Cinsiyet Gelişim BozukluklarıCinsiyet Gelişim Bozuklukları

İhsan ESEN

Fırat Üniversitesi Hastanesi

Çocuk Endokrinolojisi Kliniği

Cinsel gelişim bozukluklarıCinsel gelişim bozuklukları

• Geniş bir spektrum

• Farklı patofizyolojiler

• Nadir

• Yenidoğanda atipik genitalya

veya

• Ergenlikte atipik cinsel gelişim

Kromozomal cinsiyet (Genotip)

XY XX

Gonadal cinsiyet

Testis OverTestis Over

Fenotipik cinsiyet

WT1

SF1

GATA4FOG2

CBX2M33

BİPOTANSİYELGONAD

XYSRY

XX

WNT4

RSPO1

DAX1

SOX9DAX1

FGF9PGD2

DHHATRX

TSPYL1DMRT1

SOX9 β-Katenin

FOXL2

DAX1

Embriyonik dönemdeki yapıların erkek ve dişide oluşturduğu yapılar

Embriyonik dönem XY XX

Bipotansiyel gonad Testis Over

İç genital yapıWolf Epididim, vas

deferens, seminalvezikül

Geriler

Müller Geriler Uterus,Tubalar, Vajen 2/3 üst kısım

Ürogenital sinus Üretra, Prostat Vajen 1/3 kısımÜrogenital sinus Üretra, Prostat Vajen 1/3 kısım

Dış genital yapıGenital çıkıntı Glans penis Klitoris

Üretral kıvrım Penil gövde Labia minor

Labioskrotal şişlik Skrotum Labia major

Leydig hüc.Sertoli hüc.Gonad

İç genital yapı

Anti müllerian hormonTestosteron

TESTİS

Testis inişiTestis inişiINSL3CGRPAMHAndrojenler

5α redüktaz 2 Wolf•Epididim•Duktus deferens•Seminal vezikül

Dış genital yapı

Dihidrotestosteron•Seminal vezikül

Leydig hüc.Sertoli hüc.Gonad

İç genital yapı

Anti müllerian hormonTestosteron

OVER

Wolf•Epididim•Duktus deferens•Seminal vezikül

5α redüktaz 2

Dış genital yapı

Dihidrotestosteron

From Zitelli BJ, Davis HW: Atlas of pediatric physical diagnosis , ed 4, St. Louis, 2002, Mosby, p. 328

Cinsiyet Kromozomuilişkili CGB

46, XY CGB 46, XX CGB

Cinsel gelişim bozukluklarıCinsel gelişim bozuklukları

Gonad (testiküler) gelişim bozuklukları

Androjen sentez ve etki bozuklukları

Diğer nedenler

Gonad (ovarian) gelişim bozuklukları

Androjen fazlalığı

Diğer nedenler

Cinsiyet kromozomu ilişkili CGBCinsiyet kromozomu ilişkili CGB

• 47,XXY Klinefelter sendromu ve varyantları

• 45,X Turner sendromu ve varyantları

• 45,X/46,XY Karma gonadoal disgenezi

• 46,XX/46,XY Kimerizm

TerminolojiTerminoloji

Hermes Afrodit

Hermafrodit

Cinsiyet Kromozomuilişkili CGB

46, XY CGB 46, XX CGB

Cinsel gelişim bozukluklarıCinsel gelişim bozuklukları

Gonad (testiküler) gelişim bozuklukları

Androjen sentez ve etki bozuklukları

Diğer nedenler

Gonad (ovarian) gelişim bozuklukları

Androjen fazlalığı

Diğer nedenler

46,XY CGB46,XY CGB

Gonadal (testiküler) gelişim bozuklukları

• Komplet veya parsiyel gonadal disgeneziler(Örn. SRY, SOX9, SF-1, WT1, DHH, ATR-X v.b.)(Örn. SRY, SOX9, SF-1, WT1, DHH, ATR-X v.b.)– WT1 mut. (Denys-Drash send., Frasier send. ve WAGR send. )

– SOX9 mut. “Campomelic dysplasia”

– ATR-X alfa talasemi, mental retardasyon

• Ovotestiküler CGB 46,XY karyotipi %10

• Kaybolmuş testis sendromu (Testis regresyon sendromu)

46,XY CGB46,XY CGB

Androjen Sentez Bozuklukları• LH reseptör mutasyonları

• Smith-Lemli-Opitz sendromu

• Steroidogenik akut regülatuar protein (STAR) mutasyonları• Steroidogenik akut regülatuar protein (STAR) mutasyonları

• Kolesterol yan-dal kırıcı enzim (CYP11A1)

• 3 β-hidroksisteroid dehidrojenaz enzim (HSD3B2)

• 17 α-hidroksilaz eksikliği CYP17A1

• 17β-hidroksi steroid dehidrojenaz enzim (HSD17B3)

• 5α-redüktaz 2 enzim (SRD5A2)

Pregnenolon

Progesteron

17 α - OH Pregnenolon

17α- OH Progesteron

Dehidroepiandrosteron

Androstenedione

Östriol

Östron

3β hidroksisteroid dehidrojenaz

17

αh

idro

ksila

z

17

,20

de

zmo

laz

Aro

mat

az

21 hidroksilaz

Kolesterol

17β-HSD

11 deoksikortikosteron(DOC)

Kortikosteron

Aldosteron

11- Deoksikortizol

Kortizol

Testosteron Östradiol

11β hidroksilaz

Dihidrotestosteron(DHT)

5α- redüktaz

46,XY CGB46,XY CGB

Androjen Etki Bozuklukları

• Androjen duyarsızlığı sendromuAndrojen duyarsızlığı sendromu

• İlaçlar ve çevresel düzenleyiciler

46,XY CGB46,XY CGB

Diğer nedenlerDiğer nedenler

• Erkek genital gelişimi ile ilişkili sendromlar (Örn. Kloakal

anomaliler, Robinow, Aarskog, Hand-Foot-Genital, popliteal pterygium)

• Persistan Müllerian kanal sendromu• Persistan Müllerian kanal sendromu

• Kaybolmuş testis sendromu (Testis regresyon sendromu)

• İzole hipospadias (CXorf6)

• Konjenital hipogonadotropik hipogonadizm

• Kriptorşidizm (INSL3, GREAT)

• Çevresel etkenler

Cinsiyet Kromozomuilişkili CGB

46, XY CGB 46, XX CGB

Cinsel gelişim bozukluklarıCinsel gelişim bozuklukları

Gonad (testiküler) gelişim bozuklukları

Androjen sentez ve etki bozuklukları

Diğer nedenler

Gonad (ovarian) gelişim bozuklukları

Androjen fazlalığı

Diğer nedenler

46,XX CGB46,XX CGB

Gonadal (ovarian) gelişim bozuklukları

• Gonadal disgeneziler

• Ovotestiküler CGB

• Testiküler CGB (Örn. SRY+, dup SOX9, RSP01)

46,XX CGB46,XX CGB

AndrojenAndrojen fazlalığıfazlalığı• Fetal

– 3β-hidroksisteroid dehidrojenaz 2

enzim eksikliği

• Fetoplasental

– Aromataz eksikliği

– P450 oksidoredüktaz (POR)

– 21-hidroksilaz enzim eksikliği

– P450 oksidoredüktaz (POR) eksikliği

– 11β-hidroksilaz eksikliği

– Glukokortikoid reseptör mutasyonları

eksikliği

• Maternal

– Maternal virilizan tümörler

– Androjenik ilaçlar

46,XX CGB46,XX CGB

Diğer nedenler

• Sendromik birliktelikler (Örn. Kloakal anomaliler)

• Müllerian agenezi/hipoplazi (Örn. MURCS)

• Vaginal atrezi (Örn. McKusick - Kaufman)

• Labial adhezyonlar

Dış Dış genitalyagenitalya maskülizasyonmaskülizasyon skoruskoru

3 Evet Hayır Normal

2 Distal

L/S L/S

1 Ortada İngunal İngunal1 Ortada İngunal İngunal

0 Hayır Evet Proksimal Abdominal Abdominal

SkrotalBirleşme

MikroPenis

ÜretralMeatus

SağGonad

SolGonad

örnek

• Genital muayenesinde

– Bifid skrotum

– Skrotal hipospadias

– İki taraflı testisler (1-2 ml) – İki taraflı testisler (1-2 ml)

skrotumda

– Penis gergin boyu 3 cm

Dış genitalya maskülizasyon skoru

3 Evet Hayır Normal

2 Distal

L/S L/S

1 Ortada İngunal İngunal

= 6/12

1 Ortada İngunal İngunal

0 Hayır Evet Proksimal Abdominal Abdominal

SkrotalBirleşme

MikroPenis

ÜretralMeatus

SağGonad

SolGonad

Kimler CGB açısından tetkik edilmeliKimler CGB açısından tetkik edilmeli

• İzole perineal hipospadias

• İzole mikropenis (< 2,5 cm)

• İzole kliteromegali (≥ 1 cm)

• Dış genitalya maskülinizasyon skoru < 11 olan genital anomali

kombinasyonları

UK Guidance On The Initial Evaluation Of An Infant Or An Adolescent With A Suspected Disorder Of Sex Development. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Apr 16.

Genetik incelemeGenetik inceleme

• Karyotip

– Sitogenetik analiz

– FISH (Y kromozomu)

– PCR (SRY)

GörüntülemeGörüntüleme

• Ultrasonografi

– Mülleriyan yapıların varlığı?

– Gonadların varlığı, özellikleri, lokalizasyonu

• Magnetik Rezonans (MR)

• Laparoskopi

LaboratuarLaboratuar

• 17- OH progesteron (17-OHP)

– 11-deoksikortizol

• Testosteron (T)

• Dihidrotestosteron (DHT)

• Δ4 Androstenedion

• HCG testi

Pregnenolon

Progesteron

17 α - OH Pregnenolon

17α- OH Progesteron

Dehidroepiandrosteron

Androstenedione

Östriol

Östron

3β hidroksisteroid dehidrojenaz

17

αh

idro

ksila

z

17

,20

de

zmo

laz

Aro

mat

az

21 hidroksilaz

Kolesterol

17β-HSD

11 deoksikortikosteron(DOC)

Kortikosteron

Aldosteron

11- Deoksikortizol

Kortizol

Testosteron Östradiol

11β hidroksilaz

Dihidrotestosteron(DHT)

5α- redüktaz

LaboratuarLaboratuar

• Testosteron/ DHT ↑↑ → 5α- redüktaz eksikliği

• Δ4 Androstenedion / Testosteron↑↑ → 17β-HSD eksikliği• Δ4 Androstenedion / Testosteron↑↑ → 17β-HSD eksikliği

• 17 OH pregenenelon / 17- OH progesteron ↑↑ → 3βHSD eksikliği

Palpe edilebilen en az bir testis veya

testisler palpe edilmiyor fakat saptanmış Y kromozomu var

46, XY 46,XY/45,X

TestosteronN veya ↑

Testosteron↓

Mikst gonadaldisgenezi

DHT ↓

Androjenreseptör direnci

5α- redüktazeksikliği

Testosteron sentezdefekti

TestikülergelişimDefekti

(SRY, WT1, SOX9)

HCG testiProkürsörler ↑

HCG testiYanıt yok

Mutasyon analizi

Virilize Kız

46, XX

17-OH Progesteron ↑

17-OH-P NDHEAS N

11-deoksikortizol

düşük yüksek

USG veya Laparaskopi

Overler Ovotestis

DHEAS NΔ4 ↑, T ↑

21-OH’azeksikliği

11β-OH’azeksikliği

Na, K

Mutasyon analizi

Annede virilizasyon

Maternalandrojenler?Tümör?İyatrojenik?

Postnatalandrojenlerde ↓Çok düşük E2

Aromatazeksikliği

Ovotestikülersendrom

Cinsiyet Tespit Komisyonu Cinsiyet Tespit Komisyonu

• Çocuk Endokrinolojisi

• Çocuk Cerrahisi/Ürolojisi

• Çocuk Psikiyatrisi

• Klinik Genetik

• Jinekoloji

• Biyokimya (endokrin testler konusunda uzman)

Soru ve katkılar lütfenSoru ve katkılar lütfen

Dr. İhsan ESEN

Fırat Üniversitesi Hastanesi

Çocuk Endokrinolojisi Kliniği