Cenni storiciPer molti secoli gli estratti di alcune piante contenenti efedrina (alcaloide) sono state usate nella medicina cinese

Il principio attivo è stato isolato nel 1885 dall’estratto grezzo di Ephedra vulgaris, ed è stato purificato e chiamato efedrina da Nagai nel 1887

La prima sintesi risale al 1920, mentre la caratterizzazione farmacologica risale al 1924 (Chen e Schmidt)

NH

CH3

OH

CH3

Efedrina

Prima molecola caratterizzata per l’effetto “adrenergico”

Cenni storici

L’epinefrina (nota anche come adrenalina), ammina biogenica estratta dalle ghiandole surrenali, è stata chiamata così da Dale nel 1899.

La prima sintesi totale risale al 1904 (Stolz).

La prima risoluzione ottica degli enantiomeri risale al 1909 (Flacher)

OH

OH

NH

CH3

OH

Epinef rina

Cenni storici

OH

OH

NH

CH3

OH

Epinef rina

La caratterizzazione farmacologica (effetto pressorio) avvenne nel 1895 (Oliver e Schäfer)

L’epinefrina occupa un’importante posizione storica: è stato il primo ormone ad essere isolato e il primo ad essere sintetizzato.

Cenni storici

Estensive modifiche molecolari di epinefrina e di altre ammine simpatomimetiche hanno portato a identificare un gran numero di sostanze ad azione adrenergica tra le quali:

1.L’ isoproterenolo, introdotto nel 1940

2.L’ albuterolo, sintetizzato e caratterizzato dal punto di vista farmacologico nel 1968

OH

OH

OH

NH

OH

OH

NH

OH

isoproterenolo albuterolo

ADRENERGICIADRENERGICI

Norepinefrina e epinefrina sono neurotrasmettitori postganglionici

La stimolazione del Sistema Nervoso Simpatico:- Aumenta la velocità e la forza delle contrazioni cardiache- Aumenta la pressione sanguigna- Muove il flusso sanguigno verso i muscoli scheletrici- Dilata i bronchioli e le pupille- Aumenta i livelli di glucosio nel sangue

Farmaci adrenergici

Agenti chimici che esibiscono i loro principali effetti farmacologici e terapeutici aumentando o riducendo l’attività dei vari componenti del sistema simpatico.

ADRENERGICIADRENERGICI

ADRENERGICIADRENERGICI

L-DOPA DOPAMINA

(Noradrenalina) (Adrenalina)

ADRENERGICIADRENERGICI

Enzimi biosintetici e loro proprietà

ADRENERGICIADRENERGICI

ADRENERGICIADRENERGICI

Lo schema precedente può così essere riassunto:

1) La tirosina viene trasportata attivamente nell’assoplasma e convertita in

L-DOPA e poi in dopamina dagli enzimi citoplasmatici.1) La dopamina è trasportata nelle vescicole, dove avvengono sintesi e

immagazzinamento di norepinefrina (NE).2) Un potenziale d’azione causa l’influsso di Ca2+ nella terminazione

nervosa, con conseguente fusione della vescicola con la membrana plasmatica e esocitosi dell’ NE.

3) Il trasmettitore attiva recettori adrenergici - e - nella membrana della cellula post sinaptica.

4) La NE che penetra in queste cellule probabilmente viene rapidamente inattivata dalla catecol-O-metiltransferasi (COMT) a normetanefrina.

5) Il più importante meccanismo per la terminazione dell’azione della NE nello spazio giunzionale è il re-uptake attivo nel nervo e nelle vescicole dove viene immagazzinata.

6) Altri potenziali neurotrasmettitori (e.e. ATP, peptidi, etc..) possono essere immagazzinati nelle stesse vescicole o in altre differenti.

ADRENERGICIADRENERGICI

Recettori AdrenergiciRecettori Adrenergici Recettori accoppiati alle Proteine G Prima classificazione in sottoclassi recettoriali e (Ahlquist 1948)

La classificazione è basata sulla risposta a differenti

agonisti recettoriali adrenergici come epinefrina, norepinefrina

e isoproterenolo.

Risposta tissutale alla stimolazione Risposta tissutale alla stimolazione adrenorecettorialeadrenorecettoriale

1-Adrenocettori = 1AAR, 1BAR, 1DAR

2-Adrenocettori = 2AAR, 2BAR, 2CAR

-Adrenocettori = 1, 2, 3

Sottotipi recettoriali adrenergiciSottotipi recettoriali adrenergici

ARAR ARAR

GGii GGSS

ACAC

cAMPcAMP

PKAPKA

(-) (+)

GGqq

PLCPLC

IPIP33

PKCPKC

DAGDAG

CaCa

BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE