Células:•Proliferación: células epitelio intestinal, piel, glóbulos blancos•Poco proliferativas: hepatocitos, músculo cardíaco, tejido nervioso

para reparación

Falla en regulación celular cáncer: proto-oncogenesgenes supresores de tumores

Proto-oncogen oncogen x taciónmayor actividad mayor proliferación

Gen supresor de tumores : retrasa proliferación tación mayor proliferación

Mutaciones: exposición de agentes químicos, radiación ionizanteCélulas somáticas

Mutaciones hereditarias: colaboración nefasta

Autosuficiente en señales

de crecimiento

Insensibilidad a señales“anti-crecimiento”

Potencial replicativo ilimitado

Angiogénesissostenida

Invasión de tejidosy metástasis

Evasión deapoptosis

Fibroblastos 3T3 de ratón normales y transformados con RasD

RasD tiene baja actividad GTPásica señal proliferativa alta aún en ausencia de hormona o factor de crecimiento

Célula normal: RasD insuficiente para transformar células en cultivo primario de fibroblastosPor qué?

Células son “inmortales”Otra mutación en gen para p16: inhibidor de Cdk Proto-oncogen y oncogen

Más de dos genes alterados: Modelo de múltiples golpes (multi-hit)

Incidencia de cáncer en humanos aumenta con edad

Una mutación: ligera ventaja proliferativa clona sufre otra tación etc.etc.Multi-hit = sobrevivencia del más apto

Ratón transgénico: (1) rasD (2) c-myc controlados x MMTV: células mamarias sobreexpresión

Niveles anormales de myc : apoptosisNiveles anormales de rasD: senecenciaJuntos: TRANSFORMACIÓN

CANCER DE COLON

1. Pólipo : benigno2. Tumor pre-canceroso3. Adenoma clase II benigno4. Adenoma clase III benigno5. Carcinoma maligno

1. Gen APC: gen supresor de tumoresPérdida o inactivación, 2 copiasVía Wnt myc (G1 S)

1. K-ras (H,N, K)2. Gen supresor de tumores3. p53

Combinación : oncogen + gen supresor

Proto-oncogen oncogen: ganancia de función

•Mutación puntual•Translocación cromosomal: fusión, quimera•Translocación cromosomal: gen bajo control de promotor •Amplificación: más copias

proteína diferente

misma proteína pero +

I, II, III, IV: oncogenesVI, VII: GSTV: oncogenes & GST

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Inhiben proliferaciónPérdida de función

•Inhibición de progresión x ciclo celular: p16, pRb

Pérdida de función: RECESIVA

•Receptores o moléculas señalizadoras en vía que inhibe proliferación: TGF-

•Proteínas que controlan checkpoints x DNA dañado: p53•Proteínas que promueven apoptosis•Enzimas que reparan DNA

Cromosoma 131 en 15,000 a 34,000Tumor más común en ojoEdad prom ptación: 12 mAntes: fatal40% hereditaria

Ptación tempranaHistoria familiar: 1/3Transmisión: Alta penetrancia, Autosómica, dominante

RECEPTORES ONCOGENICOS

Mutación puntual:•Dimerización•Actividad constitutiva sin LHer2NeuCa mamario: sobreexpresión de Her2mAb contra Her2: ttmto

Virus Papiloma (HPV)Proteína: E5 44 aaAtravieza membrana y 2/3merizac/u forma complejo con PDGF-R

Virus del sarcoma de Rous

• Virus de acción rápida: RSV porque tienen un oncogen• Virus de acción lenta: se integran a DNA de hospedero y sobre-expresan

protooncogen: ALV + c-myc

Mutación:Gly12: Menos GTPasicaActivación de vía MAPK Pi-lax de factores de transcripción ciclo celularCrk en virus de sarcoma aviar: 2SH2 + SH3 GRB (adaptadora)Pérdida de función de GAP (activa GTPásica de Ras): Neurofibromatosis

Virus tumorales

FamiliaFamilia Tumor humanoTumor humano Genoma (kb)Genoma (kb)

Virus DNAHepatitisB Cáncer de hígado 3SV40 y polioma Ninguno 5Papilomavirus Carcinoma cervical 8Adenovirus Ninguno 35Herpesvirus Linfoma de Burkitt, carcinoma

nasofaríngeo, sarcoma de Kaposi 100-200

Virus RNARetrovirus Leucemia de células T del adulto 9

CHECKPOINTS DEL CICLO CELULAR

1. DNA no replicado2. Ensamblaje de huso acromático3. Segregación de los cromosomas4. Reparación de daño al DNA

Previene activación de CycA-Cdk1 y CycB-Cdk1Inhibe entrada a Mitosis

Inhibición de activación de APCNO PoliUb de securina (cromosomasen huso) NO entrada a Anafase

Se inhibe PoliUb de CycB y NO hay telofase

En G1, entre G1 y S, entre S y Gy para entrar a M

Pi a p53 la estabiliza