1

Choroby autoimmunizacyjne u ludzi w wieku podeszłym

Maria Majdan

Katedra i Klinika Reumatologii

i Układowych Chorób Tkanki Łącznej

Uniwersytet Medyczny, Lublin

Sopot 2010

2

W trakcie życia układ immunologiczny podlega ciągłym zmianom morfologicznym i funkcjonalnym

„This age-associated immune deficiency is ubiquitous and found in both long- and short-living species as a function of their age relative to life expectancy rather than

chronological time”

3

Opis przypadku• Chory 92 letni - lekarz weterynarii dotychczas prowadzący

samodzielny tryb życia, prowadzący samochód, w dobrym stanie ogólnym

• Od trzech miesięcy stany podgorączkowe, bóle mięśni obręczy biodrowej, barkowej, znaczne osłabienie siły mięśniowej, kilkakrotnie objawy ostrego stanu zapalnego stawu śródstopno-palcowego pierwszego stopy prawej

• Przed kilkunastu laty niesprecyzowana limfadenopatia - stany gorączkowe, leczony objawowo GKS z poprawą - węzeł zmiany odczynowe

• Regularnie kontrolowany kardiologicznie; przyjmuje Concor Cor 2,5mg, Accupro 10 mg, Vinpoton, Norvasc, Aspargin, ostatnio z powodu znacznych dolegliwości bólowych przyjmuje NLPZ

4

Wyniki badań biochemicznych

• Hb 12,5; bez leukopenii, trombocytopenii; CRP 30mg/l; OB. 70mm/godz;

kreatynina 1,8mg/dl, eGFR 38ml/min; kwas moczowy 8,6 mg/dl; białko całkowite 6,8g/dl; enzymy mięśniowe w normie; enzymy wątrobowe

norma, TSH 0,727

bez zmian w moczu;

• Antygeny nowotworowe w granicach normy ( w tym PSA);

• ANA 1: 320 typ świecenia ziarnisty;

5

Wyniki badań obrazowych

• Rtg klp - norma

• Usg jamy brzusznej - stłuszczenie wątroby, zmniejszenie wielkości nerek, zredukowana kora, zwapnienia w miąższu, pojedyncze torbiele w miąższu nerek, zwapnienia w aorcie; kamica dróg żółciowych

• Zdjęcia kości: zmiany zwyrodnieniowe; brak ognisk osteolitycznych

6

Rozpoznanie:

• polimialgia reumatyczna;

• przewlekła choroba nerek stadium 3 z hiperurikemią;

• dna moczanowa wtórna;

• nadciśnienie tętnicze;

• kamica dróg żółciowych

• choroba zwyrodnieniowa stawów

Leczenie

Odstawiono NLPZ, włączono Encorton początkowo 15 mg/ dobę, w leczeniu hipotensyjnym zmieniono tiazyd na diuretyk pętlowy; przeciwbólowo Zaldiar

7

Dalsza obserwacja:

• W ciągu tygodnia znaczne zmniejszenie dolegliwości;

• 2 tygodniach normalizacja parametrów zapalnych

• Poprawa filtracji kłębuszkowej , kreatynina 1,5mg/dl

Stopniowa redukcja GKS do 5 mg/dobę; włączono ostrożnie w małej dawce milurit

8• W dzieciństwie odpowiedź immunologiczna komórkowa i humoralna jest bardziej aktywna niż w wieku młodzieńczym

a z wiekiem aktywność ta ulega przemodelowaniu w zakresie swych głównych funkcji

• Zjawisko to nosi nazwę immunologicznego starzenia się

(immunosenescence)

Z jednej strony obniżenie zdolności odpowiedzi immunologicznej na patogeny a z drugiej produkcja autoprzeciwciał

• Pojawia się nadmierna reakcja na endogenne antygeny

W patogenezie RZS bierze się pod uwagę obserwację, że chorzy mają przyspieszone starzenie układu immunologicznego o około 20 lat

(Goronzy JJ i wsp, 2010)

9Funkcjonalne rozregulowanie limfocytów T - marker immunosenescence

• Rozregulowanie zdolności przekazywania sygnału między komórkami

• Obniżona zdolność do produkcji efektorowych limfokin

• Ubytek różnorodności receptorów komórek T (TcR) rozpoznających antygeny

• Obniżenie aktywności cytotoksycznej Natural Killer T-cells (NKTs)

• Upośledzenie proliferacji w odpowiedzi na stymulację antygenową

• Akumulacja i klonalna ekspansja komórek pamięci i komórek efektorowych

• Uszkodzona odpowiedź immunologiczna w stosunku do patogenów wirusowych szczególnie przez komórki T cytotoxic CD8+

• Zmiany profilu cytokin przez wzrost cytokin prozapalnych u starszych ludzi

wzrost stężenia TNF; interleukiny 6; zmniejszone stężenie interleukiny 2 - osłabione wygaszanie reakcji immunologicznej (około 60-70 rż)

Weng, N. P. (2006). "Aging of the immune system: how much can the adaptive immune system adapt?„ Immunity 24 (5): 495–499

10

Trzy charakterystyczne cechy chorób autoimmunizacyjnych u ludzi starszych:

Nietypowy i niepowtarzalny obraz chorób reumatycznych zapalnych w wieku podeszłym

1. Często inny obraz kliniczny

2. Duża śmiertelność

i chorobowość związana

z rozwojem tych schorzeń

3. Częste skojarzenie ze schorzeniem nowotworowym oraz ze zmianami degeneracyjnymi narządowymi

11

Zwiększona produkcja autoprzeciwciał u osób starszych!!!

• Występowanie autoprzeciwciał

( w niskich mianach) u jednej trzeciej zdrowych starszych osób:

- większe narażenie na niekorzystne działanie czynników zewnątrzpochodnych

- (infekcje wirusowe) i/lub

- duże zużycie różnego typu leków

• Badanie przesiewowe nie jest tak użyteczne jak u młodszych

12

Częstość występowania różnego typu autoprzeciwciał u starszych osób

(Ramos-Casals i wsp. Autoimmunity Rev, 2004)

Przeciwciała %

• aPL 28

• RF 22

• ANA 14

• Anty –PCA 9

• Anty SMA 8

• AMA 5

• ENA 2

13Grupy schorzeń autoimmunizacyjnych występujących u ludzi starszych

Grupa Choroby Obraz kliniczny

1. Zwykle występujące w młodszych grupach wiekowych

TRU, RZS, ZS atypowy obraz kliniczny

u starszych

2. Występujące z podobną częstością u ludzi młodszych i starszych

układowe zapalenia naczyń: GZN, ZW, MZN

podobny obraz kliniczny - ale większa śmiertelność

3. Schorzenia autoimmunizacyjne , których rozpoznanie powinno skłaniać do poszukiwania nowotworu

zapalne miopatie oraz APS

często FUO;

uogólnione dolegliwości

4. Występujące tylko u ludzi starszych

Zapalenie tętnicy skroniowej, polimialgia reumatyczna

Zaburzenia widzenia, dolegliwości uogólnione

14Gorączka o niewyjaśnionej przyczynie

Fever of unknown origin - FUO

• Temperatura powyżej 38,3o C zmierzona kilkakrotnie w ciągu doby o różnych porach,

• Czas trwania choroby dłuższy niż 3 tygodnie

• Nieustalone rozpoznanie choroby

do jednego tygodnia po hospitalizacji

Od wielu lat jeden z bardziej interesujących problemów diagnostycznych nurtujących lekarzy na całym świecie

15

Gorączka o niewyjaśnionej przyczynie- FUO u osób starszych

(Tal i wsp. 2002, J.Int.Med.. 47 osób)

• Choroby układowe tk. łącznej (31%): reumatyczne - toczeń (25%), układowe zapalenia naczyń (37%): zapalenie tętnicy skroniowej,

polimialgia reumatyczna, wywołane przez leki (tiazydy, sole złota, sulfonamidy, penicylina propylothiouracyl); związane z infekcją

(wirusy HIV, EB, CMV, zapalenia wątroby)

• Infekcje (25%) gruźlica

• Nowotwory (12%)

• Gorączka zależna od leków (6%)

• Różne (10%)

• Niezdiagnozowane (12%)

16Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowejPolimialgia reumatyczna

- kliniczny wyraz immunosenescence

17Kliniczne odmiany zespołu: olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic

[GCA] / polimialgii reumatycznej Zapalenie tętnic czaszkowych/skroniowej/:•Bóle głowy•Tkliwość skóry głowy•Neuropatia niedokrwienna n.wzrokowego•Chromanie żuchwy•Zespoły niedokrwienne CUN (udar)•Polimialgia reumatyczna

Gorączka/zespół wyniszczenia:•Gorączka, dreszcze•Anoreksja, chudnięcie•Nocne poty•Osłabienie•Depresja, zaburzenia funkcji poznawczych

GCA dużych naczyń/zapalenie aorty (łuku)•Brak tętna•Objaw Raynaud•Tętniak aorty•Niewydolność zastawek aorty•Polimialgia reumatyczna

Izolowany zespół polimialgii reumatycznej•Bóle mięśni obręczy barkowej, biodrowej•Sztywność /poranna/

GCAZespół

polimialgii reumatycznej

18

Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej polimialgia reumatyczna

• U części chorych PMR wyprzedza objawy zapalenia tętnicy skroniowej (czasem nawet na kilka lat)

• Dolegliwości ogólnoustrojowe: zmęczenie, gorączka, złe samopoczucie, silne bóle głowy

• Wysokie OB, podwyższone stężenie CRP, niedokrwistość

• Konieczność wykluczenia procesu nowotworowego

• Terapia: GCA: Glikokortykosteroidy (40-60mg/dobę), ew. metotreksat; PM: glikokortykosteroidy doustnie - mniejsze dawki

19

Reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych- cechy charakterystyczne

• 1/3 przypadków zaczyna się po 60 r.ż.

• Równie często chorują kobiety jak mężczyźni

• Ostry początek choroby

• Rozpoczyna się często od dużych proksymalnych stawów kończyn (np. barkowe)

• Więcej objawów układowych

• Często nie stwierdza się obecności czynnika reumatoidalnego

• Choroby współistniejące pogarszają rokowanie

i zwiększają niepełnosprawność

20Postać nadżerkowa choroby zwyrodnieniowej stawów a reumatoidalne zapalenie stawów u osób

starszych

• Głównie u kobiet w okresie pomenopauzalnym

• Małe stawy rąk (PIP, DIP) zajęte symetrycznie

• Początek (nagły, ból, zapalenie, utrata funkcji)

• Rtg: osteofity, zwężenie szpar, ankyloza, nadżerki centralne (nie brzeżne)

• Niskie OB.

• Terapia: fizykoterapia, leki przeciwbólowe, steroidy dostawowo

21

Reumatoidalne zapalenie stawów u osób starszych

• Terapia:

Szczególnie LMPCH, NLPZ

Ścisłe monitorowanie pod kątem objawów niepożądanych

Glikokortykosteroidy ???!

22

Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych (20% po 50rż)

• Przewaga kobiet się zmniejsza

• W starszym wieku częściej chorują biali

• Inny przebieg kliniczny niż

u osób młodych

• Objawy najczęstsze w obu grupach wiekowych : zapalenie stawów, rumień , bóle stawów

23 Zależne od wieku objawy tocznia

Starsi Młodsi

• Śródmiąższowe zapalenie płuc

• Zapalenie błon surowiczych

• Zespół Sjögrena

• Neuropatia

• Zapalenie mięśni

• Cytopenie

• Wysypka na twarzy

• Łysienie

• Nadwrażliwość na światło

• Hipokomplementemia

• Nefropatia

• Zapalenie stawów

24Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych

Jest często rozpoznawany z opóźnieniem, bo:

• Występowanie zaburzeń funkcji poznawczych, niewydolność psychiczna

• Utrata ciężaru ciała, bóle mięśni

• FUO

• Konieczność wykonywania szerokiej diagnostyki dla wykluczenia innych schorzeń : infekcje, npl, choroby endokrynne

• Toczeń polekowy (dihydralazyna, sulfasalazyna, prokainamid)

• ANA-93%, anty ds. DNA- 64%, hipokomplementemia - 53%, RF - 30%, aCl -15%

25

Toczeń rumieniowaty układowy u osób starszych - leczenie

Zależne od nasilenia procesu chorobowego oraz schorzeń współistniejących:

• Zapalenie stawów , błon surowiczych, rumień – NLPZ, leki przeciwmalaryczne lub krótkie kursy gks doustnie

• Śródmiąższowe zapalenie płuc, trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna - większe dawki gks

• Azatiopryna – dla zmniejszenia dawek gks

• Nefropatia toczniowa- endoksan

26

Zapalenia mięśni u osób starszych

• Zapalenie wielomięśniowe (PM)

• Zapalenie skórno-mięśniowe (DM)

• Zapalenie mięśni z ciałkami wtrętowymi

• Wtórne miopatie: - polekowe, -zakaźne, -hormonalne, -metaboliczne

Początek: niedokrwistość , CRP, OB , fibrynogen , CK,

EMG- nietypowe

27

Zapalenia mięśni u osób starszych - objawy kliniczne - podobne

• Symetryczne osłabienie mięśni proksymalnych

• Osłabienie przednich zginaczy szyjnych

• Podwyższona CK, aldolaza

• Zmiany w EMG

• Nacieki zapalne stwierdzane w biopsji

• Zaburzenia połykania, zajęcie przełyku

• Bóle wielostawowe

• Zapalenie wielostawowe

• Zajęcie płuc i serca

28

Zapalenia mięśni u osób starszych

• U ponad 50% starszych chorych

z zapaleniem skórno-mięśniowym i wielomięśniowym stwierdza się chorobę nowotworową

• U niektórych osób 5-10 lat od rozpoznania choroby nowotworowej

DM: jajnika, płuc, trzustki, żołądka, okrężnicy

i hematologiczne

PM: chłoniaki nie- Hodgkin, płuca, pęcherz

29

Zapalenia mięśni u osób starszych

Po rozpoznaniu DM u starszej osoby poza rutynowymi badaniami laboratoryjnymi konieczne:

• CT płuc, jamy brzusznej , miednicy

• Badanie stolca na krew utajoną

• Badanie ginekologiczne

Przy nowotworze skojarzonym z DM często :

normalna CK, brak przeciwciał charakterystycznych dla myositis

30

Zapalenia mięśni u osób starszych- leczenie

• Glikokortykosteroidy

• Metotreksat

• Immunoglobuliny dożylnie

Starsi gorzej odpowiadają na leczenie, gorsze rokowanie, wyższy odsetek śmiertelności

31

Zespół antyfosfolipidowy w ludzi starszych

• Wiek podeszły- czynnik ryzyka żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej

i obecności przeciwciał antyfosfolipidowych

• Przeciwciała antyfosfolipidowe są coraz częściej stwierdzane u starszych

z różnymi schorzeniami ( leki, schorzenia nerek, wątroby, polymialgia, vasculitis, nowotwory) znaczenie ich obecności nie

jest jasne

32

Skojarzenie obecności przeciwciał antyfosfolipidowych ze schorzeniami

nowotworowymi

Guzy lite: płuc, okrężnica, odbytnica, szyjka macicy, prostata, wątroba, nadnerczak, przełyk, jajnik, pierś

Nowotwory hematologiczne: białaczka, białaczka włochatokomórkowa,

chłoniak B kom, T kom., ziarnica,

gammapatie monoklonalne, szpiczak mnogi, czerwienica prawdziwa, mielofibroza

33

Terapia chorób autoimmunizacyjnych u ludzi starszych

• Farmakoterapia utrudniona przez choroby współistniejące oraz polipragmazję

• Zaburzone wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, eliminacja leków

• Efekty lecznicze można uzyskać przy niższych dawkach leków niż u osób młodszych

• Starsi bardziej podatni na działania niepożądane leków modyfikujących przebieg chorób reumatycznych

34

PODSUMOWANIE

• Rozpoznanie schorzeń autoimmunizacyjnych

u osób starszych jest trudne z powodu podstępnego przebiegu i nietypowych objawów klinicznych

• Duży procent zdrowych starszych osób ma obecne autoprzeciwciała

• U osób starszych przebieg TRU , ZS, RZS

jest zwykle nietypowy

• Rozpoznanie miopatii zapalnych oraz APS

u starszej osoby obliguje do aktywnego poszukiwania choroby nowotworowej

35

Dziękuję za uwagę