Carmelo M.A. Parisi

VIN e Vain: classificazione, diagnosi e trattamento

Il termine neoplasia vulvare intraepiteliale (VIN) indica

una lesione squamosa della vulva

caratterizzata da atipie cellulari, disordini della maturazione cellulare

ed aumentata attività mitotica .

Tali alterazioni sono confinate nello spessore dell’epitelio

e non superano la membrana basale.

L’acronimo VIN è stato introdotto negli anni 80 per definire con un unico termine

le lesioni displastiche ed il carcinoma in situ della vulva sino ad allora identificate con diversi termini quali eritroplasia di Queyrat, morbo di Bowen, displasia bowenoide e distrofia iperplastica con atipia

La ISSVD (International Society for the Study of Vulvar Disease) ha adottato la classificazione VIN nel 1986 , comprendendo sia VIN di epitelio squamoso che VIN non squamose ( malattia di Paget e melanoma vulvare in situ).

Analogamente alla CIN le VIN sono state classificate in 3 gradi a seconda dell’ interessamento dell’epitelio:

VIN 1: atipie limitate al 1/3 inferiore

VIN 2 : atipie fino al 1/3 medio

VIN 3 : atipie che superano i 2/3

• scarsa frequenza della VIN 1 rispetto alla VIN 3

• la VIN 1 non rappresenta una lesione precancerosa, ma è espressione piuttosto di un’infezione da HPV, con alterazioni regressive e flogistiche

• riproducibilità della diagnosi di VIN : solo il 5% della diagnosi di VIN 1 trova accordo interosservatore, mentre la percentuale di concordanza diagnostica è del 73,9% considerando le VIN 2 e 3 come singola classe

Modifica alla classificazione della VIN votata dai membri della ISSVD nell’Ottobre 2003 e perfezionata poi nel 2004

La nuova classificazione

• comprende solo le VIN squamose

•la VIN 1 viene eliminata e sarà descritta come condiloma/effetto citopatico da virus

•Il termine VIN comprende soltanto le lesioni precedentemente classificate comeVIN 2 e 3

• vengono riconosciuti pertanto due tipi di VIN

HPV related type HPV unrelated type

VIN related HPV è il VIN Usual Type : si può manifestare in forma basaloide, bowenoide e mista.

• tipo di VIN più frequente

• precursore del carcinoma invasivo HPV related, la cui frequenza è in aumento soprattutto nelle donne giovani

• correlato principalmente all’HPV 16

• frequentemente associata a lesioni cervicali e vaginali HPV correlate

• incidenza molto più elevata nelle donne HIV positive rispetto alle HIV negative

• multifocale

• potenziale di evoluzione verso forme invasive inferiore a quello delle forme differenziate, è possibile peraltro la regressione spontanea

VIN di tipo differenziato

• non è associato solitamente all’HPV

• risulta essere spesso associato al lichen sclerosus o all’iperplasia cellulare

squamosa ed è individuato frequentemente nelle aree adiacenti un carcinoma

squamoso

•è il precursore del carcinoma a cellule squamose invasivo non HPV related

osservabile più frequentemente in donne più anziane

Il rischio di progressione della lesione a forma invasiva sembra essere maggiore per il vin differenziated type che per l’usual type

Unclassified type VIN

Vi sono forme di VIN che non rientrano in nessuna delle due categorie

(rara forma di pagetoid-type VIN)

•Rischio di progressione di VIN alto grado a carcinoma invasivo difficile da stabilire

in quanto le pazienti sono di solito sintomatiche e vengono trattate

•Rischio di progressione stimato usual VIN : 9% casi non trattati progrediscono a

carcinoma invasivo in 1-8 anni e 3.3%dei casi trattati

•Fattori di rischio: immunodepressione

presenza di pregresse patologie neoplastiche del tratto genitale

Diagnosi:

Gold standard : Istologia

Necessità di prelievi bioptici multipli in modo da ottenere una mappatura della lesione e limitare il rischio di non riconoscere lesioni invasive coesistenti.

Le biopsie devono avere adeguata ampiezza e profondità per escludere l’invasione stromale.

Fondamentale l’attenta valutazione di tutto il distretto ano-

genitale considerata la frequente associazione della VIN con le

altre malattie preneoplastiche cervicali, vaginali ed anali

Aspetto clinico

Localizzazione: 80% aree senza peli 20% aree senza peli e con peli

2% aree con peli

Sintomatologia: 50% asintomatiche

sintomo prevalente: prurito

Aspetto polimorfo e non patognomonico sia per il colore che per le dimensioni ed il numero delle lesioni

• lesione bianca, cheratosica, a superficie papillare• lesione papulare pigmentata • lesione rossa nel cui contesto si possono individuare atipie vascolari • area eritematosa con all’interno formazioni baincastre rilevate

Lesioni uni o plurificali coinvolgenti talvolta il meato uretrale, l’ano e la zona perianale.La forma bowenoide compare nelle donne più giovani ed è multifocale, mentre la forma basaloide, più comune nelle donne anziane è unifocale.

Lesione scura pigmen tata in alcuni punti con aspetto papulare

Lesione rilevata pigmentata

Area di ipercheratosisulla superficie interna del grande labbro

Area bianca rilevata con ipercheratosi

Area rossa a consistenza soffice accanto ad un’area rilevata ipercheratosica

Terapia della VIN

Chirurgica, fisico –distruttivo, medica

Nella scelta del trattamento bisogna considerare la sempre maggiore diffusione della patologia in donne giovani, per cui mentre in passato il trattamento era essenzialmente di tipo chirurgico escissionale e nei casi di VIN multifocale era costituito dalla vulvectomia, attualmente vi è una maggiore tendenza verso trattamenti di tipo conservativo.

Necessità di personalizzare la terapia considerando l’età della paziente, la localizzazione della lesione, l’estensione, la multifocalità,l’esame istologico.

L’obiettivo del trattamento è quello di prevenire il cancro vulvare invasivo, preservando però l’anatomia e la funzione.

rischio di ricorrenza piuttosto elevato

La vulvectomia è la modalità di trattamento con minor rischio di ricorrenza

• vaporizzazione laser 48%

• escissione chirurgica 42%

• terapia fotodinamica 48%

Terapia della VIN

Fattori che condizionano la ricorrenza:

Multifocalità VIN

Multicentricità della neoplasia intraepiteliale

Infezione HPV ad alto rischio

Terapia della VIN

La vulvectomia è da preferire in caso di malattia multifocale o con esteso interessamento della vulva in paziente anziana perché un’invasione occulta può essere presente fino al 20% dei casi.

Anche la vulvectomia non è esente da recidive

recidive fra 0 -40% media 25%

Escissione chirurgica

bisturi a lama fredda, laser , radiofrequenza

fornisce anche un campione per l’esame istologico e consente di diagnosticare forme invasive in fase precoce

l’escissione deve comprendere un margine libero di 0,5 cm

Lo stato dei margini influenza l’incidenza di recidiva della malattia

Vaporizzazione laser

E’ efficace nell’eradicare la VIN ottenendo buoni risultati estetici e funzionali con minimo danno tessutale

Trova particolare indicazione in presenza di lesioni localizzate nelle aree glabre, particolarmente adatta per le lesioni periuretrali e perianali e della regione clitoridea

Quando le lesione è localizzata nelle aree provviste di peli è più indicata l’escissione considerata la possibilità di diffusione agli annessi cutanei come l’apparato pilosebaceo, il follicolo pilifero e le ghiandole sebacee. In tali casi si può attuare una tecnica mista di vaporizzazione ed escissione

% successo 40 – 75%

Ablazione in sezioni sottili: si rimuovono lembi di cute dello spessore di 1-2 mm disponibili per l’esame istologico con guarigione senza innesti o suture analogamente alla vaporizzazione

Terapia fotodinamica

Induce meno danni termici rispetto ad altre tecniche e determina una più bassa insorgenza di complicanze

Limite: studi limitati e mancanza di follow-up a lungo termine

Somministrazione sistemica o applicazione topica di acido 5 aminolevulinico che induce accumulo nei tessuti neoplastici di Protoporfirina IX

Applicazione di luce non termica (argon-day laser)

Liberazione di radicali capaci di indurre un effetto citotossico locale

Terapia della VIN

La terapia fotodinamica è una tecnica relativamente nuova che si basa sulla somministrazione topica o sistemica dell’acido 5 – aminoi Levulinico seguita dalla fototerapia sfruttando particolari lunghezze d’onda del raggio laser. Ne deriva la liberazione all’interno del tessuto di radicali capaci di produrre un effetto citotossico locale. Il trattamento è molto poco invasivo: minor incidenza di complicanze rispetto la vaporizzazione laser e l’escissione chirurgica

Terapia medica

Imiquimod limitatamente alle forme Usual Type

L’imiquimod agisce modificando la risposta immunitaria ed esplica un’ azione antivirale ed antitumorale. Induce l’espressione di citochine come interferon, Interleuchina 6, e tumor necrosis factor (TNF) incrementando l’attività citolitica cellulo-mediata in vivo.

% successo varia a seconda degli studi : regressione completa 26-100% regressione parziale 0-60% ricorrenza 0-37%

Iavazzo C., 2007

Dopo 4 settimane di trattamento regressione completa 35% regressione parziale 46%

Follow-up 7,2 anni 1 solo caso di recidiva dopo regressione completa

Nei casi di remissione completa l’imiquimod si è dimostrato efficace anche nel follow-up a lungo termine

Terapia medica

Imiquimod limitatamente alle forme Usual Type

Effetti indesiderati: irritazione locale con bruciore , dolore, eritema, escoriazione, ulcerazione.

Terapia medica

Imiquimod limitamente alle forme Usual Type

E' una patologia relativamente rara

•1% delle neoplasie intraepiteliali del basso tratto genitale

•0,2 - 0,3 casi su 100.000 donne

•Incidenza 100 volte più bassa della CIN

•Età media 35 +/- 17 ( 10 anni in più delle donne affette da CIN )

Si localizza prevalentemente nel 1/3 superiore della vagina, talvolta in corrispondenza degli angoli vaginali

Fattori di rischio

•Infezione da Papillomavirus

•Pregressa displasia cervico-vaginale o pregressa isterectomia per cancro cervicale o SIL

•Irradiazione pelvica per cancro cervicale

•Immunosoppressione per trapianto d’organo o infezione HIV

VAIN asintomatica

• diagnosi citologica e colposcopica ( Pap Test anormale cui fa seguito una colposcopia)

• la colposcopia consente di identificare la sede, il numero delle lesioni

• è importante esaminare accuratamente la vagina non trascurando i fornici vaginali, ruotando e retraendo delicatamente lo speculuim, distendendo le pieghe della vagina

•Zona acetobianca a bordi netti, a superficie piatta o irregolare

•Epitelio acetomuto

•Puntato

•Leucoplachia

•Area iodonegativa

nelle forme più gravi l'atipia

colposcopica è maggiore

Colposcopia della VAIN

Necessità della biopsia mirata nel punto colposcopicamente più sospetto

Lesione unica o multifocale

Epitelio bianco a superficie micropapillare

Epitelio bianco ispessito a superfiucie micropapillare vain 2 e condiloma

area rilevata bianco brillantea margini netti

Nel cui contesto ad ingrandimento maggiore è possibile individuare una tramaDi mosaico irregolare VAIN 2

Piccola area biancastra rilevata a superficie micropapillare .è impotante esaminareI fornici avvalendosi talvolta di appositi strumenti:

VAIN 1 = low grade VAIN SIL

VAIN 2 - VAIN 3 = high grade VAIN SIL

VAIN 3 Regressione spontanea 78%Persistenza. 13%Progressione. 9%

Fattori di rischio di persistenza o progressioneLesioni multifocaliSindrome neoplastica anogenitale

La maggior parte regredisce spontaneamente

•Vaginectomia parziale o totale•Vaporizzazione laser •Escissione locale laser,Leep•5 Fluorouracile (Efudix)•Imiquimod

Terapia

Effetti indesiderati ulcerazioni, stenosi vaginali, desquamazione, fibrosi, dispareunia

Terapia

Ablazione Laser

•L'ablazione laser con densità di potenza fra 400-1200 W/ cm2 determina una vaporizzazione del tessuto fino a 1,5-3 mm di profondità

•Indicazione : lesioni colposcopicamente ben definite con margini ben evidenti, multifocali

•Vantaggi : rapidità di esecuzione e bassa morbidità postoperatoria

•Tasso di remissione fino al 79%

•Limite : non può essere effettuata quando i margini della lesione non sono visibili , in corrispondenza della cicatrice chirurgica post-isterectomia

Terapia

• Indicata nelle lesioni localizzate in corrispondenza della cicatrice chirurgica post-isterectomia e del 1/3 medio della vagina

•Può essere effettuata per via addominale o vaginale

•Possibilità di effettuare l’esame istologico sul campione asportato

•Tasso di guarigione 80%

•Limite: ridotta compliance della vagina per stenosi e riduzione della lunghezza

Colpectomia totale o del 1/3 superiore della vagina

Terapia

•Trattamenti effettuabili in anestesia locale

•Si dispone di un campione idoneo per l'esame istologico

•Buoni esiti in termini di cicatrizzazione, stenosi e riduzione della lunghezza della vagina

Escissione locale Laser o Leep

Terapia

E’ un chemioterapico che può essere applicato in vagina in forma di crema

Sono stati proposti differenti regimi terapeutici : applicazione di crema 1 volta al giorno x 7 giorni, 1 volta a settimana x 10 settimane cicli di 1 settimana da ripetere x 3 volte con 2 settimane di pausa

Percentuale di guarigione variabile a seconda dei lavori,dal 45% fino al 90%

Limite principale : induce severe vulvovaginiti, sono state riportate gravi ulcerazioni vulvo-vaginali

Trattamento con 5 Fluorouracile

Terapia

Imiquimod 5%

Dosaggio variabile: 1 volta a settimana x 3 settimane quindi 2 volte x 2 settimane, 3 volte a settimana x 16 settimane3 volte a settimana x 8settimane1-3 volte a settimana x 6-34 settimane

Risultati della letteratura sono controversi:

risposta completa dal 25 – 80% parziale regressione > del 50% o riduzione di grado della lesione :10 – 60%la uni o multifocalità non sembra incidere sulla risposta al farmaco

No progressione di lesione : non è stata riscontrta progressione verso il carcinoma invasivoSolitamente ben tollerata , talvolta l’insorgenza di effetti indesiderati costringe l’interruzione almeno temporanea della terapia

Effetti indesiderati soprattutto locali con irritazione, eritema, ulcerazioni , bruciore , dolore, dispareunia

Limiti: esiguità della casistica, mancanza di confronto con altre tecniche, follow-up a distanza