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Casoclínico:fármacoaprobadosinprecioparaotrasindicaciones.

Dra.AnaCristinaCercós LletíHospitalUniversitarioDr.Peset.

Valencia,1defebrerode2020

Hombre,72años,carcinomadepulmónnomicrocítico,cT3cN2M0(marzo2013)EstadioIIIirresecable

ExfumadorEGFRnomutadoALKnotraslocado

T/M Label N0 N1 N2 N3

T1 T1a≤1 IA1 IIB IIIA IIIBT1b>1‒2 IA2 IIB IIIA IIIBT1c>2‒3 IA3 IIB IIIA IIIB

T2 T2aCent,Yisc Pl IB IIB IIIA IIIB

T2a>3‒4 IB IIB IIIA IIIB

T2b>4‒5 IIA IIB IIIA IIIBT3 T3>5‒7 IIB IIIA IIIB IIIC

T3Inv IIB IIIA IIIB IIICT3Satell IIB IIIA IIIB IIIC

T4 T4>7 IIIA IIIA IIIB IIICT4Inv IIIA IIIA IIIB IIICT4IpstNod IIIA IIIA IIIB IIIC

M1 M1aContrNod IVA IVA IVA IVAM1aPlDissem IVA IVA IVA IVAM1bSingle IVA IVA IVA IVAM1cMulti IVB IVB IVB IVB

IASLC/UICC8th edition2

Estadio IVEstadio III >50%30%

Aldiagnóstico:

Estadiaje y pronóstico del Cáncer de Pulmón

Paclitaxel+carboplatinoVII-X/2013

RT

PemetrexedVIII-X/2104

DocetaxelX/2014-II/2015

GemcitabinaIX-XII/2015

10m 4m

TACDiag

EE

TAC

EE

TAC

PEMetástasishepáticacompatibleconadenocarcinomapobrementediferenciado

EGFR- ALK-

TAC

PEAumentodecargatumoraldel45%

TAC

EEReduccióncargatumoral10%

TAC

PEAparicióndenuevalesión

PET-TAC

CaptaciónSCespalda

TAC

PE

CarcinomaepidermoidedepulmóncT3cN2M0(abril2013)

Condensacióndecarácterinfeccioso.Cambiospost-RTigual.

Aumentodelesiónmetastásica hepáticayaparicióndeotrasnuevas

Caso clínico: paciente con CPNM metastásico tratado con IT en cuarta línea

1Lenfermedadmetastásica:

PEMETREXED

••ECOG0/ECOG1••Episodiosdehipotensión••Sarpullidosautolimitados

2Lenfermedadmetastásica:DOCETAXEL

•ECOG1/ECOG2/ECOG1•DiarreaG1-2•NeutropeniaG2•Toxicidadungueal G2•INGRESOpordescompensaciónglucémica

3Lenfermedadmetastásica

GEMCITABINA

•ECOG1-2/ECOG-0•Toxicidadungueal G1•NeutropeniaG1•Micosisungueal

CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNM

Efectossecundariosdocumentadosrelacionadosconlaquimioterapia


SolicitudNIVOLUMABusoexpandido

I/2016

InicioNIVOLUMABc/15dII/2016

PECondensacióndecarácter

infeccioso.Cambiospost-RTigual.Aumentodelesión

metastásicahepáticayaparicióndeotrasnuevas

1


¿ Existen suficientes evidencias para iniciar inmunoterapiaen CPNMmetastásico más allá de la segunda línea ?


Supervivenciaglobal(SG)(variableprincipal):HR0,59(0,44-0,79)p<0,001

Brahmer,NEnglJMed,2015

CheckMate-017

BeneficioenSGporsubgrupos

EFICACIADEITEN2LENCPNM:NIVOLUMAB

Supervivencialibredeprogresión(SLP)(variablesecundaria):HR0,62(0,47-0,81)p<0,001

Inmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: eficacia

CheckMate-017 CheckMate-057 Keynote-010# OAKDiseño NIVOLUMABvsDOCETAXEL

FaseIIIEstadío IIIB/IVAbierto,aleatorizado (1:1)n=272(135vs137)

NIVOLUMABvsDOCETAXELFaseIIIEstadío IIIB/IVAbierto,aleatorizado (1:1)n=582(292vs290)

PEMBROLIZUMABvsDOCETAXELFaseII/IIIEstadío IIIB/IVAbierto,aleatorizado (1:1:1)n=1033(344vs346vs343)

ATEZOLIZUMABvsDOCETAXELFaseIIIEstadío IIIB/IVAbierto,Aleatorizado (1:1)n=1225(425vs425)

ECOG0/ECOG1 24%/76% 31%/69% 34%/66% 37%/63%

CPNM-histología Escamoso(100%) Noescamoso(100%) Escamoso(22%)Noescamoso(70%)

Escamoso(26%)Noescamoso(74%)

SelecciónPD-L1 No No Si(PD-L1≥1%) No

Tratamientoprevio(%):

2L3L>3LDesconocido

1Lpreviabasadaenplatinos

100000

1Lbasadaenplatinos,permitemantenimiento

8811<10

≥1líneasprevias

69209<1

≥1líneasprevias

752500

CrucebrazoQTaIO(%) Permitido(4%) Permitido(6%) Nopermitido Nopermitido

MedianaSG(meses)HRvsdocetaxel (IC95%)(pvalor)

9,2(7,3-13,3)vs6,0(5,1-7,3)

HR:0,59(0,44-0,79)P<0,001

12,2(9,7-15,0)vs9,4(8,1-10,7)

HR:0,73(0,59-0,89)P=0,002

#:pembrolizumab2mg/Kg

10,4(9,4-11,9)vs8,5(7,5-9,8)

HR:0,71(0,58-0,88)P=0,0008

13,8(11,8-15,7)vs9,6(8,6-11,2)

HR:0,73(0,62-0,87)P=0,0003

CONTROVERSIAS:SELECCIÓNDEPACIENTESBASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONIT

CercósAC.MásterenInmnoterapiadelCáncer,1ªEd(2018-2019),UIMP

BASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITInmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: eficacia

Noesposiblesacarconclusionesdelbeneficioenpacientesquehanrecibido3omáslíneasdetratamientodeQTprevioaICIapartirdelosECpivotales

CheckMate-057

Borghaei,NEnglJMed,2015

RittmeyerA,etal.Lancet2017

OAK

BASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITIT en 2L de CPNM metastásico: incertidumbre en ≥ 3L

“LosprogramasdeusoexpandidonospermitenobtenerresultadosdeEFECTIVIDADenlaprácticaclínica”.


En la actualidad, ¿se tratan pacientes con IT más allá de lasegunda línea de tratamiento en enfermedad metastásica?


GarassinoWCLC2016

CONTROVERSIAS:SELECCIÓNDEPACIENTES/EGFR+IT en ≥ 3L de CPNM metastásico: nuevas evidencias

AdaptadodeGarassino,WCLC2016

ESTUDIOCita

Número pacientes

TRO (%) SLP (meses)

SG (meses)

ATLANTIC (<25% PDL1)Garassino MC, et al. Lancet Oncol 2018

93 7.5 1.9 9.3

ATLANTIC (≥25% PDL1)Garassino MC, et al. Lancet Oncol 2018

146 16.4 3.3 10.9

ATLANTIC (>90% PDL1)Garassino MC, et al. Lancet Oncol 2018

68 30.9 2.4 NR

CHECKMATE-063 (CPNM escamoso)Rizvi NA, et al. Lancet Oncol 2015

117 14.5 1.9 8.2

KEYNOTE-001 (expresión PDL1 positivo)Garon EB, et al. NEJM 2015

394 18 3.0 9.3

CA 209-003Gettinger S, et al. JCO 2018

129 17 2.3 9.9

BASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITBASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONIT

Cercós AC.MásterenInmnoterapia delCáncer,1ªEd(2018-2019),UIMP

Orlova R,Laktonov K,Bolotina L,etal.Multicenter observational prospective study ofnivolumab(Nivo)as2+linetreatment inadvanced refractory NSCLCpts:Clinical andquality oflifeoutcomes.JClin Oncol 27,2019(suppl,abstr.e20567).

Inmunoterapia ≥ 3L CPNM metastásico

HannaN,etal.JClinOncol2017

BrahmerJR,etal.JImmunotherCancer2018

PlanchardD,etal.AnnOncol2018

MajemM,etal.ClinTranslOncol2018

IT en CPNM (estadio IV): guías de práctica clínica


IT en CPNM (estadio IV): guías de práctica clínica

SolicitudNIVOLUMABusoexpandido

I/2016

InicioNIVOLUMABc/15dII/2016– VII/2017

1…………5………………………………………………..…………….

PECondensacióndecarácter

infeccioso.Cambiospost-RTigual.Aumentodelesión

metastásicahepáticayaparicióndeotrasnuevas

9

TACEE

16

TACRP

RPReducción47%carga

tumoral

27

TACRP

33

TACRP

1 38

PS1Cuadrocatarral.AsteniaDificultadrespiratoriaPérdidadepeso

TAC

SesuspendeNIVOLUMABpor

neumonitisVII/2017

EENeumonitis


1Lenfermedadmetastásica:

PEMETREXED

••PS0/PS1••Episodiosdehipotensión••Sarpullidosautolimitados

••PS0/PS1-2/PS0••Astenia••Disminuciónapetito••Prurito••HiperglucemiarelacionadaCT

2Lenfermedadmetastásica:DOCETAXEL

•PS1/PS2/PS1•DiarreaG1-2•NeutropeniaG2•ToxicidadunguealG2•INGRESOpordescompensaciónglucémica

3Lenfermedadmetastásica

GEMCITABINA

•PS1-2/PS0•ToxicidadunguealG1•NeutropeniaG1•Micosisungueal

4LenfermedadmetastásicaNIVOLUMAB

TratamientoadicionalporEA:ninguno

TratamientoadicionalporEA:SoporteG-CSF

TratamientoadicionalporEA:SoporteG-CSFAntifúngicoOR

TratamientoadicionalporEA:suplementosNECorticoidesOR,tópicosAntibióticos


Efectossecundariosdocumentadosrelacionadosconlostratamientos

Caso clínico: paciente con CPNM avanzado

Con las evidencias actuales, ¿podríamos decir que existemayor riesgo de neumonitis en pacientes que recibeninmunoterapia en CPNM respecto a los que reciben QT?


CheckMate017

Nivolumab/docetaxel

CheckMate057

Nivolumab/docetaxel

Keynote010

Pembrolizumab/Pembrolizumab/docetaxel2mg/Kg10mg/Kg

OAK

Atezolizumab/docetaxel

Duracióndeltratamiento,meses(intervalo)

-- -- -- -- 3,5(0,2-22,4)

3,5(0,03-20,8)

2,0(0,03-13,7)

3,4(0-26)

2,1(0-23)

Medianadosisadminitradas(intervalo)

8(1-48)

3(1-29)

6(1-52)

4(1-23)

EAdecualquiergrado(%)

58 86 69 88 63 66 81 94 96

EAgrado3-5(%) -- -- - -- 63 13 66 16 81 35

EAgrado3-4(%) 7 55 10 54 -- -- -- 37 54

InterrupciónporEA(%) 3 10 5 15 4 5 10 8 19

MuertesporEA 0 3 1 1 1 1 2 0 1

EA(%)másfrecuentesdecualquiergrado

Fatiga:16

Pérdidaapetito:11

Astenia:10

Neutrop:33

Fatiga:33

Náuseas:23

Alopecia:22

Fatiga:16

Náuseas:12

Pérdidaapetito:

10Astenia:

10

Neutrop:31

Fatiga:29

Náuseas:26

Alopecia:25

Dosis2mg/Kgc/21 díasFatiga:13,6

Pérdidaapetito:13,6

Náueas:10,9Rash:8,6

Alopecia:32,7Fatiga:29,6

Diarrea:18,1

Náuseas:14,6

Neutropenia:14,2

Fatiga:14

Náuseas:9

Pérdidaapetito:

9Astenia:

8

--

RESULTADOSDESEGURIDADDEITEN2LENCPNM

EAinmunorelacionados seobservanenel25%delospacientes,siendomayoritariamentedegrado1-2;losmásfrecuentes:disfuncióntiroidea(aproximadamente10%),neumonitis(5%)ycolitis(2%)

Inmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: seguridad

Cercós AC.MásterenInmnoterapia delCáncer,1ªEd(2018-2019),UIMP

ElOstaB,etal.CritRevOncology/Hematology2017

NotodoslosICItienenelmismoperfildeseguridad

CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNMRESULTADOSDESEGURIDADDEITEN2LENCPNMRESULTADOSDESEGURIDADDEITEN2LENCPNMInmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: seguridad

PillaiRN,etal.Cancer2017

ElperfildeseguridaddelosinhibidoresPD-1yPD-L1parecesersimilar

CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNMRESULTADOSDESEGURIDADDEITEN2LENCPNMInmunoterapia en 2L de CPNM metastásico: seguridad

WuJ,etal.,NatureRew2017

LosinhibidoresPD-1aumentanelriesgodeneumonitisinmunoasociada


MayorincidenciadeneumonitisconinhibidoresPD-1queconPD-L1

KhungerMetal.,Chest2017


Toxicidad asociada a los ICI: cronopatología

EENeumonitis

PS1AstenialeveLevedificultadrespiratoriaPérdidadepeso

TAC

VII/2017 X/2017

PS2EmpeoramientoclínicoHiporexiaDolorcostadoizdo

I/18

PS2DesaturaciónDisneaTossecaDesorientaciónOxigenodomiciliario

EENeumonitis

reactivadaporinfección

respiratoria

TAC

II/18 V/18

EEMejoríadeneumonitis

secundariaaIT

TAC

PS0DisneaTosseca

Corticoterapia Corticoterapia Corticoterapia

CTpautadescendente CTpautadescendente CTpautadescendente

CASOCLÍNICO-1:NIVOLUMABEN>3LENCPNMCaso clínico: paciente con CPNM metastásico tratado con IT en cuarta línea

Grado Recomendaciones

1Asintomática,hallazgoRx

Monitorizaciónsinmodificacióndetto

2Aparicióndesíntomas

Suspensiónmomentáneadettoytratamientoconcorticoidesorales

3-43:Síntomasseveros,serecomiendaoxigenoterapia4:Compromisovital

Hospitalizaciónyevaluaciónporneumólogo

Dosisaltasdecorticoidesiv.Sinohaymejoríabroncoscopia

Serecomiendasuspensióndefinitivadetto

Toxicidad pulmonar inmunorrelacionada por ICIs

Neumonitis

¿ Un paciente similar diagnosticado en abril de 2019 hubiesepodido ser tratado con alguna alternativa aprobada pero sinresolución de precio de financiación?

CASOCLÍNICO-2:NIVOLUMABEN2LENCPNM

Paclitaxel+carboplatinoVII-X/2013

RT

PemetrexedVIII-X/2104

DocetaxelX/2014-II/2015

GemcitabinaIX-XII/2015

10m 4m

TACDiag

EE

TAC

EE

TAC

PEMetástasishepáticacompatibleconadenocarcinomapobrementediferenciado

EGFR- ALK-

TAC

PEAumentodecargatumoraldel45%

TAC

EEReduccióncargatumoral10%

TAC

PEAparicióndenuevalesión

PET-TAC

CaptaciónSCespalda

TAC

PE

CarcinomaepidermoidedepulmóncT3cN2M0(abril2013)

Condensacióndecarácterinfeccioso.Cambiospost-RTigual.

Aumentodelesiónmetastásica hepáticayaparicióndeotrasnuevas


GUIASDEPRÁCTICACLÍNICABASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONIT


Lasdecisionesdetratamientodebenserllevadasacaboporunequipomultidisciplinar

experimentado

GUIASDEPRÁCTICACLÍNICABASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITBASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITBASESBIOLÓGICASDELASCOMBINACIONESCONITIT en CPNM (estadio III): guías de práctica clínica

PACIFIC FaseII,aleatorizado,dobleciego,controladoconplacebo,multicéntrico,internacional.

IT en CPNM estadío III no resecable

AntoniaSJ,etal.NEJM2018

PACIFIC


PACIFIC Resumendeeficaciayseguridad

AntoniaSJ,etal.NEJM2018


PACIFIC

• AprobaciónporFDA(febrero2018)• AprobaciónporEMA(septiembre2018)enestadíoIIIirresecableenpacientesconPD-L1≥1%quenohayan

progresadotrasquimio-radioterapiaconcomitantebasadaenplatinos.

FaseIII,aleatorizado,dobleciego,controladoconplacebo,multicéntrico,internacional.


¿ Estaría justificado iniciar IT con durvalumab trasquimiorradioterapia concomitante en este paciente conCPNM estadio IIIB irresecable?

¿ Es equitativo el acceso de lospacientes a la innovaciónterapéutica en este escenario ?

¿ Qué estrategia seguiría ?

CASOCLÍNICO-3:PEMBROLIZUMABEN1LENCPNM

TODOS


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