CASO CLINICOCASO CLINICO

Università degli Studi di Modena e Reggio EmiliaUniversità degli Studi di Modena e Reggio EmiliaFacoltà di Medicina e ChirurgiaFacoltà di Medicina e Chirurgia

Corso Integrato di Malattie dell’Apparato Corso Integrato di Malattie dell’Apparato Respiratorio e Chirurgia ToracicaRespiratorio e Chirurgia Toracica

Anno accademico 2006-2007Anno accademico 2006-2007

ANAMNESIANAMNESI

• Z.G., uomo di 68 anni, nazionalità italiana.Z.G., uomo di 68 anni, nazionalità italiana.

• Ex fumatore da 10 anni di 20 p/y.Ex fumatore da 10 anni di 20 p/y.

• Pensionato; ex operatore ecologico Pensionato; ex operatore ecologico (rifiuti generici e delle ceramiche per 20 anni, (rifiuti generici e delle ceramiche per 20 anni, rifiuti “verdi” per 10 anni).rifiuti “verdi” per 10 anni).

• Possiede una stalla con due cavalli.Possiede una stalla con due cavalli.

ANAMNESIANAMNESI

• Anamnesi familiare:Anamnesi familiare:

– Una sorella affetta da LES.Una sorella affetta da LES.

• Anamnesi patologica remota:Anamnesi patologica remota:

– Diabete mellito tipo II da circa 3 anni, in Diabete mellito tipo II da circa 3 anni, in terapia con ipoglicemizzanti orali.terapia con ipoglicemizzanti orali.

– Ipertensione arteriosa essenziale in terapia Ipertensione arteriosa essenziale in terapia dal 1997.dal 1997.

Anamnesi patologica prossimaAnamnesi patologica prossima

Da circa tre mesi riferisce:Da circa tre mesi riferisce:

• Tosse secca e stizzosa, persistenteTosse secca e stizzosa, persistente

• Dispnea per sforzi moderatiDispnea per sforzi moderati

• Lieve astenia e modesto calore ponderale Lieve astenia e modesto calore ponderale (circa 2 kg)(circa 2 kg)

ANAMNESIANAMNESI

ESAME OBIETTIVOESAME OBIETTIVO

• Apiretico.Apiretico.

• E.O torace:E.O torace:– Emitoraci simmetrici, lievemente Emitoraci simmetrici, lievemente

ipomobili.ipomobili.

– Tachipnea (FR: 24 atti/min).Tachipnea (FR: 24 atti/min).

– FVT normotrasmesso su tutto l’ambito.FVT normotrasmesso su tutto l’ambito.

– Suono chiaro polmonare, lieve ipomobilità Suono chiaro polmonare, lieve ipomobilità delle basi.delle basi.

– Crepitii secchi “a velcro” inspiratori Crepitii secchi “a velcro” inspiratori bibasali (dx > sx).bibasali (dx > sx).

• Non altri reperti semeiologici di rilievo.Non altri reperti semeiologici di rilievo.

Quali indagini eseguire?Quali indagini eseguire?

RX TORACERX TORACE

Deficit Deficit ventilatorio ventilatorio restrittivo di restrittivo di grado lievegrado lieve

PROVE DI FUNZIONALITA’ PROVE DI FUNZIONALITA’ VENTILATORIAVENTILATORIA

Test di diffusione Test di diffusione alveolo-capillare COalveolo-capillare CO

EMOGASANALISI ARTERIOSAEMOGASANALISI ARTERIOSA

In aria ambienteIn aria ambiente

pH: 7,45pH: 7,45

pCOpCO22: 38,5 mmHg: 38,5 mmHg

pOpO22: 72 mmHg: 72 mmHg

HCOHCO33--: 27,6 mmol/l: 27,6 mmol/l

ESAMI DI LABORATORIOESAMI DI LABORATORIO• Esame emocromocitometrico e formula leucocitaria: Esame emocromocitometrico e formula leucocitaria:

nei limiti di norma.nei limiti di norma.

• Indici di funzionalità epatica, renale ed elettroliti: Indici di funzionalità epatica, renale ed elettroliti: nei nei limiti di norma.limiti di norma.

• Indici di flogosi:Indici di flogosi:

– VES: 11 mm VES: 11 mm (v.n. 2-15)(v.n. 2-15)

– Proteina C reattiva: 0,33 mg/dlProteina C reattiva: 0,33 mg/dl (> 0,8)(> 0,8)

• ACE:ACE: 21,7 U/l 21,7 U/l (v.n. 8-52)(v.n. 8-52)

• Tipizzazione linfocitaria: Tipizzazione linfocitaria: nei limiti di norma.nei limiti di norma.

• Autoanticorpi (ANA, ENA, ANCA):Autoanticorpi (ANA, ENA, ANCA): negativi. negativi.

ESAME MICROBIOLOGICO ESAME MICROBIOLOGICO DELL’ESPETTORATODELL’ESPETTORATO

Negativa l’esame diretto e la ricerca colturale di Negativa l’esame diretto e la ricerca colturale di batteri, miceti e micobatteri.batteri, miceti e micobatteri.

INTRADERMOREAZIONE DI INTRADERMOREAZIONE DI MANTOUX (5 UI PPD)MANTOUX (5 UI PPD)

NegativaNegativa

Quali indagini eseguire?Quali indagini eseguire?

HRCT TORACEHRCT TORACE

HRCT TORACEHRCT TORACE

““Pneumopatia interstiziale a distribuzione Pneumopatia interstiziale a distribuzione prevalentemente medio-basale e prevalentemente medio-basale e

periferica, caratterizzata da ispessimenti periferica, caratterizzata da ispessimenti settali, distorsione dell’architettura settali, distorsione dell’architettura

polmonare, microcisti e bronchiectasie. polmonare, microcisti e bronchiectasie.

Il reperto TC è suggestivo di fibrosi Il reperto TC è suggestivo di fibrosi polmonare idiopatica.”polmonare idiopatica.”

Quali le ipotesi diagnostiche?Quali le ipotesi diagnostiche?

Quali indagini eseguire?Quali indagini eseguire?

FIBROBRONCOSCOPIAFIBROBRONCOSCOPIA

• Normali le corde vocali, la trachea ed Normali le corde vocali, la trachea ed entrambi gli emisistemi bronchiali entrambi gli emisistemi bronchiali ricoperti da mucosa normale. ricoperti da mucosa normale. • Modesta secrezione mucosa in Modesta secrezione mucosa in corrispondenza dei bronchi principali.corrispondenza dei bronchi principali.• B.A.L. del segmento mediale del lobo B.A.L. del segmento mediale del lobo medio.medio.

• Esami diretti e colturali negativi per Esami diretti e colturali negativi per batteri, miceti, micobatteri.batteri, miceti, micobatteri.

LAVAGGIO BRONCO-ALVEOLARELAVAGGIO BRONCO-ALVEOLARE

MisuratiMisurati Non fumatoriNon fumatori Fumatori Fumatori

• Cellule/ml (x10Cellule/ml (x1033)) 350 350 170 170 ± 30± 30 320 ± 160 320 ± 160

• Macrofagi (%)Macrofagi (%) 77 77 92,6 92,6 ± 1,6± 1,6 92,5 ± 292,5 ± 2

• Neutrofili (%)Neutrofili (%) 3 3 0,5 ± 0,5 0,5 ± 0,5 2,5 ± 3,1 2,5 ± 3,1

• Eosinofili (%)Eosinofili (%) 3 3 0 0 0 0

• Linfociti (%)Linfociti (%) 17 17 6,8 6,8 ± 1,3± 1,3 4,8 ± 2,2 4,8 ± 2,2

– Linfociti B CD19+ (%) 0Linfociti B CD19+ (%) 0 2 – 5 2 – 5

– Linfociti T CD3+ (%)Linfociti T CD3+ (%) 97 97 75 – 81 75 – 81

– Linfociti T CD4+ (%)Linfociti T CD4+ (%) 52 52 48 – 53 48 – 53

– Linfociti T CD8+ (%)Linfociti T CD8+ (%) 45 45 28 – 38 28 – 38

– Rapporto CD4/CD8Rapporto CD4/CD8 1,1 1,1 1,8 1,8 ± 0,2± 0,2

Conclusioni: alveolite linfocitaria di media intensità a lieve prevalenza Conclusioni: alveolite linfocitaria di media intensità a lieve prevalenza CD4+, con lieve incremento della quota neutrofila ed eosinofila.CD4+, con lieve incremento della quota neutrofila ed eosinofila.

OPEN LUNG BIOPSY (1)OPEN LUNG BIOPSY (1)

OPEN LUNG BIOPSY (2)OPEN LUNG BIOPSY (2)

OPEN LUNG BIOPSYOPEN LUNG BIOPSY

• Sezioni di parenchima polmonare caratterizzato da processo interstiziale eterogeneo sia in senso spaziale che temporale.

• Aree di parenchima polmonare sede di rimodellamento architetturale prevalentemente sottopleurico e settale si alternano ad aree di polmone morfologicamente indenni.

• Le zone patologiche presentano aspetto a “favo d’ape”con numerosi foci fibroblastici che si alternano ad iperplasia muscolare liscia (“cirrosi muscolare del polmone”) ed a fibrosi densa.

• Modesto infiltrato linfocitario.

• Il pattern morfologico è chiaramente UIP simile (Usual Interstitial Pneumonia).

TERAPIATERAPIA

• Inizia terapia con Inizia terapia con PREDNISONEPREDNISONE. .

• In seguito si associa In seguito si associa AZATIOPRINAAZATIOPRINA..

FOLLOW-UPFOLLOW-UP

• Progressivo peggioramento del quadro clinico, Progressivo peggioramento del quadro clinico, funzionale ed emogasanalitico nei 5 mesi successivi. funzionale ed emogasanalitico nei 5 mesi successivi.

• Opzioni terapeutiche future?Opzioni terapeutiche future?

• Corticosteroidi Corticosteroidi per os (Prednisone o eq.) 0,5 per os (Prednisone o eq.) 0,5 mg/Kg/die per 4 settimane , 0,25 mg/Kg/die per 8 mg/Kg/die per 4 settimane , 0,25 mg/Kg/die per 8 settimane fino a raggiungere la dose di: settimane fino a raggiungere la dose di: 0,125 mg/kg/die o 0,25 0,125 mg/kg/die o 0,25 mg/Kg a die alternimg/Kg a die alterni

++• AzatioprinaAzatioprina per os 2-3 mg/Kg/die (max 150 mg/die)per os 2-3 mg/Kg/die (max 150 mg/die) iniziando con basse dosi (25-50 mg/die) fino alla dose iniziando con basse dosi (25-50 mg/die) fino alla dose

massima richiestamassima richiesta oo• CiclofosfamideCiclofosfamide per os 2 mg/Kg/die fino a dose max di per os 2 mg/Kg/die fino a dose max di

150 mg/die. Consigliabile iniziare con basse dosi (25-150 mg/die. Consigliabile iniziare con basse dosi (25-50 mg/die) fino alla dose massima richiesta50 mg/die) fino alla dose massima richiesta

ATS/ERS International Consensus Statement ATS/ERS International Consensus Statement Am J Respir Crit Care 2000Am J Respir Crit Care 2000

TERAPIA DELLA FIBROSI TERAPIA DELLA FIBROSI POLMONARE IDIOPATICAPOLMONARE IDIOPATICA

““Optimal therapy for IPF is still Optimal therapy for IPF is still contentious.”contentious.”

(ATS/ERS 2000)(ATS/ERS 2000)

• What is the available evidence for:What is the available evidence for: Steroids ?Steroids ? Immunosuppressive agents ?Immunosuppressive agents ? Other agents ?Other agents ?

Luppi et alLuppi et al Resp Med Resp Med. 2004; 98: 1035-1044. 2004; 98: 1035-1044..

““..no high-quality studies on oral corticosteroids ..no high-quality studies on oral corticosteroids [..] have been identified..[..] have been identified..

..at present, no evidence for an effect of ..at present, no evidence for an effect of corticosteroids in IPF is available.corticosteroids in IPF is available.

..only few small studies have used non-steroids ..only few small studies have used non-steroids immunosuppressive agents, and the results have immunosuppressive agents, and the results have been disappointing.”been disappointing.”

REVISIONE SISTEMICAREVISIONE SISTEMICA

STEROIDI E IMMUNOSOPPRESSORISTEROIDI E IMMUNOSOPPRESSORI

• Proprietà biologiche:Proprietà biologiche: Effetti antifibrotici Effetti antifibrotici Effetti antiproliferativiEffetti antiproliferativi Effetti antiinfettiviEffetti antiinfettivi Effetti immunomodulatoriEffetti immunomodulatori

• Profilo di sicurezza notoProfilo di sicurezza noto

• Utilizzato in diverse malattie:Utilizzato in diverse malattie: (malattie immunitarie, malattie granulomatose.) (malattie immunitarie, malattie granulomatose.)

IFN IFN -1b-1b

G. Raghu et al.G. Raghu et al. N. Engl. J Med. N. Engl. J Med. 2004; 350: 125-1332004; 350: 125-133

Ziesche R et al. Ziesche R et al. N Engl J MedN Engl J Med.1999;341:1264.1999;341:1264

• Ziesche, 1999Ziesche, 1999 18 pazienti 18 pazienti prednisone (n=9) prednisone (n=9) ± IFN-± IFN- (n=9) (n=9);; Aumento significativo di TLC, PaO2 a riposo e dopo esercizio Aumento significativo di TLC, PaO2 a riposo e dopo esercizio

con IFN-con IFN-1b1b

• Raghu, 2004Raghu, 2004 330 pazienti 330 pazienti placebo (n=168) placebo (n=168) o IFN-o IFN-1b (n=162)1b (n=162);; End point: sopravvivenza = differenza non significativaEnd point: sopravvivenza = differenza non significativa

Ziesche R et al. N Engl J Med.1999;341:1264.

100

90

80

70

60

50

40

30

Cap

acità

Pol

mon

are

Tota

le(%

Pre

detto

)

Giorno 0 1 Anno

Solo Prednisolone

100

90

80

70

60

50

40

30Giorno 0 1 Anno

INF-1b + Prednisolone

CPT PRIMA E DOPO TRATTAMENTOCPT PRIMA E DOPO TRATTAMENTO

G. Raghu et al. G. Raghu et al. N. Engl. J MedN. Engl. J Med. . 2004; 350: 125-1332004; 350: 125-133

IFN IFN -1b-1b

IFN -1b

(n = 71)

Placebo

(n = 68)Riduzione relativa P

Decessi 0 (0%) 8 (11.8%) 100% 0.003

So

pra

vviv

enza

per

cen

tual

e

FVC 55% and DLco 35%

4040

6060

8080

100100

00 100100 200200 300300 400400 500500 600600

P = 0.003

IFN -1b

Placebo N = 139

IFN IFN -1b - -1b - Analisi dei sottogruppiAnalisi dei sottogruppi

G. Raghu et al. G. Raghu et al. N. Engl. J MedN. Engl. J Med. . 2004; 350: 125-1332004; 350: 125-133

INSPIRE

International Study of Survival Outcomes in IPF With Interferon Gamma-1b

TRIAL

• Studio randomizzato controllato, in doppio cieco,

• Randomizzazione 2:1 - IFN -1b:placebo

• Endpoint primario: tempo di sopravvivenza

• Criteri d’inclusione:

- 55%≤ FVC ≤ 90%, 35% ≤ DLco ≤ 90%

- progressione di malattia

PIRFENIDONEPIRFENIDONE

• 5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone.5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone.

• Ha attività antifibrotica in vivo e in vitro.Ha attività antifibrotica in vivo e in vitro.

• Inibisce la sintesi di collagene indotta da Inibisce la sintesi di collagene indotta da TGF-β da parte di fibroblasti polmonari di TGF-β da parte di fibroblasti polmonari di pazienti con IPF.pazienti con IPF.

• Inibisce gli effetti mitogeni delle citochine Inibisce gli effetti mitogeni delle citochine profibrotiche sui fibroblasti polmonari.profibrotiche sui fibroblasti polmonari.

PIRFENIDONEPIRFENIDONETRIALS CLINICI FASE 2/3TRIALS CLINICI FASE 2/3

TrialTrial Disegno dello Disegno dello studiostudio EndpointsEndpoints RisultatiRisultati

Raghu Raghu (N = 54)(N = 54) Open-labelOpen-label Funzionalità Funzionalità

polmonarepolmonareStabilità/miglioramento Stabilità/miglioramento dopo 6 mesidopo 6 mesi

Shionogi Shionogi (N = 107)(N = 107)

Randomizzato, Randomizzato, controllato verso controllato verso placebo, doppio placebo, doppio ciecocieco

FVC, SpOFVC, SpO22

Significativo Significativo miglioramento della miglioramento della FVC a 9 mesiFVC a 9 mesi

PIPF-001 PIPF-001 (N = 53)(N = 53)

Randomizzato, Randomizzato, doppio cieco, vs doppio cieco, vs prednisoneprednisone

6MWT, 6MWT, funzionalità funzionalità polmonarepolmonare

Evidenza di efficacia del Evidenza di efficacia del trattamentotrattamento

• Studio randomizzato controllato, in doppio cieco,

• Randomizzazione 2:1 - Pirfenidone:placebo

• Endpoint primario: variazione del FVC (% pred.) a 60 settimane.

• Criteri d’inclusione:

- 50%≤ FVC ≤ 90%, 35% ≤ DLco ≤ 90%

- mancato miglioramento nell’anno precedente