefalopatiei, valorilor creatininei mai mari de 2 mg/dl sau a hiponatremiei sub 120 mEq/l, se recomand ntreruperea tratamentului diuretic. Valorile anormale ale potasemiei nu contraindic terapia diuretic ci impun ajustarea raportului celor dou diuretice. Pacienii cu afeciuni renale intrinseci (nefropatie diabetic etc.) necesit, de regul, doze mai mari de furosemid i doze mai mici de spironolacton. Administrarea de inhibitori prostaglandinici (antiinflamatorii nonsteroidiene) trebuie evitat la pacienii cu ciroz hepatic i ascit deoarece acetia inhib diureza i precipit insficiena renal. Diminuarea cantitii de ascit sub tratament diuretic amelioreaz disconfortul pacientului, previne apariia hidrotoraxului hepatic i a herniilor. De asemenea, diureza concentreaz lichidul de ascit i poteneaz pn la de 10 ori activitatea opsoninic a acestuia avnd, cel puin teoretic, rol n profilaxia peritonitei bacteriene spontane. Pacienii stabili, responsivi la tratamentul diuretic pot fi externai cu indicaii dietetice i terapeutice adecvate. Este de dorit ca ei s fie urmrii prompt, la 7-14 zile de la externare. Albumina

Albumina crete presiunea coloid-osmotic a plasmei i reduce hipovolemia asociat cu vasodilataia sistemic i splahnic, mecanismul principal ce duce la retenia de sodiu i ap n ciroza hepatic. Administrraea de albumin 25 g/sptmn n asociere cu tratamentul diuretic la pacienii cu ciroz hepatic i ascit se asociaz cu un rspuns diuretic superior, reducerea probabilitii de reacumulare a ascitei i re-spitalizare. Aceast strategie nu a fost inclus n practic pentru tratamentul ascitei necomplicate deoarece nu crete rata supravieuirii i nu s-a dovedit cost-eficient. Vasoconstrictoarele Teoretic, vasoconstrictoarele (midodrina, terlipresina) cresc rezistena vascular periferic, amelioreaz umplerea arterial, cresc fluxul renal i rata de perfuzie glomerular i, ca o consecin, cresc excreia renal de sodiu. n practic, efectul natriuretic al vasoconstrictoarelor este limitat, iar tratamentul de rutin cu vasoconstrictoare la pacienii cu ascit nu este recomandat.

19

5. Tratamentul ascitei refractare Ascita refractar este ascita care nu poate fi eliminat cu uurin (scdere

ponderal

20

Administrarea de satavaptan n doz de 5 pn la 25 mg/zi pe termen lung (pn la 12 luni) la pacienii cu ciroz hepatic, ascit i hiponatremie, duce la corectarea hiponatremiei, cu meninerea tratamentului diuretic.

7. Sindromul hepatorenal Datele clinice i de patogenez sugereaz c sindromul hepatorenal (SHR) tip 1 i

SHR tip 2 reprezint entiti distincte i nu expresii diferite ale aceleiai afeciuni. De aceea, i tratamentul este individualizat n cele 2 subtipuri ale SHR. 7. 1. Tratamentul SHR tip 1

Posibilitile terapeutice rezervate pacienilor cu SHR tip 1 cuprind 1) transplantul hepatic, 2) administrarea de vasoconstrictoare i albumin, 3) TIPS i 4) dializa hepatic. 1. Transplantul hepatic

Transplantul hepatic (TH) reprezint tratamentul curativ al pacienilor cu ciroz hepatic n stadiu terminal, categorie ce include i pacienii cu SHR tip 1 i 2. Imediat post-transplant, rata de filtrare glomerular crete, atingnd 30-40 ml/min la 1-2 luni post-transplant, iar modificrile hemodinamice i neuro-hormonale asociate cu SHR dispar n decurs de aproximativ o lun post-transplant. Un numr seminificativ mai mare de pacieni cu SHR transplantai necesit hemodializ post-transplant comparativ cu pacienii fr SHR (35% vs. 5%). Datorit nefrotoxicitii recunoscute, administrarea de ciclosporin i tacrolimus se recomand a fi temporizat pn la corectarea funciei renale, de regul la 48-96 de ore post-transplant. Un grad moderat de insuficien renal post-transplant este ntlnit n cazul receptorilor cu SHR, datorit nefrotoxicitii crescute ciclosporinei sau tacrolimusului la pacienii cu disfuncie renal pre-transplant.

Pacienii cu SHR transplantai prezint o proporie mai mare de complicaii, o durat crescut de spitalizare n terapie intensiv i o mortalitate semnificativ mai mare pe termen scurt dect receptorii fr SHR. Supravieuirea pe termen lung este de aproximativ 60% la 3 ani, comparativ cu 70-80% n cazul receptorilor fr SHR.

Principala problem a TH la pacienii cu SHR tip 1 este aplicabilitatea. Datorit duratei de supravieuire reduse, majoritatea candidailor cu SHR tip 1 decedeaz nainte ca TH s fie posibil. Introducerea Model for End-stage Liver Disease (MELD), n calculul creia intr creatinina, INR i bilirubina, a rezolvat parial aceast problem, prioritiznd pacienii cu SHR. Tratamentul cu albumin i ageni vasoconstrictori crete supravieuirea pacienilor cu SHR (i, implicit, numrul pacienilor care ajung la TH), scade morbiditatea i mortalitatea imediat post-transplant i crete supravieuirea pe termen lung. 2. Administrarea de ageni vasoconstrictori i albumin

Administrarea de ageni vasoconstrictori (vasopresin, ornipresin, terlipresin, noradrenalin) intravenos sau a combinaiei midodrin (-agonist adrenergic) per os i octreotid intravenos/subcutanat timp de 1-3 sptmni se asociaz cu o rat de rspuns terapeutic (scderea creatininei sub 1.5 mg/dl) de aproximativ 64% (12 studii, 176 de pacieni cu SHR, dintre care 146 cu SHR tip 1). Dup ntreruperea tratamentului, SHR recidiveaz ntr-o minoritate de cazuri comparativ cu pacienii tratai nespecific (corecie volemic cu soluie salin sau albumin, dopamin, octreotid). Ca o consecin, supravieuirea pacienilor cu SHR tip 1 este semnificativ mai mare n cazul pacienilor tratai cu vasoconstrictoare comparativ cu cea a pacienilor care au primit alt tip de tratament (41.6% i 30% la o lun, respectiv 3 luni, comparativ cu numai 3%, respectiv 0%). Aproximativ 1/3 din pacienii tratai ajung la TH.

Terlipresina reprezint agentul vasoconstrictor cel mai utilizat n tratamentul SHR tip 1. Experiena clinic larg, eficiena i profilul de siguran superior, fac ca terlipresina s fie considerat prima opiune terapeutic la pacienii cu SHR tip 1. n administrare singular, eficiena terlipresinei n tratamentul SHR este inferioar

21

administrrii combinate de terlipresin plus albumin, sugernd faptul c albumina este o component obligatorie n schema terapeutic. Studii recente sugereaz c mecanismul de aciune al albuminei nu se rezum la efectul de cretere a volumului plasmatic, ci se asociaz cu un efect vasoconstrictor n circulaia arterial periferic. Tratamentul cu terlipresin este iniiat cu doze de 0.5-1 mg la 4-6 ore; doza se dubleaz dac creatinina nu scade cu peste 30% din valoarea iniial n decurs de 3 zile. Nu exist recomandri legate de doza maxim de terlipresin utilizat pentru tratamentul SHR, dar, n general, pacienii care nu au rspuns la 12 mg/zi, nu vor rspunde la creterea adiional a dozelor. Tratamentul cu albumin se iniiaz cu 1 g/kg corp/zi, urmat de 20-40 g/zi. n cazul pacienilor responsivi, tratamentul trebuie continuat pn cnd creatinina seric scade sub 1.5 mg/dl. 3. untul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS)

Pe baza rezultatelor a 3 studii pilot ce au evaluat eficiena TIPS n SHR tip 1, TIPS s-a dovedit eficient n normalizarea funciei renale (creatinina 1.5 mg/dl) la o proporie substanial de pacieni (ntre 75 i 90%), fiind considerat o alternativ la tratamentul farmacologic cu vasoconstrictoare i albumin. Indicaia este rezervat pacienilor fr encefalopatie hepatic, cu bilirubina < 15 mg/dl i scor Child Pugh < 12. Rata de supravieuire a pacienilor cu SHR tip 1 la 3, 6 i 12 luni post-TIPS este de 64%, 50% i 22%, respectiv. 4. Dializa cu albumin

Trei studii pilot au evaluat eficiena Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) la pacienii cu SHR tip 1. Procedura s-a asociat cu un efect favorabil notabil asupra valorilor creatininei, hemodinamicii sistemice i encefalopatiei hepatice. Supravieuirea la 1 i 3 luni post-MARS a fost de 41% i, respectiv, 34%. 7. 2. Tratamentul SHR tip 2 1. Transplantul hepatic

TH reprezint principala modalitate terapeutic destinat pacienilor cu SHR tip 2. Probabilitatea de supravieuire superioar SHR tip 1 face ca majoritatea pacienilor cu SHR tip 2 s supravieuiasc pn la TH. Principala problem a pacienilor cu SHR tip 2 este ascita refractar; de aceea, n evaluarea modalitilor terapeutice se ine seama nu numai de supravieuire, ci i de controlul ascitei. 2. Administrarea de ageni vasoconstrictori i albumin

Trei studii pilot privind administrarea de terlipresin i albumin la pacienii cu SHR tip 2 sugereaz c tratamentul cu ageni vasoconstrictori este mai puin eficient n acest subgrup clinic datorit ratei crescute de recidiv (rezoluie iniial n ~80% din cazuri, recidiv n ~100% din cazuri). 3. untul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS)

Dou studii pilot evalueaz specific rolul TIPS la pacienii cu SHR tip 2. Reducerea creatininei asociat cu controlul eficient al ascitei s-a obinut la 8 din 9 pacieni post-procedur. Supravieuirea la 1 an a fost de 70%. TIPS reprezint o alternativ terapeutic eficient pentru managementul SHR tip 2 i ascitei refractare. Sunt necesare date suplimentare cu privire la frecvena complicaiilor specifice (encefalopatia hepatic, disfuncia protezei).

8. Peritonita bacterian spontan Peritonita bacterian spontan (PBS) este ntlnit la 10-20% din pacienii cu

ciroz hepatic i ascit. Se caracterizeaz prin infecia spontan a lichidului de ascit, n absena oricrei surse de infecie abdominal (mecanismul const n translocarea bacteriilor intestinale i colonizarea lichidului de ascit cu concentraie redus de proteine i activitate antimicrobian endogen redus). Infecia este, de regul, monobacterian i caracterizat printr-o concentraie redus de germeni (aproximativ 1 microorganism/ml). Agenii cauzali ai PBS sunt Escherichia coli (43%), Klebsiella pneumoniae (11%) i specii de Streptococcus (23%), dar flora bacterian responsabil de infecia spontan a lichidului de ascit s-a modificat dramatic n ultimii

22

ani ca urmare a utilizrii pe scar larg a antibioticelor incluznd microorganisme ca Enterococcus, Pseudomonas sau fungi.

Cei mai importani factori de risc pentru apariia PBS sunt: concentraia redus a proteinelor n ascit (3 mg/dl) ale bilirubinei serice; malnutriia. Diagnosticul PBS este sugerat de prezena manifestrilor clinice evocatoare (dureri difuze abdominale, stare febril/subfebril, deteriorarea statusului mental, fenomene de encefalopatie hepatic) i confirmat de paracenteza exploratorie care relev prezena a peste 250 de neutrofile/mmc i culturi pozitive din lichidul de ascit. n practic sunt descrise 3 variante PBS: 1) peritonita bacterian spontan, definit prin ascitoculturi pozitive i polimorfonucleare > 250/mmc; 2) ascita neutrocitic, definit prin culturi microbiene negative i polimorfonucleare > 250/mmc; 3) bacterascita monomicrobian non-neutrocitic, definit prin culturi pozitive, de regul monobacteriene i numr normal de neutrofile n lichidul de ascit

Deoarece prognosticul PBS depinde de instituirea rapid a tratamentului, n practic se recomand iniierea terapiei empirice n prezena ascitei neutrocitice (> 250 neutrofile/mmc), nainte ca rezultatul culturilor s fie disponibil. Episoadele asimptomatice de bacterascit monobacterian non-neutrocitic nu necesit tratament. n cazul n care bacterascita monobacterian non-neutrocitic se asociaz cu manifestri clinice, tratamentul antibiotic este recomandat, indiferent de numrul de neutrofile n lichidul de ascit.

Pn la rezultatul antibiogramei, regimul terapeutic este fundamentat pe administrarea parenteral de antibiotice cu spectru larg. Cefotaxim, o cefalosporin non-nefrotoxic cu spectru larg din generaia a treia, acoper aproximativ 95% din spectrul florei responsabile de PBS i reprezint antibioticul recomandat pentru tratamentul empiric al PBS. Doza recomandat este de minimum 2g la 12 ore, n medie 2g la 8 ore, iar durata tratamentului este de minimum 5 zile. Pot fi utilizate alte cefalosporine sau asocierea amoxicilin-acid clavulanic n doze standard. Deoarece toate aceste antibiotice se excret renal, dozele necesit ajustare la pacienii cu insuficien renal. Datorit nefrotoxicitii, aminoglicozidele sunt contraindicate n tratamentul PBS. Spectrul antibacterian poate fi restrns ulterior n raport cu sensibilitatea indicat de antibiogram. Sterilizarea lichidului de ascit se obine relativ rapid. La pacienii cu rspuns terapeutic, paracenteza de control efectuat la 48 de ore de la instituirea tratamentului, relev culturi negative i o scdere a numrului de leucocite cu pn la 80% din valoarea iniial.

Profilaxia PBS este recomandat pacienilor cu hemoragie digestiv superioar (norfloxacin 400 mg per os la 12 ore, administrat timp de 7 zile ncepnd din momentul endoscopiei digestive superioare efectuate n regim de urgen), pacienilor spitalizai cu concentraie redus (

23

Supravieuirea dup un episod PBS este limitat, fiind estimat la 30-50% la 1 an i 25-30% la 2 ani. De aceea, pacienii cu un episod PBS sunt considerai candidai poteniali pentru transplantul hepatic.

Profilaxia SHR la pacienii cu PBS se realizeaz prin administrare de albumin 1.5 g/kgc n prima zi i 1 g/kgc n ziua a treia, pn la o cantitate total de 100-150 g/24 h n zilele 1 i 3. Grupul de pacieni care beneficiaz n mod particular de administrarea de albumin este reprezentat de pacienii cu bilirubin peste 4 mg/dl i creatinin seric peste 1 mg/dl.

G) Screeningul pentru carcinomul hepatocelular (va fi dezvoltat n capitolul

Screeningul si tratamentul cancerului hepatic) H) Transplantul hepatic pentru pacienii n stadii terminale (managementul

cirozei hepatice n stadii terminale, cu indicaie de transplant hepatic, a fost prezentat anterior; problemele specifice privind indicaiile, contraindicaiile, evaluarea pacienilor i prioritizarea lor pentru transplantul hepatic necesit o prezentare separat)