CAUSE DI DANNO

• AGENTI FISICI

• AGENTI CHIMICI E FARMACI

• SQUILIBRI NUTRIZIONALI

• AGENTI INFETTIVI

• REAZIONI IMMUNOLOGICHE

• ALTERAZIONI GENETICHE

Cause fisiche di malattia

- stimolazioni meccaniche (traumi)

- variazioni di temperatura e di pressione

- corrente elettrica e campi magnetici

- radiazioni (ionizzanti e eccitanti)

Trasferimento di energia meccanica:

traumi

• Trauma: danno ad un distretto limitato per effetto

di energia cinetica

• quando il trauma è intenso può causare shock

traumatico

• nel caso di lesione dei tessuti si ha emorragia

• segue infiammazione e guarigione della ferita

.La corrente alternata (!150 V, bassa frequenza 50-60

periodi) è più pericolosa di quella continua.

Il danno dipende dai punti di entrata della corrente e dal

percorso che essa segue

Corrente continua trova impieghi anche terapeutici

Es: elettrocoagulazione (trattamento escrescenze

patologiche come verruche)

A livello cardiaco: può ristabilire il ritmo normale in un

cuore fibrillante

Corrente alternata: l’effetto dipende dalla frequenza

La conduttività aumenta se la cute è bagnata

La corrente elettrica può provocare:

•Nessun effetto

•Morte immediata per interruzione degli impulsi

nervosi regolatori (aritmie cardiache: fibrillazione

ventricolare, arresto cardiaco in tetania, arresto

respiratorio: per contrazione tonica dei muscoli

della gabbia toracica o infarto miocardico)

•Ustionare la cute per effetto termico (es.

terapeutico"bisturi elettrico")

•Alterare l'attività di miocardio e muscoli

(contrazioni toniche per alterata conduzione dello

stimolo)

ENERGIA DI UN FULMINE

FOLGORAZIONE

EFFETTI DI GRADO ELEVATO:

• ESPLOSIONE ORGANI SOLIDI

• FRATTURA DELLE OSSA

• CARBONIZZAZIONE

VIOLENTE CONVULSIONI (PER LESIONICEREBRALI)

MORTE PER FIBRILLAZIONE CARDIACA OSPASMO LARINGEO

COLPO DI CALORE: conseguenza di una esposizione prolungata al caldo (che

porta ad un esaurimento dei poteri termoregolatori dell’organismo e che se dura

oltre un certo tempo può provocare la morte).

Colpo di calore tropicale ! tipico dei climi caldo-umidi specialmente in soggetti

adibiti a lavori pesanti.

sudorazione profusa

aumento della t. corporea (fino a 43-44°C)

disturbi neuro-muscolari (delirio, crampi, convulsioni)

morte

PATOGENESI: sudorazione profusa ! perdita di acqua ! aumento conc. NaCl

nel liquido interstiziale ! richiamo di acqua dalle cellule ! disidratazione cellulare

UstioniIl danno dipende:

• Dalla quantità di calore

• Dalla temperatura raggiunta

• Dal tempo di esposizione

Importanti :

• Modalità

• Natura del tessuto

Gravità locale delle ustioniGravità locale delle ustioni

• Primo grado:

eritema

• Secondo grado:

flittena

• Terzo grado:

necrosi

• Quarto grado:

carbonizzazioneProcesso patologico

Ustione di primo grado: arrossamento (eritema)

da vasodilatazione.

Consiste essenzialmente in una tipica risposta

infiammatoria acuta (! istamina).

Ha carattere transitorio: entro pochi giorni si ha

regressione e completa “restitutio ad integrum”.

Ustione di secondo grado: iperemia +formazione di vescicole o bolle (flittene)

per raccolta di liquido fra gli strati epidermici o fraepidermide e derma; se la lesione è più grave eraggiunge gli strati più profondi ! infiltrazioneedematosa.

Aumento permeabilità capillari ! essudato

Se le flittene si aprono all’esterno ! possibilità diinfezioni

Ustione di terzo grado: necrosi dei

tessuti colpiti (tessuti superficiali ed esposti

all’aria)

! essiccamento dei tessuti morti e

formazione di croste o escare.

Guarigione per cicatrice (spesso deturpante

!cheloide)

Effetti generali immediati delle ustioni

• Febbre

• Ipoproteinemia

• Disidratazione

• Shock neurogeno

• Shock ipovolemico

Effetti tardivi delle ustioni

• Cicatrici retraenti

• Cheloidi

• Neoplasie

• Anemia su base autoimmune

Gravità locale dei congelamenti

• Primo grado:

eritema

• Secondo grado:

flittena

• Terzo grado:

necrosi

infiammazione

CONGELAMENTO

EffettiEffetti direttidiretti

• Formazione di cristalli di ghiaccio

all’interno delle cellule

• Spostamento di liquidi: iperosmolarità

delle componenti che non ghiacciano

• Rallentamento reazioni chimiche

Congelamento:

effettieffetti indirettiindiretti

• Stasi circolatoria

• Edema

• Ischemia

ASSIDERAMENTO

IPOTERMIA (MORTE A 25°C):

• PERDITA DI COSCIENZA

• SONNOLENZA

• ALLUCINAZIONI

MORTE IN TEMPI RELATIVAMENTE BREVI

Le funzioni biologiche (es. la quantità di gas

disciolta nei liquidi organici) sono regolate

dalla pressione atmosferica

Uscire, in più o meno, da questo valore-base

può causare gravi problemi (fino alla morte)

I danni sono provocati sia dall'aumento di

pressione (es. immersioni subacquee) che

dalla riduzione (es. permanenza ad altezze

superiori ai 4000 metri in ambienti non

pressurizzati)

Valori pressori elevati, alcune atmosfere,

(camere iperbariche, sommozzatori) sono

tollerabili a condizione di applicare

fedelmente le norme di sicurezza

I danni sono:

immediati (lesioni ai timpani, vertigini,

collasso)(embolia gassosa)

O

ritardati (danni cronici, come conseguenza e

sommatoria delle lesioni acute)

Patogenesi dell’embolia gassosa

La quantità di aria sciolta nel sangue e tessuto adiposo

dipende dalla natura del gas e dalla pressione

•All’aumentare della pressione aumenta la quantità di gas

(in particolare di azoto) che si dissolve nel sangue e nei

liquidi tessutali

•Se la pressione cala, parte dei gas disciolti (azoto) torna

allo stato gassoso; se il calo è graduale, non si hanno

danni, eventuali bolle piccole sono eliminate dai polmoni;

se è brusco le bolle che si formano confluiscono tra loro

causando danni al

•sistema nervoso

•arresto della circolazione

•interessamento dell’orecchio interno: vertigini e andaturabarcollante

L'esposizione alle basse pressioni (es. alta

montagna) può causare il "mal di montagna"

Il danno è causato dalla ridotta tensione di

ossigeno e, oltre un certo limite, può risultare

incompatibile con la vita

Sintomi dell’anossia: confusione mentale,

sonnolenza, polipnea, tachicardia, vomito,

convulsioni, collasso

Aumenta la permeabilità capillare: edema

soprattutto polmonare

IPOSSIA

RADIAZIONI

R.R. ECCITANTIECCITANTI (bassa energia):

• Infrarosse

• Visibili

• Ultraviolette

• Microonde

• Onde radio

• Energia elettrica

R. IONIZZANTIR. IONIZZANTI (alta energia):

•Raggi x

•Raggi alfa

•Raggi beta

•Raggi gamma

•Radioonde

CURIE ! attività di 1 g di radio che si trasforma mediante emissione di

particelle ! in radon con un tempo di dimezzamento di 1620 anni

(1C = 3.7x1011 disintegrazioni al secondo)

ROENTGEN ! quantità di radiazione X o " che libera 1 unità

elettrostatica di coppie cariche +/- in 1 cm3 di aria a t e p

standard (unità che si riferisce alla quantità di ionizzazione

prodotta nell’aria) (1R = 83 erg/g di aria)

RAD (radiation adsorbed dose) ! definisce gli erg di energia assorbiti da un

tessuto quando è colpito da radiazioni (1 rad = 100 erg/g)

GRAY ! 100 rad

r.e.m. (roentgen equivalent man) ! descrive l’effetto biologico prodotto da

un rad di radiazione ad alta energia (quantità di radiazioni

di qualsiasi tipo che produce lo stesso effetto biologico di

1 R nell’uomo)

Raggi ! (nuclei di elio) massa 4 carica 2+

NATURALI Raggi " (e-) massa trascurabile carica 1-

Raggi # (onde elettromagnetiche)

ARTIFICIALI ! Raggi X (vengono generati quando un fascio di elettroni colpisce un

bersaglio nel vuoto)

La $ dei raggi X dipende dal voltaggio usato per accelerare il

fascio di elettroni

Es. 70 kv ! raggi “molli” (poco penetranti)

250 kV ! raggi più “duri”

milioni di V ! radioterapia dei tumori

ATTRAVERSANDO LA MATERIA LE RADIAZIONI CEDONO ENERGIA CHE VIENE

ASSORBITA DAGLI ATOMI E DALLE MOLECOLE E PORTA A TUTTA UNA VARIETA’

DI EVENTI CHIMICO-FISICI.

IONIZZAZIONE = espulsione di un elettrone dall’orbita più periferica

Gli effetti chimico-fisici sono diversi a

seconda del tipo di radiazione:

raggi " ! poco penetranti

raggi ! ! potere penetrazione

minimo

raggi X e # ! grande penetrazione

(tanto % quanto & è $)

Si distinguono un’azione DIRETTA (meno probabile) ed un’azione

INDIRETTA (attraverso l’azione sull’acqua, più probabile).

AZIONE INDIRETTA

RADIAZIONE

RADIOLISI DELL’ACQUA

FORMAZIONE DI

RADICALI LIBERI

DANNO ALLE

MACROMOLECOLE

BIOLOGICHE

Se la dose è molto alta (>10000 r) ! morte

immediata delle cellule (morte interfasica).

Effetti a livello cellulare:

- inibizione sintesi DNA

- mitosi rallentata

- sintesi scoordinata DNA ! cellule giganti

- anomalie mitosi ! rottura cromosomi

- rallentamento velocità di crescita

Le cellule sono più sensibili al danno da

radiazioni durante la meiosi.

NON TUTTE LE CELLULE SONO UGUALMENTE SENSIBILI AL DANNO DA

RADIAZIONI

LA SENSIBILITA’ DELLE CELLULE ALLE RADIAZIONI E’ DIRETTAMENTE

PROPORZIONALE ALLA LORO ATTIVITA’ RIPRODUTTIVA E INVERSAMENTE

PROPORZIONALE AL LORO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE

• Labili>stabili>perenni

• La massima sensibilità

è nelle fasi G2, ed M

I linfociti sono le cellule più sensibili.

I neutrofili e le piastrine rispondono più lentamente, e

raggiungono il minimo dopo 30 giorni dall’esposizione.

In questa fase i pazienti sono gravemente a rischio per

infezioni ed emorragie, per esposizioni tra 150 and 600

Rad.

La sindrome gastrointestinale si manifesta per

esposizioni superiori a 500 Rad. I sintomi sono nausea,

vomito, diarrea e disidratazione, a volte associate a

sanguinamento gastrointestinale.

La sindrome neurologica si manifesta per esposizioni

superiori a 1,500 Rad. Il paziente presenta stato

confusionale, disorientamento, ottundimento, coma ed

eventualmente morte.

Le radiazioni eccitanti non sono assorbite con uguale intensità da tutte le sostanze (spettro

dii assorbimento)

Radiazioni INFRAROSSE ! sono assorbite specialmente dai corpi scuri (melanina) ed hanno

essenzialmente un effetto termico

$ > 320 nm ! praticamente non assorbite dai tessuti

Radiazioni ULTRAVIOLETTE

300 < $ < 250 nm ! effetto biologico

265 nm ! DNA

280 nm ! proteine

Effetti patologici della radiazione solare:

- eritema solare - ipercheratosi

- iperpigmentazione - congiuntivite da UV

- tumori cutanei

Il bersaglio fondamentale delle radiazioni ultraviolette è il DNA

! Formazione dei DIMERI DI TIMINA

Le sostanze molto reattive sono dannose: un acido o

una base forte, un ossidante, disidratante o

denaturante delle proteine causano problemi se

messi in contatto con i tessuti a dose e per tempo

adeguati

Altre inducono difetti metabolici (come le carenze di

vitamine o oligoelementi) o innescano processi

reattivi (es. infiam-mazione) che sono il vero agente

lesivo

Cause chimiche di malattia

La causa del contatto con l'agente chimico

responsabile del processo patologico (o del

mancato contatto, quando la patologia

dipende dalla carenza) non è sempre la

medesima: può trattarsi di un contatto

occasionale e accidentale, di una

esposizione cronica conosciuta o meno, di

interazioni tra sostanze diverse che

trasformano un composto atossico in un

vero e proprio veleno

Gli agenti chimici - suddivisi in

sostanze tossiche, droghe d'abuso e

veleni - possono essere presenti

nell'ambiente, contenuti negli alimenti

o prodotti per sintesi chimica; alcuni

vengono usati anche come farmaci

Il danno da sostanze chimiche può essere schematicamente divisoIl danno da sostanze chimiche può essere schematicamente diviso

in due tipi:in due tipi:

a) DANNO DIFFUSO DA AGENTI CHIMICI !l’entità del danno dipende

sempre dalla dose e dalla durata del contatto e si verifica come

conseguenza di proprietà comuni a molte sostanze chimiche quali

quelle di provocare:

- variazioni del pH

- solubilizzazione di costituenti cellulari

- denaturazione delle proteine

b) DANNO SELETTIVO DA AGENTI CHIMICI ! si verifica quando gli

agenti chimici alterano uno specifico costituente cellulare

provocandone la riduzione o la perdita della funzione. Gli agenti

chimici responsabili di questo tipo di danno sono detti VELENI o

TOSSICI.

Meccanismi di difesa contro l’azione tossica delle sostanze chimiche

- vomito, diarrea, emorragia

- pannicolo adiposo sottocutaneo: sottrae al sangue quantità non

indifferenti di tossici quando questi siano solubili nei grassi e abbiano

un coefficiente di ripartizione fra acqua e grassi nettamente spostato a

favore dei secondi (es. DDT à spiccata solubilità nei grassi à molto

poco tossico per i mammiferi ma estremamente velenoso per gli

insetti)

- potere tamponante dei liquidi biologici

- sostanze antiossidanti

- trasformazione della struttura chimica della sostanza tossica al fine

di renderla più facilmente eliminabile o comunque meno tossica

a) di tipo demolitivo

b) combinazione con altre sostanze: SINTESI PROTETTIVE

PRINCIPALI SORGENTI DI ESPOSIZIONE A

XENOBIOTICI(sostanze chimiche estranee all’organismo)

PER L’UOMO.

- INQUINAMENTO AMBIENTALE

- ADDITIVI ALIMENTARI

- PRODOTTI COSMETICI

- PRODOTTI CHIMICI PER L’AGRICOLTURA

- FARMACI

POICHE’ MOLTI FARMACI DERIVANO DA SOSTANZE CHIMICHE DI

ORIGINE VEGETALE, NON DEVE SORPRENDERE CHE I FARMACI

VENGANO METABOLIZZATI DAGLI STESSI SISTEMI ENZIMATICI

CHE SI SONO EVOLUTI PER DEGRADARE GLI XENOBIOTICI DI

ORIGINE NATURALE.

LA MAGGIOR PARTE DEGLI XENOBIOTICI E’ COSTITUITA DA

SOSTANZE LIPOFILE CHE, SE NON VENISSERO

METABOLIZZATE, NON POTREBBERO ESSERE

EFFICACEMENTE ELIMINATE E QUINDI TENDEREBBERO AD

ACCUMULARSI NELL’ORGANISMO CON CONSEGUENTI

EFFETTI TOSSICI.

IN GENERALE, QUINDI, LO SCOPO PRINCIPALE DEL

METABOLISMO DEGLI XENOBIOTICI E’ QUELLO DI

TRASFORMARE QUESTE SOSTANZE IDROFOBICHE IN

PRODOTTI CHE POSSANO ESSERE FACILMENTE ESCRETI CON

LE URINE O CON LA BILE.

Le biotrasformazioni come causa di

malattia

• Le biotrasformazioni sono finalizzate ad

impedire l’accumulo di sostanze lipofile

(esogene ed endogene) nell’organismo

• Le biotrasformazioni avvengono in due tappe, di

cui la prima implica la creazione di gruppi

funzionali, la seconda la coniugazione con

molecole capaci di accrescere l’idrosolubilità

della molecola.

N.B. Esistono anche trasformazioni metaboliche

che provocano un aumento della tossicità di una

sostanza

a) attraverso la degradazione della sostanza

di partenza

b) mediante la combinazione del tossico con

sostanze prodotte dall’organismo => sintesi letale

Tossici ambientali

• Atmosfera: idrocarburi aromatici policiclici,

benzene anidride solforosa, ossido di

carbonio ossido nitrico…

• Terreno: nitrati, insetticidi, anticritogamici,

prodotti industriali…

• Acqua: mercurio, DDT, PCB…

Sostanze tossiche "ambientali"

esempi:

ossido di carbonio (CO): il CO si lega all’emoglobina con una

affinità nettamente superiore a quella dell’ossigeno.

L’emoglobina (Hb) perde la capacità di legame reversibile con

O2,

Si forma un composto inattivo fisiologicamente: la

carbossiemoglobina. Questa sostanza, al contrario

dell’emoglobina, non garantisce l’ossigenazione ai tessuti, in

particolare al cervello ed al cuore.

L'intossicazione è spesso mortale, la morte sopravviene per

asfissia.

Sintomi: torpore, cute di colore rosso ciliegia, acidosi, coma.

L’ossigenoterapia iperbarica cerca di scindere il forte legame

CO-Hb

-esteri fosforici (e altri pesticidi):

(tossicità cronica e acuta dei lavoratori esposti)

provocano cefalea, convulsioni fino al coma;

l’esposizione cronica promuove i tumori del

polmone (inalazione) e della vescica (ingestione)

- sali di piombo:

anemia, danni epatici e renali, disturbi neurologici

(Il Pb si accumula in vari organi, soprattutto nel

fegato, nel rene, nello scheletro e vi permane per

anni)

(Bambini che succhiavano i giocattoli prima del

bando delle vernici al piombo)

PIOMBO

• Vapori di piombo: pittori, fonditori, ceramisti,

• Piombo tetraetile: antidetonante della benzina,

sostituito dal MTBE

• Si concentra in osso, rene, fegato

• Determina anemia, osteoporosi, sterilità, danni

al SNC centrale e periferico.

Agenti di intossicazione alimentare

esempi:

- tossine batteriche: stafilococchi, clostridi ecc.

possono svilupparsi per cattiva preparazione o

conservazione. La più temibile è il botulismo: la

tossina è neurotropica, paralizza i muscoli respiratori

- mercurio: pesce da acque inquinate da rifiuti

industriali; danneggia il SNC

- tossine dei funghi; alcune causano disturbi

gastroenterici, altre danneggiano in modo grave

fegato/rene (fino a morte)

MERCURIO

• Deriva da processi estrattivi o da rilascio

naturale dai giacimenti

• Tossicità acuta renale da cloruro mercuroso

• Azione cronica da composti organomercuriali

(metilmercurio): embriotossicità in particolare

neurologica

DROGHE D'ABUSO

esempi:

- alcool: piccole quantità sono tollerate. L'abuso (!

40 ml/die) può danneggiare intestino e fegato,

causare psicosi, neuropatie periferiche " demenza).

- stupefacenti: droghe leggere, pesanti, artificiali

assunte per inalazione, ingestione o endovena cau-

sando danni gravissimi quali

•dipendenza fisica, malattie infettive e non (es.

patologie da carenze dietetiche)

•effetti tossici (diretti e indiretti) sul S.N.C. ,

immunodepressione….

FARMACI

• Non sono mai innocui, anche se il dosaggioterapeutico è inferiore a quello tossico

Effetti collaterali:

• Errori nell’assunzione

• Associazioni incongrue

• Difetti di metabolizzazione o eliminazione

• Idiosincrasie

• Allergie

I RADICALI LIBERI sono atomi o molecole che possiedono

un elettrone spaiato nell’orbita più esterna.

! SONO INSTABILI

! SONO MOLTO REATTIVI

! TENDONO AD AVVIARE REAZIONI A CATENA

Come si formano i radicali liberi?

A) L’energia fornita dall’ambiente può scindere il legame covalente fra due atomi

(scissione omolitica) in modo tale che un elettrone rimane attaccato ad una delle due

parti.

B) Reazioni di ossido-riduzione che avvengono durante i normali processi metabolici. Gli

atomi più suscettibili possono catturare un elettrone (anche in assenza di una sorgente

esterna di energia) che, per esempio, deriva dalla catena mitocondriale di trasporto

degli elettroni.

L’accettore principale di elettroni derivanti dalla catena respiratoria è l’ossigeno.

PARADOSSO DELL’OSSIGENO: l’ossigeno è indispensabile per la vita, ma è anche

tossico; nessun animale che respiri può sopravvivere

in presenza di ossigeno puro.

Durante la normale respirazione l’ossigeno viene sequenzialmente ridotto dall’aggiunta di

quattro elettroni per formare H2O.

C) I metalli di transizione (es. Fe, Cu, Zn), che possono cambiare valenza, partecipano ai

trasferimenti di elettroni come accettori o donatori; quando si trovano liberi nei tessuti

continuano a svolgere tale funzione e generano radicali liberi in modo incontrollato.

D) altre…

Bersagli:

- lipidi

- carboidrati

- proteine

- acidi nucleici

Conseguenze:

- distorsione molecole

- rottura molecole

- formazione di legami crociati (cross-linking)

Effetti biochimici del danno da radicali liberi

• Sul nucleo: rottura dei cromosomi, formazione di idroperossidi

delle pirimidine, apertura degli anelli imidazolici delle purine,

mutazione

• Sulle proteine: ossidazione dei gruppi SH, modificazione della

struttura intra ed intermolecolare, denaturazione

• Sui lipidi: perossidazione lipidica, danno delle membrane

L’effetto finale dell’attacco radicalico è una LESIONE

MOLECOLARE

Esistono due principali linee di difesa:

- ENZIMI ANTIOSSIDANTI (che eliminano i due reagenti principali, il

radicale superossido e il perossido di idrogeno, cosicché essi non possono

più reagire e produrre il pericolosissimo radicale OH•)

- SOSTANZE ANTIOSSIDANTI: possono bloccare le reazioni di formazione

(innesco) dei radicali liberi oppure inattivare i radicali conducendo a reazioni

di arresto.

a) IDROSOLUBILI ! acido ascorbico (vit. C); glutatione

b) LIPOSOLUBILI ! vitamina E (alfa-tocoferolo); beta-carotene (precursore

della vitamina A)

La produzione di radicali liberi

può indurre danno cellulare a

diversi livelli.

LA PRODUZIONE DI RADICALI

LIBERI PUO’ INDURRE DANNO

CELLULARE A DIVERSI LIVELLI

…..

…. ED ESSERE ALLA BASE DI GRAVI PATOLOGIE

Azione lesiva degli agenti biologici

• Per danno citopatico diretto (es. virus)

• Per produzione di tossine (es. esotossine

batteriche)

• Per attivazione dell’immunità aspecifica

(danno diretto – vedi infiammazione)

• Per attivazione di difese immunitarie

(danno diretto e danno indiretto vedi

immunopatologia)

Meccanismi di difesa contro le infezioni

• Integrità delle superfici

• Meccanismi meccanici di detersione (es.

lavaggio, clearance)

• Sostanze antibatteriche secrete sulle superfici

• Sostanze antibatteriche contenute all’interno

dell’organismo

• Meccanismi cellulari di difesa aspecifica

• Meccanismi cellulari di difesa specifica