Cancerul colorectalCancerul colorectal

Prof. Dr. Cristian GheorgheCentrul de Gastroenterologie & Hepatologie

Institutul Cinic FundeniUMF Carol Davila Bucuresti

Scenariu clinic

62 ani, sex masculin Motivele prezentarii: sindom anemic (astenie, intoleranta la eforturi

cotidiene) & scadere ponderala 4 kg/ultimele 6 luni Fara dureri abdominale, satietate/inapetenta, greata/varsaturi,

rectoragii AHC/APP absente; HTA in tratament cu amlodipina 2.5 mg/zi Nefumator, consumator ocazional de alcool (vin), casatorit, un copil

sanatos Examenul fizic: TA 135/85 mm Hg, AV 80/min, BMI 33, fara mase

abdominale, tuseu rectal normal, fecale de aspect normal Investigatii biologice: Hb 7.9 g/dL, VEM 65, CST 3%, feritina 7 ng/ml

CCR reprezinta o cauza majora de morbiditate si mortalitate, afectand 1 din 20 persoane in ariile cu un standard socio-economic crescut

Cea de a 3-a localizare maligna la barbati, si cea de a 2-a localizare maligna la femei (~9% din totalul cancerelor diagnosticate)

1.2 milioane noi cazuri si 608 700 decese/annual Romania

Mortalitate (2005): barbati: 15.6% femei: 9.1%

Incidenta (2002): barbati: 22% femei: 14.4%

Magnitudine epidemiologica

Mai frecvent la sexul masculin rasa alba incidenta creste exponential dupa 45-50 de ani o crestere a frecventei cancerelor proximale

Incidenta variaza amplu regional si specific fiecarei tari; variatiile in incidenta ating diferente de ~10x

Variabilitate geografica (3-10x): arii cu incidenta redusa (<10/100 000 loc): India, Africa, Asia Centrala

si de Sud arii cu incidenta crescuta (>30/100 000 loc): America de Nord,

Hawaii, Australia, Noua Zeelanda, Europa vestica

Magnitudine epidemiologica

Factori de risc pentru CCR

Varsta: >90% din CCR apar la >50 ani

Istoric personal de CCR/adenoame

Istoric familial de CCR/adenoame

Istoric famial de cancer ereditar (HNPCC) sau polipoza adenomatoasa familiala (FAP)

Boli inflamatorii intestinale (RCUH sau boala Crohn)

Obezitate

Etiopatogeneza

I. Factori de mediu macro- si micronutrimente cu rol predispozant (grasimi saturate, dieta hipercalorica) sau protector (grasimi nesaturate, vegetale si fibre alimentare, calciu, vitamine antioxidante)

II. Factori genetici CCR este o boala genetica, rezultatul anomaliilor moleculare mostenite (CCR ereditar) sau dobandite (CCR sporadic) intr-o succesiune multistadiala

I. Factori de mediu

Consumul crescut de carne rosie si grasimi saturate (carne de vaca, porc, uleiul de porumb) predispune la dezvoltarea CCR, indeosebi la nivelul colonului stang prin efectul proliferativ asupra epiteliului colonic (40-50% vs 10-15% din ratia calorica)

Dieta hipercalorica, obezitatea, sedentarismul – rol predispozant

Macronutrimente

Consumul crescut de vegetale si fibre alimentare = materialul din plante rezistent la digestia enzimatica in tractul digestiv

superior, alcatuit dintr-o mixtura de compusi glucidici – (celuloza, hemiceluloza, pectine) si non-glucidici (lignina) :

efect protector in carcinogeneza colorectala prin agenti specifici (grupari alil-sulfid, antioxidanti) si proprietati fizico-

chimice (↑ volum fecal, ↓ timp tranzit si contactul cu carcinogenii, adsorb carcinogeni, ↓ pH-ul fecal))

Suplimentele orale de calciuSuplimentele orale de calciu reduc efectul mitogen al reduc efectul mitogen al sarurilor biliare si acizilor grasi liberi pe care le precipita sarurilor biliare si acizilor grasi liberi pe care le precipita sub forma de sapunuri de calciusub forma de sapunuri de calciu

Doza este importantaDoza este importanta: 2g calciu elemental: 2g calciu elemental

Micronutrimente

Vitamina A, C, E si oligoelemente (seleniu - constituient Vitamina A, C, E si oligoelemente (seleniu - constituient al glutation-peroxidazei) sunt creditate cu efect anti-al glutation-peroxidazei) sunt creditate cu efect anti-neoplazicneoplazic prin proprietatile antioxidanteprin proprietatile antioxidante ((Vit AVit A: 30 000 : 30 000 UI/zi, UI/zi, Vit CVit C: 1-4 g/zi, : 1-4 g/zi, Vit EVit E: 400 mg/zi): 400 mg/zi)

Rezultate echivoce in studiile umane Diete hipocalorice, hipolipidice (<25% din aportul caloric zilnic, cu

cresterea aportului lipidelor nesaturate), cresterea continutului de fibre alimentare (25 g/zi), fructe si legume prospete, suplimente de calciu, seleniu si vitamine antioxidante

Indicatii: subiectii cu risc crescut de CCR (forme ereditare/familiale de

cancer, adenoame si cancere in antecedente) toti subiectii interesati de modificarea dietei in scopul

profilaxiei CCR

Modificarea dietei in scopul profilaxiei CCR (chemopreventia CCR)

II. Factori genetici

Factori genetici

CCR este o afectiune genetica, dar heterogena din punct de vedere genetic

Anomaliile genetice ce duc la CCR permit clasificarea CCR in: CCR sporadic (izolat, non-ereditar): 80% din totalitatea CCR anomaliile genetice sunt dobandite in cursul vietii, sub actiunea

factorilor de mediu CCR ereditar: 20% din totalitatea CCR anomaliile genetice sunt mostenite, in momentul conceptiei si

intereseaza genele predispozante 10-30% (in medie 15%) CCR familial 1% polipoza adenomatoasa familiala (FAP) 5% cancer colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC) (sindrom

Lynch)

Factori genetici

Cele 2 tipuri de CCR au 2 cai patogenetice distincte de aparitie, ambele caracterizate prin instabilitate genomica:

I. instabilitate cromozomiala (CCR sporadic, 80% din cazuri) : implica oncogene (k-ras, BRAF, MYC etc) si gene tumoral-supresoare (gena APC, p53) implicate in proliferarea si moartea celulara

II. instabilitatea microsatelitilor (CCR ereditar, 20% din cazuri) : implica gene de stabilitate (anti-mutatatoare) (hMSH 2, hMSH6, hMLH1, HPMS2), implicate in controlul si repararea mutatiilor intamplatoare aparute in cursul replicarii

La acestea se adauga anomalii epigenetice (se refera la alterarea post-

transcriptionala a expresiei unor gene printr-o varietate de mecanisme, de ex. metilarea genelor). Mutatia activatoare in gena BRAF este un exemplu de hipermetilare cu efect activator; explica CCR aparut din adenoma serrata

Adenoma serrata

I. Modelul carcinogenezei in CCR sporadic I. Modelul carcinogenezei in CCR sporadic (carcinogeneza multistadiala ~10 ani) (carcinogeneza multistadiala ~10 ani)

Mucoasa normalaMucoasa normala Epiteliu Epiteliu hiperproliferativhiperproliferativ

Adenom “precoce”Adenom “precoce”

Invazie Invazie MetastazareMetastazare

CarcinomCarcinom Adenom “avansat”Adenom “avansat”

Anomalii de metilareAnomalii de metilare Mutatii inactivatoare APCMutatii inactivatoare APC

Mutatii activatoare Mutatii activatoare k-rask-ras

Mutatii Mutatii inactivatoare p53inactivatoare p53

Alte anomalii (18q Alte anomalii (18q etc.)etc.)

Anomaliile genetice Anomaliile genetice asociate cuasociate cu dezvoltarea CCR dezvoltarea CCR sporadicsporadic1. 1. mutatii activatoare interesand mutatii activatoare interesand protooncogeneleprotooncogenele ( (KK ras) ras)2. 2. mutatii inactivatoare care determina pierderea heterozigozitatii mutatii inactivatoare care determina pierderea heterozigozitatii genelor genelor

de supresie tumorala (antioncogene)de supresie tumorala (antioncogene) (APC si p53 (APC si p53))

II. Modelul carcinogenezei in CCR ereditar

(carcinogeneza in 2 trepte ~2 ani)

Microsatelitii - secvente scurte si repetitive ADN (de peste 100 000 ori la nivelul unui genom) caracterizate prin instabilitate crescuta la mutatii (hipermutabilitate)

Modelul carcinogenezei in doua trepte: mutatii interesand genele antimutatoare sunt prezente la

indivizii susceptibili din momentul conceptiei, conferind colonocitului o instabilitate genomica intrinseca (microsateliti) (hMSH 2, hMSH6, hMLH1, HPMS2)

pe fondul acestei hipermutabilitati, evenimente genetice ulterioare determina aparitia fenotipului malign

Cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC) (sindrom Lynch)

Afectiune autozomal dominanta Cea mai frecventa forma de cancer ereditar Datorita fenotipului necaracteristic, prevalenta reala

este estimata la 1:200 - 1:1000 Genele de susceptibilitate: gene de stabilitate (anti-

mutatoare): hMLH1, hMSH2, hMSH6, PMS1, PMS2 Caracteristici fenotipice:

CCR aparute la varsta tanara (<45 ani) localizare prox (70% proximal de flexura

splenica) CCR multiple in 35% (sincrone, metacrone) forme histologic agresive (mucinoase,

nediferentiate) secventa adenom-carcinom accelerata (2-3 ani) asocierea a variate localizari maligne

extracolonice (endometru, ovar, uroteliu, stomac

Criteriile Amsterdam pentru diagnosticul HNPCC

Minimum 3 rude cu CCR sau cancere Lynch-asociate Una dintre acestea ruda de gradul I cu celelalte doua Minimum 2 generatii succesive afectate Cel putin una dintre tumori diagnosticata la varsta tanara

(< 50 ani) Fenotip polipozic (FAP) absent Adenocarcinomul confirmat prin examen histopatologic

Afectiune autosomal dominanta caracterizata prin dezvoltarea progresiva a sute/mii de polipi adenomatosi colonici (in medie, 1 000-5 000) care inexorabil degenereaza malign in absenta tratamentului profilactic optim programat (risc cumulativ de malignizare 100% in cursul vietii, 80% pana la 40 de ani)

Afectiune monogenica (gena APC 5q 21-22)

Afectiunea reprezinta aproximativ 1% din toate formele de CCR

Fenotip colonic caracteristic, cu/fara modificari extracolonice caracteristice

Polipoza adenomatoasa familiala

Cancerul colorectal familial

Se caracterizeaza prin aglutinarea intrafamiliala a CCR, Se caracterizeaza prin aglutinarea intrafamiliala a CCR, fara a respecta un model mendelian, precum in fara a respecta un model mendelian, precum in FAP/HNPCCFAP/HNPCC

Prezenta unei rude de gradul I cu CCR se asociaza cu un Prezenta unei rude de gradul I cu CCR se asociaza cu un risc de 2-4x mai mare de CCR comparativ cu populatia risc de 2-4x mai mare de CCR comparativ cu populatia generala, indeosebi daca aceasta persoana a fost generala, indeosebi daca aceasta persoana a fost diagnosticata sub 60 de anidiagnosticata sub 60 de ani

Aspecte macroscopice

Peste 96% se dezvolta din Peste 96% se dezvolta din adenoame colorectale adenoame colorectale preexistentepreexistente

44 aspecte macroscopice clasice: aspecte macroscopice clasice: polipoid sau exofitic polipoid sau exofitic vegetantvegetant infiltrativ-ulceratinfiltrativ-ulcerat stenozantstenozant

la care se adauga aspectele la care se adauga aspectele “plate” (bed flower) “plate” (bed flower) caracteristice CCR in IBD caracteristice CCR in IBD

Polip adenomatos malignizat

Aspecte microscopice

Majoritatea CCR (>95%) sunt adenocarcinoame

aspecte microscopice: adenocarcinom bine, moderat,

slab diferentiat si nediferentiat

adenocarcinom mucinos “in inel cu pecete” si coloid

carcinom schiros (reactie desmoplastica importanta)

Adk cu celule in inel cu pecete Adk cu celule in inel cu pecete izolateizolate

Adk bine diferentiatAdk bine diferentiat

Distributia tumorilor colorectale

Topografie Procent din totalitatea CCR

Cec 16%

Colon ascendent 7%

Flexura hepatica 3%

Colon transvers 6%

Flexura splenica 2%

Colon descendent 3%

Sigmoid 31%

Rect 31%

Stadializarea TNM a CCR

Stadiu Clasificarea TNM0 Tis N0 M0

I T1 sau T2 N0 M0

II T3 sau T4 N0 M0

III Oricare T N1-N2 M0

IV Oricare T Oricare N M1

Este sistemul de stadializare simplificat TNM T: Tis = carcinom in situ; T1 = tumora invadeaza submucoasa; T2 = tumora

invadeaza musculara propria; T3 = tumora invadeaza subseroasa; T4 = tumora invadeaza intreg peretele pana la peritoneul visceral sau invadeaza direct structuri invecinate

N (minimum 12 ganglioni trebuie inclusi in rezectie): N0 = fara metastaze ganglionare loco-regionale; N1 = metastaze in 1-3 ganglioni loco-regionalí; N2 = metastaze in ≥4 ganglioni loco-regionali

M: M0 = fara metastaze la distanta; M1 = prezenta metastazelor la distantaTNM Classification of Malignant Tumors; 7th edition, 2009

Manifestari clinice

Simptome colonice/intestinale: tulburari de tranzit, dureri pe traiectul colonic, HDI

Simptome colonice sugerand o localizare colonica specificaT. colon drept: diaree,sdr anemic ( feripriv), masa tumorala

palpabila, T. colon stang: constipatie, crampe abdominale sugerand sindrom

subocluziv, HDI, tenesme rectale Simptome constitutionale: astenie, adinamie, fatigabilitate,

vertij, cefalee, scadere ponderala, anorexie, febra Simptome datorate sindroamelor paraneoplazice si interesarii

altor organe (metastazarii)

Manifestari clinice

Persoanele > 50 ani care prezintaPersoanele > 50 ani care prezinta tulburari de tulburari de tranzittranzit recent instalate,recent instalate, HDIHDI sausau anemie feriprivaanemie feripriva trebuie investigate pentru suspiciunea de CCR !trebuie investigate pentru suspiciunea de CCR !

Diagnosticul CCR

La persoanele simptomaticeLa persoanele simptomatice (manifestari clinice evocatoare)(manifestari clinice evocatoare) inspectia si tuseul rectal sigmoidoscopia flexibila (primii 60 cm) colonoscopia (acuratete 97%) - permite dg histopatologic si

indepartarea adenoamelor colorectale irigografia cu dublu contrast (sensibilitate 83%) - sensibilitate limitata

in segmentele distale La pacientii asimptomatici La pacientii asimptomatici : screening si supraveghere : screening si supraveghere

investigatiile efectuate în scopul detectiei cancerului colorectal si leziunilor premaligne (adenoame) la persoanele asimptomatice cu risc standard sau cu risc crescut). cu risc standard (scazut) cu risc crescut

Teste de screening pentru CCR

Acceptabilitate Test

Teste de screening larg acceptate

Annual: Test pentru hemoragii oculte fecale (FOBT) -guaiac-bazate : detecteaza activitatea peroxidazica a hemoglobinei- imunochimic (detecteaza hemoglobina umana, motiv pentru care restrictiile dietetice nu sunt necesare)

La 5 ani: sigmoidoscopie

La 10 ani: colonoscopie

Teste de screening care nu sunt larg acceptate in practica

La 5 ani: Colonoscopie virtuala CT

Interval:? Test fecal ADN: detecteaza mutatiile fecale asociate cu CCR

La 5 ani: irigografie

Populatia asimptomatica cu risc standard

Colonoscopia, efectuată la 10 ani interval începând cu vârsta de 50 de ani

Din motive complexe (financiare, disponibilitatea colonoscopiei etc.), în numeroase tari, screeningul colonoscopic al populatiei asimptomatice cu risc standard

nu poate fi efectuat

Polipectomie endoscopica

Populatia asimptomatica cu risc crescut: FAP si HNPCC

În familiile cu FAP, copiii începând cu vârsta de 10-12 ani, sunt supusi unei sigmoidoscopii la fiecare 1-2 ani

detectia polipilor colonici constituie o indicatie pentru procto-colectomia profilactică, datorită riscului de malignizare de aproximativ 100% al acestor polipi.

În familiile cu HNPCC, examinarea trebuie să înceapă de la vârsta de 20-25 de ani sau cu 10 ani mai devreme decât cel mai precoce cancer diagnosticat în familia respectivă. Examinarea colonoscopică se efectuează la 2 ani interval până la 40 de ani, iar apoi anual.

Populatia asimptomatica cu risc crescut:

CCR familial

Subiectii cu istoric familial de cancer colorectal (CFC)Subiectii cu istoric familial de cancer colorectal (CFC) sunt urmăritisunt urmăriti colonoscopiccolonoscopic la 10 ani intervalla 10 ani interval începând începând cu vârsta decu vârsta de 40 de ani40 de ani (în cazul în care o singură rudă de (în cazul în care o singură rudă de gradul I a fost diagnosticată cu cancer colorectal, la gradul I a fost diagnosticată cu cancer colorectal, la peste 60 de ani) sipeste 60 de ani) si la 5 ani intervalla 5 ani interval începând cu 40 de începând cu 40 de ani (dacă cancerul colorectal a fost diagnosticat sub 60 ani (dacă cancerul colorectal a fost diagnosticat sub 60 de ani sau există 2 rude de gradul I cu cancer colorectal de ani sau există 2 rude de gradul I cu cancer colorectal în antecedente, indiferent de vârstă)în antecedente, indiferent de vârstă)

Supraveghere Notiunea de supraveghere se referă la evaluarea periodică a

pacientilor cu afectiuni recunoscute a se asocia cu riscul crescut pentru cancer colorectal (pacientii cu istoric personal de cancer colorectal, pacientii cu istoric personal de adenoame colorectale) si pacientii cu RCUH / b. Crohn

Supravegherea acestor grupe de pacienti cuprinde:- examinarea intregului colon pentru riscul cancerelor (3-

5%) sau polipilor (30-50%) sincroni la pacientii cu cancer colorectal curabil/polipi colorectali

- urmarirea la 1, 3 si 5 ani dupa rezectia unui cancer colorectal curabil

- urmarirea la 3 si 5 ani a pacientilor cu polipi excizati endoscopic sau chirurgical

- IBD: colonoscopie annual/la 2 ani cu biopsii din 10/10 cm - leziune detectata=displazia

Prognostic

Supravietuirea la 5 ani pentru stadiile I, II, III, si IV este de 100%, 68%, 44% si 2%, respectiv

Clasificarea TNM este utilizata pentru stadializare aprecierea prognosticului decizia terapeutica

TratamentCCR rezecabil (~80%)

Interventia chirurgicala reprezinta singurul tratament curativ in CCR daca nu exista metastaze la distanta (M)

In cazuri selectionate, interventia chirurgicala poate indeparta metastaze izolate hepatice sau pulmonare

Tratamentul chirurgical in cancerul colonic Rezectia chirurgicala este recomandata in cazul pacientilor fara

metastaze (stadiile I – III) Proceduri:

Hemicolectomia dreapta: T cec, colon ascendent, flexura hepatica Hemicolectomia dreapta extinsa: T colon transvers proximal, mediu si

distal (pana la unghiul splenic) Colectomie transvers: T colon transvers mediu Hemicolectomie stanga: T unghi splenic, descendent, sigmoid

proximal Sigmoidectomie: T colon sigmoid Colectomie totala si subtotala: tumori sincrone de colon drept si

stang

Tratamentul adjuvant (post-chirurgical) in cancerul colonic

Tratamentul citostatic este indicat in stadiile III si IV Tratamentul citostatic nu este indicat in stadiul II (absenta

metastazelor ganglionare) cu exceptia: T4 ADK slab diferentiat Invazie limfo-vasculara Invazie perineurala Ocluzie sau perforatie Daca in piesa de rezectie au fost inclusi mai putin de 12 ganglioni Margini pozitive ale piesei de rezectie

Tratamentul chirurgical in cancerul rectal Excizia transanala pentru cancere rectale mici, fara adenopatii Rezectia anterioara cu anastomoza colorectala pentru cancerul de

rect superior si mediu Rezectie abdomino-peritoneala cu colostoma permanenta pentru

cancerul de rect inferior (atunci cand sfincterul anal nu poate fi salvat)

Chimioterapie si radioterapie preoperatorie pentru cancerele ≥T3 sau N1-N2

Chimioterapie postoperatorie pentru stadiile II sau III

Tumora rect inferior, EUS T3

Intrebari

Urmatorul pas in managementul pacientului ar putea fi: a. test pentru hemoragii oculte → pozitiv: colonoscopie b. EDS c. colonoscopie d. CT abdominal si pelvis cu contrast i.v. si oral e. fier oral cu reevaluare hematologica in 8 saptamani

Intrebari

Colonoscopia evidentiaza o formatiune vegetanta in colonul ascendent si o formatiune polipoida in colonul descendent cu diametrul de 2 cm

Biopsiile evidentiaza adenocarcinom invaziv CT abdomen & torace: fara metastaze Care este urmatorul pas ?

a. hemicolectomie dreapta si rezectie endoscopica a polipului din colonul descendent

b. colectomie subtotala c. chimioterapie preoperatorie urmata de colectomie subtotala d. chimioterapie

Intrebari

Colonoscopia evidentiaza o formatiune vegetanta in colonul ascendent si o formatiune polipoida in colonul descendent cu diametrul de 2 cm

Biopsiile evidentiaza adenocarcinom invaziv CT abdomen & torace: fara metastaze Care este urmatorul pas ?

a. hemicolectomie dreapta si rezectie endoscopica a polipului din colonul descendent

b. colectomie subtotala c. chimioterapie preoperatorie urmata de colectomie subtotala d. chimioterapie