CO-I KNTM/K i CzS

Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry

Postępowanie w przypadku oporności na leczenie imatinibem;

inne inhibitory kinaz tyrozynowych.

Sunitynib, postepowanie w toksyczności terapii sunitynibem.

06/2009

CO-I KNTM/K i CzS

Pierwotna i wtórna oporność

Przeżycia wolne od progresji w trakcie

leczenia imatinibem

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

400 mg o.d. 400 mg b.i.d.

Overall Logrank test: p=0.026

(months)

CO-I KNTM/K i CzS

Postępowanie w wypadku progresji• Jeżeli większość ognisk jest pod kontrolą, nie

należy przerywać leczenia imatinibem!!!!!!• Należy rozważyć leczenie operacyjne w

przypadku ogniskowej progresji• Zwiększenie dawki imatinibu do 800 mg/dzień• Nowe leki: SU11248 (sunitinib [SUTENT] –

zarejestrowany w USA i UE); można rozważać powrót do imatinibu

• Leki w badaniach: RAD001, AMN 107 (nilotinib), PTK787, …….…

W przypadku wczesnej oporności zawsze należy sprawdzić rozpoznanie !!!

CO-I KNTM/K i CzS

GIST?!

Glivec800

mg/d

Częściowa oporność

PD

PTK787AMN107sorafenib

…..

PD?!

Progresja GIST…

Chirurgia, termoablacja

standardindividualizedinvestigational

Milan Consensus

Wtórna, późna

wczesna

sunitynib

CO-I KNTM/K i CzS

AblationsSurgery

IM 400

IM 800

PD

IM 800 PD

Sunitinib

IM 800PD

Sunitinib

R

AblationsSurgery

CO-I KNTM/K i CzS

ligand Błona komórkowa STI571 PKC412 c-KIT, PDGF-R FLT3 SU11248 SU11248 PTK787/ZK222584 SU11248 SU11248 VEGF-R1 VEGF-R2 JAK SHC PI3-K SOS Grb PKC RAS PKC412 ABL Akt/PKB STI571 RAF mTOR MEK RAD001 ERK1/2

działania inhibitorów drobnocząsteczkowych: -zahamowanie rozwoju nowotworu -efekt antyproliferacyjny, -wywołanie szlaku apoptozy, -przeciwdziałanie angiogenezie, -zahamowanie przerzutowania.

Inhibitory angiogenezy

CO-I KNTM/K i CzS

Sunitynib [SU 011248; Sutent]

CO-I KNTM/K i CzS

Podstawy dla zastosowania sunitynibu po leczeniu imatinibem

• Sunitynib hamuje wiele celów molekularnych–KIT–PDGFR–FLT3–VEGFR

• Sunitynib może przezwyciężać oporność na imatinib w GIST–Alternatywne strukturalne mutacje kinaz lub komórkowych szlaków

sygnałowych mogą być wrażliwe na leczenie za pomocą SU11248–Jednoczesne zahamowanie wielu szlaków przekazywania sygnału

przez SU11248 może:• Prowadzić do obiektywnych odpowiedzi na leczenie• Opóźnienia progresji/nawrotu choroby

• Sunitynib hamuje wiele celów molekularnych–KIT–PDGFR–FLT3–VEGFR

• Sunitynib może przezwyciężać oporność na imatinib w GIST–Alternatywne strukturalne mutacje kinaz lub komórkowych szlaków

sygnałowych mogą być wrażliwe na leczenie za pomocą SU11248–Jednoczesne zahamowanie wielu szlaków przekazywania sygnału

przez SU11248 może:• Prowadzić do obiektywnych odpowiedzi na leczenie• Opóźnienia progresji/nawrotu choroby

Demetri. ASCO Virtual Meeting 2004. Dostępne na stronie internetowej: http://www.asco.org

CO-I KNTM/K i CzS

Sunitynib

• Inhibitor oksyindolowych TK• Drobnocząsteczkowy związek o doustnej biodostępności• Wybiórcze hamowanie kilku celów

– PDGFR

– VEGFR

– KIT

– FLT3

• Aktywność przeciwnowotworowa

i antyangiogenna• Długi okres półtrwania w osoczu 40 godzin• Aktywny metabolit

NH

O

NH

F

NH

O

N

Inhibitor wielu kinaz tyrozynowych (TK)Inhibitor wielu kinaz tyrozynowych (TK)

CO-I KNTM/K i CzS

SU11248: selektywny inhibitor wielu kinaz

tyrozynowych

Receptor kinazy Receptor kinazy tyrozynowejtyrozynowej (RTK) (RTK)

KomórkoweKomórkowe IC50* IC50* ((μμM)M)

VEGFRVEGFR22 0.070.07

VEGFRVEGFR11 0.0020.002

VEGFRVEGFR33 0.0170.017

PDGFRPDGFR 0.0020.002

KITKIT 0.0220.022

FLTFLT33 ITD ITD 0.050.05

FLTFLT33 0.250.25

RETRET 0.10.1

Domena wiążącaligand

Domena wiążącaligand

Domeny kinazDomeny kinaz

Powierzchnia

Spośród około 40 badanych kinaz SU11248 wybiórczo hamował kinazy należące do członków rodziny receptorów kinaz tyrozynowych

Spośród około 40 badanych kinaz SU11248 wybiórczo hamował kinazy należące do członków rodziny receptorów kinaz tyrozynowych

*Fosforylacja receptoraMendel i wsp. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337; Dane Pfizera

komórki

CO-I KNTM/K i CzS

Aktywacja receptora kinazy tyrozynowej

Wzrost komórki nowotworowej a przekazywanie sygnału –wiązanie ligandu do receptoraWzrost komórki nowotworowej a przekazywanie sygnału –wiązanie ligandu do receptora

Błona komórkowa

Region cytoplazmatyczny

Region przezbłonowy

Miejsce wiązania ligandu

Region pozakomórkowy

Ligand (np. VEGF, PDGF)

Domena kinazy tyrozynowej

Miejsce wiążące ATP

Jądro komórkowePrzekazywanie

sygnału

Fosforylacja

Zaadaptowano z pracy Raymond i wsp. 2000

Sutent

CO-I KNTM/K i CzS

SubstratSubstratSubstratSubstrat

SubstratSubstratSubstratSubstrat

SubstratSubstratSubstratSubstrat

SubstratSubstratSubstratSubstrat

KKKK KK KK KK KK KK

PPYY

PPYY

PPYY

PPYY

PPYYPPYY

PPYY

PPYY

PPYY

PPYY

PPYYPPYY

R2R2 NP-1NP-1 R3R3

VEGF-AVEGF-A

VEGF-BVEGF-B

VEGFR-1SVEGFR-1SVEGF-DVEGF-D

VEGF-EVEGF-E

PIGFPIGFReceptory

VEGFReceptory

VEGF

R1R1

A. (Proliferacja komórek śródbłonka/Przeżycie)

A. (Proliferacja komórek śródbłonka/Przeżycie)

B. (Degradacja macierzy

pozakomórkowej)

B. (Degradacja macierzy

pozakomórkowej)

C. (Limfangiogeneza- tworzenie naczyń

chłonnych)

C. (Limfangiogeneza- tworzenie naczyń

chłonnych)E.

(Angiogeneza/Przepuszczalność naczyń)

E. (Angiogeneza/Przepuszczal

ność naczyń)

D. (Limfangiogeneza – tworzenie naczyń

chłonnych)

D. (Limfangiogeneza – tworzenie naczyń

chłonnych)

PIGF: (Endogenny antagonista VEGF-A)

PIGF: (Endogenny antagonista VEGF-A)

Neuropilina-1Neuropilina-1

Ligandy VEGFLigandy VEGF

Działanie na naczynia krwionośne

Proliferacja Migracja Różnicowanie Przeżycie Produkcja NO Przepuszczalność naczyń Angiogeneza nowotworowa

Działanie na naczynia chłonne

Proliferacja Migracja Limfangiogeneza

(tworzenie naczyń chłonnych)

Angiogeneza nowotworowa

VEGF-CVEGF-C

VEGF-A – ECMVEGF-A – ECMVEGF-A – ECMVEGF-A – ECM

SUTENT

CO-I KNTM/K i CzS

Sunitynib (SU011248; Sutent) – zarejestrowany w USA (od 3 lutego) i Unii Europejskiej (od 19 lipca) do leczenia osób chorych na raka nerki lub GIST oporny na imatinib

• 50 mg dziennie - 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy;

• W trwającym obecnie badaniu A6181036 ponad 1000 chorych (w PL 35 chorych);

• Odpowiedź na leczenie u ponad 60% (głównie SD),

z czego u > 40% ponad rok

CO-I KNTM/K i CzS

GIST - Sutent (SU11248) wyniki leczenia

Podstawowe pytanie w leczeniu Sutentem to jaki jest najlepszy schemat leczenia?

- 4 tyg. po 50 mg/dz i 2 tyg. przerwy

lub

- codziennie w dawce 37,5 mg bez przerw

Ten drugi schemat wydaje się być bardziej skuteczny: odpowiedzi przynajmniej tak samo dobre; PFS 34,1 tygodnia; CBR24 tygodnie 52%; brak akumulacji leku) – zawsze należy rozważyć dawkowanie ciągłe w przypadku progresji choroby w przerwie w dawkowaniu 4/2

ASCO 2007, # 10015

CO-I KNTM/K i CzS

(SU11248: Placebo)

(SU11248: Placebo) Placebo (N=105)Placebo (N=105)

Badanie kliniczne III fazy nad zastosowaniem SU11248 w GIST wykazującym oporność na leczenie imatinibem lub jego nietolerancję

SU11248 (N=207)SU11248 (N=207)

50mg/D, 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy50mg/D, 4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy

SU11248

Randomizacja2:1

Randomizacja2:1

Placebo

4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy

Przeprowadzono w 56 ośrodkach w Europie, USA, Australii i Azji (Singapur)Przeprowadzono w 56 ośrodkach w Europie, USA, Australii i Azji (Singapur)

Chorzy na GIST Chorzy na GIST oporny na ioporny na imatinib matinib lub z nietolerancją lub z nietolerancją

imatinibuimatinibu

Chorzy na GIST Chorzy na GIST oporny na ioporny na imatinib matinib lub z nietolerancją lub z nietolerancją

imatinibuimatinibu

Kontynuacja tak Kontynuacja tak długo jak stwierdza długo jak stwierdza

się korzyść się korzyść kliniczną z terapiikliniczną z terapii

Kontynuacja tak Kontynuacja tak długo jak stwierdza długo jak stwierdza

się korzyść się korzyść kliniczną z terapiikliniczną z terapii

Przejście do Przejście do leczenia leczenia

SU11248 SU11248 w w wypadku progresjiwypadku progresji

Przejście do Przejście do leczenia leczenia

SU11248 SU11248 w w wypadku progresjiwypadku progresji

CO-I KNTM/K i CzS

Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%)Oszacowane prawdopodobieństwo TTP (%)

Leczenie za pomocą sunitynibu znacząco zwiększyło czas do progresji choroby (TTP) – badanie III fazy

Sunitynib (N=207)Placebo (N=105)

Mediana27,3 tygodnia 6,4 tygodnia

Iloraz hazardu = 0,3395% CI (0,23; 0,47)p<0,00001

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Czas (tygodnie)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CO-I KNTM/K i CzS

Leczenie za pomocą sunitynibu istotnie poprawiło przeżycia całkowite – badanie III fazy

Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia (%)Oszacowane prawdopodobieństwo przeżycia (%)

Sunitynib Placebo

Przeżycie 6-miesięczne 79,4% 56,9%

Zgony ogółem 14,0% 25,7%

Sunitynib Placebo

Przeżycie 6-miesięczne 79,4% 56,9%

Zgony ogółem 14,0% 25,7%

Sunitynib (N=207)Placebo (N=105)

Iloraz hazardu = 0,4995% CI (0,29; 0,83)P=0,007

Czas (tygodnie)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

CO-I KNTM/K i CzS

Odpowiedzi (korzyści kliniczne) z leczenia za pomocą sunitynibu – wyniki badania III fazy

OdpowiedźOdpowiedź

ChorzyChorzy (%) (%)

SunitynibSunitynib(N=207)(N=207)

PlaceboPlacebo(N=105)(N=105)

Najlepsza odpowiedźNajlepsza odpowiedź (RECIST) (RECIST)

Częściowa odpowiedźCzęściowa odpowiedźStabStabilizacja chorobyilizacja chorobyProgresja chorobyProgresja chorobyNie ocenionoNie oceniono**Odsetek korzyści Odsetek korzyści

klinicznychklinicznych††

14 (14 (77))120 (120 (5858))39 (19)39 (19)34 (16)34 (16)

134 (65)134 (65)

0050 (48)50 (48)39 (37)39 (37)16 (15)16 (15)50 (48)50 (48)

*Chorzy, u których nie były dostępne do oceny badania obrazowe; †Odsetek korzyści klinicznych = Częściowa odpowiedź + stabilizacja choroby; ‡ Odsetek korzyści klinicznych = Częściowa odpowiedź + stabilizacja choroby po 22 tygodniachDemetri et al. ASCO

CO-I KNTM/K i CzS

Badanie 1W czasie leczenia

SU11248Cykl 1, dzień 7

Badanie 0Wyjściowo

Cykl 1, dzień 0

Badanie 3W czasie leczenia

SU11248Cykl 2

Badanie 2Przerwa w leczeniu

SU11248Cykl 1, ostatni dzień

FDG-PET u chorych na GIST opornych na imatinib

A.D. Van den Abbeele i wsp., ASCO, 2005

CO-I KNTM/K i CzS

GIST - sutent (SU11248) wyniki leczenia II rzutuA6181036 (kryteria RECIST)

W leczeniu pozostało 448 chorych (na 1012 analizowanych) co stanowi 45% przy medianie 4 cykli leczenia (16% >9 mc-y leczenia). Leczenie zakończono w 29% z powodu progresji choroby i 14,5% z powodu objawów ubocznych.

Mediana TTP 36 tygodni

Mediana OS 68 tygodni

Najczęstsze AE: zmęczenie (46%), biegunka (42%) i nudności (33%)

ASCO 2007, # 10022

CO-I KNTM/K i CzS

SU 011248

Odpowiedzi również skorelowane z rodzajem mutacji:

– lepsze przy obecności mutacji w eksonie 9, gorsze w 11 dla KIT

oraz odpowiedzi przy mutacjach eksonu 18 PDGFR i przy

WTÓRNYCH MUTACJACH.

Czyli SUTENT jest bardziej aktywny w tych mutacjach, które

wydają się być oporne na imatinib

CO-I KNTM/K i CzS

GIST - Sutent (SU11248) wyniki leczenia

Pierwotne mutacje GIST: (CB) (PR)

KIT exon 11 36% 5%

KIT exon 9 63% 37%

PDGFRA 25% b.d.

wild-type (WW) 56% b.d.

ASCO 2006, # 9502,

CO-I KNTM/K i CzS

GIST - Sutent (SU11248) problem mutacji

Częstość wtórnych mutacji po IM:pierwotnie exon 11 62%pierwotnie exon 9 16%pierwotnie PDGFRA/ WW 0%

Wyniki leczenia zależnie od mutacji:Wtórne mutacje GIST: (CB) KIT exon 13/14 65% KIT exon 17/18 9%

ASCO 2006, # 9502, Heinrich grupa bostońska

CO-I KNTM/K i CzS

GIST – imatinib (I rzut) i sutent (II rzut) wyniki leczenia zależnie od mutacji

Pierwotne mutacje GIST: IM* SU**

KIT exon 11 92% 36% KIT exon 9 74% 42%KIT exon 13/17 50%

PDGFRA 67% 25% wild-type (WW) 33% 56%

Wtórne (po IM) mutacje GIST:

KIT exon 13/14 65%KIT exon 17/18 9%

*JCO, 21, Dec 1, 2003, 4342-4349 **ASCO 2006, # 9502

CO-I KNTM/K i CzS

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

KIT Ekson 9(N=19)

KIT WT(N=9)

KIT Ekson11 (N=42)

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24 30 36

KIT Ekson 9(N=19)

KIT WT(N=9)

KIT Ekson11 (N=42)

Badanie kliniczne I/II fazy w SU11248

Czas (miesiące)Czas (miesiące)

Osz

aco

wan

e p

raw

do

po

do

bie

ńst

wo

TT

P (

%)

Osz

aco

wan

e p

raw

do

po

do

bie

ńst

wo

TT

P (

%)

Czas do progresji nowotworu w zależności od wyjściowego stanu mutacjiCzas do progresji nowotworu w zależności od wyjściowego stanu mutacji

NA = dane niedostępne; WT (Wild Type) = brak mutacji

KIT Ekson 9 vs 11: p<0,0003KIT Ekson 9 vs 11: p<0,0003KIT WT vs Ekson 11: p=0,01KIT WT vs Ekson 11: p=0,01

KIT Ekson 9 vs KIT WT: NSKIT Ekson 9 vs KIT WT: NS

Mediana (95% CI)Mediana (95% CI)14,3 miesiąca (11,1; NA)14,3 miesiąca (11,1; NA)13,8 miesiąca (3,9; NA)13,8 miesiąca (3,9; NA)5,1 miesiąca (4,5; 7,8)5,1 miesiąca (4,5; 7,8)

CO-I KNTM/K i CzS

Badanie kliniczne I/II fazy w SU11248

Czas do progresji nowotworu w zależności od stanu mutacji po leczeniu imatinibemCzas do progresji nowotworu w zależności od stanu mutacji po leczeniu imatinibem

Czas (miesiące)

0 6 12 18 24 300

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100KIT Ekson 9 [tylko] (N=13)KIT WT (N=8)KIT Ekson 11 [tylko] (N=7)KIT Exon 11 + Sec (N=25)

KIT Ekson 9 [tylko] (N=13)KIT WT (N=8)KIT Ekson 11 [tylko] (N=7)KIT Exon 11 + Sec (N=25)

KIT Ekson 9 [tylko] vs 11 [tylko]: p<0.002KIT Exon 9 [tylko] vs 11 + Sec: p<0.003KIT Ekson 9 [tylko] vs 11 [tylko]: p<0.002KIT Exon 9 [tylko] vs 11 + Sec: p<0.003

Mediana (95% Cl)31,8 miesiąca (4,7; NA)13,8 miesiąca (1,4; NA)3,3 miesiąca (1,9; NA)5,1 miesiąca (2,3; 8,3)

Mediana (95% Cl)31,8 miesiąca (4,7; NA)13,8 miesiąca (1,4; NA)3,3 miesiąca (1,9; NA)5,1 miesiąca (2,3; 8,3)

NA = dane niedostępne; Sec = wtórne mutacje; WT (Wild Type) = brak mutacji

Osz

aco

wan

e p

raw

do

po

do

bie

ńst

wo

TT

P (

%)

Osz

aco

wan

e p

raw

do

po

do

bie

ńst

wo

TT

P (

%)

CO-I KNTM/K i CzS

Copyright © American Society of Clinical OncologyHeinrich, M. C. et al. J Clin Oncol 24:4764-4774, 2006

Wtórne mutacje KIT w GIST opornych na imatinib

ATP Binding Activation loop

CO-I KNTM/K i CzS

Problem oporności – mutacje wtórne

• Wiele grup obserwowało dwie (lub więcej) mutacji w obrębie różnych zmian u tego samego chorego

CO-I KNTM/K i CzS

Liegl et al, J Pathology 2008

Wtórne mutacje mogą być różne , zarówne w ognisku pierwotnym jak i przerzutowym

CO-I KNTM/K i CzS

GIST - sunitinib (sutent, SU11248) u dzieci

U większości dzieci chorych na GIST w obrębie komórek nowotworu obserwuje się, nietypowe dla dorosłych chorych, zaburzenia genetyczne typu wild-type bez mutacji w KIT i PDGFRA.

Leczono 3 chorych w wieku 17, 8 i 13 lat:

- wszyscy otrzymali 5 cykli leczenia (4/2),

- CB 3/3

Wniosek: Sutent wykazał aktywność leczniczą u dzieci opornych na leczenie imatinibem.

ASCO 2006, # 9519

CO-I KNTM/K i CzS

sunitynibsunitynib

4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy (4/2)

50mg/dobę*

sunitynibSchemat dawkowania

Schemat dawkowania sunitynib

*Dozwolone zmniejszenie dawki (do 37.5mg dziennie, a następnie do 25mg dziennie)

Chorzy z zaawansowanym Chorzy z zaawansowanym nowotworem po nowotworem po

niepowodzeniu leczenia niepowodzeniu leczenia Imatinibem lub Imatinibem lub

nietolerancji Imatinibunietolerancji Imatinibu

Chorzy z zaawansowanym Chorzy z zaawansowanym nowotworem po nowotworem po

niepowodzeniu leczenia niepowodzeniu leczenia Imatinibem lub Imatinibem lub

nietolerancji Imatinibunietolerancji Imatinibu

Kontynuacja leczeniaKontynuacja leczenia sunitynibsunitynibem aż do progresji em aż do progresji

lub nietolerancji terapiilub nietolerancji terapii

Kontynuacja leczeniaKontynuacja leczenia sunitynibsunitynibem aż do progresji em aż do progresji

lub nietolerancji terapiilub nietolerancji terapii

CO-I KNTM/K i CzS

Sunitynib

• WCHŁANIANIE– maksymalne stężenie po 6-12 godz.– pokarm nie wpływa na dostępność leku

• BIOTRANSFORMCJA– metabolizm przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450!!!

– inne leki (induktory , jak ryfampicyna, fenobarbital, deksametazon czy inhibitory , jak ketokonazol, sok grejpfrutowy

• ELIMINACJA– głównie z kałem, z moczem 25%

Okres półtrwania ok. 60 godzin

CO-I KNTM/K i CzS

Objawy uboczne (najczęstsze; rzadko 3/4 stopień) sunitynibu:

• zmęczenie; • nudności, biegunka, brak łaknienia; zapalenie jamy

ustnej;• bóle/zmiany skórne na rękach i stopach, zmiana

zabarwienia skóry;• nadciśnienie tętnicze; • perforacja jelita/guza nowotworowego; • neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość;• niedoczynność tarczycy;• LVEF

CO-I KNTM/K i CzS

Tolerancja sunitynibu

AEAE

Częstość występowaniaCzęstość występowania (%) (%)

SU11248 (N=202)*SU11248 (N=202)* Placebo (N=102)*Placebo (N=102)*

Gr 1-2Gr 1-2 Gr 3-4Gr 3-4 Gr 1-2Gr 1-2 Gr 3-4Gr 3-4

ZmęczenieZmęczenie 2929 55 2020 22

BiegunkaBiegunka 2626 33 88 00

Zmiana zabarwienia Zmiana zabarwienia skóryskóry

2525 00 66 00

NNudnościudności 2323 11 1010 11

Brak łaknieniaBrak łaknienia 1919 00 55 11

Zaburzenia smakuZaburzenia smaku 1818 00 22 00

Zapalenie jamy Zapalenie jamy ustnejustnej

1515 11 22 00

WymiotyWymioty 1515 11 55 11

* Populacja zgodnie z leczeniem; AE = Zdarzenia niepożądane występujące u ≥ 10% chorych; Gr = Maksymalny stopień toksyczności według Maximum NCI CTCAE

CO-I KNTM/K i CzS

AEAE

Częstość występowaniaCzęstość występowania (%) (%)

SU11248 (N=202)*SU11248 (N=202)* Placebo (N=102)*Placebo (N=102)*

Gr 1-2Gr 1-2 Gr 3-4Gr 3-4 Gr 1-2Gr 1-2 Gr 3-4Gr 3-4

Zespół ręka-stopaZespół ręka-stopa 99 44 22 00

WysypkaWysypka 1212 11 55 00

NiedokrwistośćNiedokrwistość 77 55 11 00

OsłabienieOsłabienie 99 33 22 22

Zapalenie błon Zapalenie błon śluzowychśluzowych

1212 00 00 00

Objawy dyspeptyczneObjawy dyspeptyczne 1111 11 11 00

Nadciśnienie tętniczeNadciśnienie tętnicze 77 33 44 00

Najczęstsze zdarzenia niepożądane (AE) związane z leczeniem* (ciąg dalszy)Najczęstsze zdarzenia niepożądane (AE) związane z leczeniem* (ciąg dalszy)

* Populacja zgodnie z leczeniem; AE = Zdarzenia niepożądane występujące u ≥ 10% chorych; Gr = Maksymalny stopień toksyczności według Maximum NCI CTCAE

Tolerancja sunitynibu

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE

- skóra i tkana podskórna - skóra i tkana podskórna - 30% • Zmiany zabarwienia - 25%

– Rasa biała żółtawy odcień (nie plamy, nie zapalenie wątroby)

– Ciemne zabarwienie skóry odbarwienie (plamiste lub jednolite)

• Włosy – 7 %– Odbarwienie (białe zabarwienie w czasie leczenia, naturalny

kolor w czasie przerwy; co daje wygląd „pasów zebry”)

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- skóra i tkana podskórna - skóra i tkana podskórna - 30%

• Sucha, zaczerwieniona, popękana skóra: twarz, ręce• Wysypka (kończyny): okrągłe, ciemnoczerwona/koloru

głębokiej purpury, do wielkości gumki do ołówka, dobrze określone brzegi, nieswędząca

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- skóra i tkana podskórna - skóra i tkana podskórna - 30%

• Rumień obwodowych części kończyn (bolesne zapalenie skóry z zaczerwieniem dłoni/ stóp; palmar/plantar erythrodysesthesia; PPE)– Modzele: bolesne, głównie w miejscach ucisku (ale również w

okolicach stawów śródręczno-paliczkowych); może rozwijać się w postaci rosnących modzeli w miejscach ucisku i palcach i łuszczyć się w czasie ustępowania

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- skóra i tkana podskórna - skóra i tkana podskórna - leczenie

– Właściwa opieka skóry: od początku środki nawilżające– Stopy: miękkie żelowe wkładki, właściwe obuwie,

produkty z owczej wełny,– Odpoczynek/uniesienie stóp, – Ból: acetaminofen (Paracetamol), ibuprofen, lignokaina, – Zapalenie czerwieni wargowej: ochrona i nawilżanie,– Czasowe przerwanie dawkowania, rzadko zmniejszanie

dawki. Niekiedy zalecana jest ponowna ocena w kolejnym cyklu przed modyfikacją dawki.

Bolesne modzele: podstawowa przyczyna przerwania podawania leku

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- zaburzenia łaknienia > 30%- zaburzenia łaknienia > 30%

• Związek z zaburzeniami smaku, biegunką i nudnościami

• Pojawienie się: różnie, w zależności od związku z innym AE

Leczenie:

– Nie należy jedynie z tego powodu zmniejszać dawki

– Postępowanie związane z innym AE (np. biegunką, nudnościami)

– Należy dociekać przyczyny, jeżeli utrata masy ciała (> 3 kg)

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- - problemy z jamą ustną -50%

– Zaburzenia smaku– Nadwrażliwość/bolesność jamy ustnej, pieczenie języka– Owrzodzenia jamy ustnej – Pęknięcia w kącikach jamy ustnej (zapalenie czerwieni

wargowej) – Suchość w jamie ustnej– Chrypka (rzadsze)

• Pojawienie się: 1-2 tydzień• Ustępuje po 7 dniach przerwy w leczeniu• Może pogarszać się lub polepszać wraz z kolejnymi cyklami, brak

zgodności • Nawracający problem

– Zaburzenia smaku mogą nie ustępować

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- - problemy z jamą ustną - leczenie

Leczenie objawowe• Płyny do płukania jamy ustnej; pasty do zębów naturalne lub

dziecięce, bez nadtlenków• Lidokaina w żelu; żele (powłoka w czasie posiłku)• Zmiany dietetyczne• Ambusol (w pojedynczym owrzodzeniu)• Suplementacja dietetyczna z lecytyną w zapaleniu jamy ustnej• Unikanie płynów do płukania jamy ustnej zawierających alkohol • Kremu i balsamy do warg w przypadku pęknięć warg

Modyfikacja dawki: czasowe odstawienie w stopniu 3, redukcje dawki w stopniu 4.

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- - Nadciśnienie tętnicze

• Występuje u chorych z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie oraz tych, u których pojawia się ono jako AE w czasie leczenia

• Pojawienie się: Rozmaicie – może rozpoczynać się w każdym cyklu (często rozpoznawane w 14 dniu cyklu podczas wizyty)

• Pogorszenie się: niewielki, początkowy wzrost, który może prowadzić do większego, objawowego zwiększenia wartości ciśnienia tętniczego

• Może nawracać

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- zaburzenia krwi i układu chłonnego – leczenie- zaburzenia krwi i układu chłonnego – leczenie

• Przetaczanie preparatów ME

• Generalnie nie należy stosować czynników wzrostu

• W 3 stopniu toksyczności (zarówno dla neutropenii, jak i trombocytopenii) należy dokonać ponownej oceny w planowanym 1. dniu kolejnego cyklu w celu ewentualnego opóźnienia rozpoczęcia podawania leku

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- - serce

• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) - 2% – niepostępujące zdarzenie– częsta poprawa w trakcie leczenia

• wydłużenie odcinka QT

W razie potrzeby obniżenie dawki sunitynibu

CO-I KNTM/K i CzS

ZDARZENIA NIEPOŻĄDANEZDARZENIA NIEPOŻĄDANE- - Inne zdarzenia niepożądane

• Wylewy podpaznokciowe• Obrzęki okołoczodołowe• Łysienie czołowe (szczególnie u kobiet)• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego – leki

przeciwwymiotne, omeprazol, przyjmowanie sunitynibu wieczorem

• Niedoczynność tarczycy – ok. 50% chorych leczonych; kontrola poziomu TSH wyjściowo i co 2 miesiące; ew. terapia substytucyjna hormonami tarczycy

CO-I KNTM/K i CzS

♀, mutacja w eksonie 9 KIT

CO-I KNTM/K i CzS

GIST - sunitynib - wnioski

Dowody naukowe z badań klinicznych potwierdzają, że Sutent jest aktywny u chorych na rozsiany/nieoperacyjny GIST oporny na leczenie imatinibem,

Sutent został zarejestrowany do leczenia II rzutu (chorych na GIST opornych na IM) w USA i w UE

Sutent powinien być zarejestrowany do leczenia dzieci chorych na GIST, opornych na imatinib,

Sutent jest bardziej aktywny w tych mutacjach, które wydają się być bardziej oporne na imatinib.

CO-I KNTM/K i CzS

Strategie lecznicze w walce z heterogennością oporności na imatinib

• Szersze spektrum i efektywność inhibitorów kinazy KIT/PDGFRA

• Uderzenie w znaczące geny szlaków sygnalizacyjnych

– Inhibitory PI3-K, PKC-θ, mTOR

• Degradacja KIT

– Inhibitory HSP, inhibitory HDAC

• Synteza i rekrutacja KIT

– Flavopiridol

• Dimeryzacja KIT – przeciwciała?

• Drogi alternatywne – BRAF, IGFR1?

CO-I KNTM/K i CzS

Inne leki

• Sorafenib (ASCO 2008) – badanie II fazy

• Imatinib + RAD001

• Nilotinib

• Anty IGFR-1

• DasatinibDasatinib

• AB1010 (masatinib)AB1010 (masatinib)

• OSI 930OSI 930

• XL 820XL 820

• Inhibitory HSP-90Inhibitory HSP-90

• PazopanibPazopanib

• Other “multi-targeted” agents Other “multi-targeted” agents (“Sunitinib-oid”) (“Sunitinib-oid”)

CO-I KNTM/K i CzS

Dziękuję!

CO-I KNTM/K i CzS

Rejestr Kliniczny GIST

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich i KościCentrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie

02-781 Warszawa ul. Roentgena 5

Tel. (022) 5462172Fax. (022) 6439791

E-mail: gist@coi.waw.pl

Strona internetowa: http://www.coi.waw.pl/

Stowarzyszenie Pomocy Chorym na GIST: www.gist.plstowarzyszenie@gist.pl