Carcinogénesis Carcinogénesis y Etiología y Etiología

Del CáncerDel Cáncer

¿QUE CAUSA LAS ALTERACIONES ¿QUE CAUSA LAS ALTERACIONES CELULARES QUE CONDUCEN AL CELULARES QUE CONDUCEN AL

CANCER?CANCER?

Factores ambientales

Factores genéticos EL CANCER ES UN PROCESO DE MULTIPLES PASOS

Etapas del CáncerEtapas del Cáncer

Iniciación PromociónProgresión

Nivel: ADN Nivel:Transducción de Señales.

Nivel: ADN

DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICASNEOPLASICAS

ETAPAS: ETAPAS: INICIACION. Precarcinogeno.INICIACION. Precarcinogeno.

CONVERSION. Actividad metabolicaCONVERSION. Actividad metabolica INTERACCION.- nivel molecular DNAINTERACCION.- nivel molecular DNA FIJACION. UniónFIJACION. Unión

PROMOCION. Replicacion/ReparacionPROMOCION. Replicacion/Reparacion PROGRESION. Division celular no PROGRESION. Division celular no

controlada indefinida.controlada indefinida.

DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES DESARROLLO DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICASNEOPLASICAS

ETAPAS: ETAPAS: INICIACION.INICIACION.

CONVERSION. Minutos.CONVERSION. Minutos. INTERACCION.- dias.INTERACCION.- dias. FIJACION. FIJACION.

PROMOCION. 10 años.PROMOCION. 10 años. PROGRESION. 1 año.PROGRESION. 1 año.

Factor PrincipalFactor Principal

Promotores crecimientoOncogenes

Inhibidores crecimientoGenes supresores

Apoptosis

ApoptosisApoptosis

Muerte celular programadaMuerte celular programada

APOPTOSISAPOPTOSIS

MUERTEMUERTE

CELULAR CELULAR PROGRAMADPROGRAMAD

AA

Por respuesta a Por respuesta a algunos estímulosalgunos estímulos

Características Características morfológicasmorfológicas

(condensación y (condensación y fragmentación nuclear, fragmentación nuclear, contracción celular y contracción celular y fragmentación del fragmentación del DNA)DNA)

Evento muy importante Evento muy importante en la regulación del en la regulación del crecimiento normalcrecimiento normal

Puede ser estimulado Puede ser estimulado por : rt, qt,virus , etc. por : rt, qt,virus , etc.

Factor PrincipalFactor Principal

Promotores crecimientoOncogenes

Inhibidores crecimientoGenes supresores

Apoptosis

Ciclo CelularCiclo Celular

Go: reposoGo: reposo G1 y G2: duración de 12 a 6 horasG1 y G2: duración de 12 a 6 horas S: síntesisS: síntesis M: mitosisM: mitosis

Estructura del DNAEstructura del DNA

Circuito de TransducciónCircuito de Transducción

ADNARNm

Receptor de factor de crecimiento

Señal de proliferacion

Proteinas

OncogenesOncogenes

Factores de crecimientoFactores de crecimiento Sis, int-2, hst.Sis, int-2, hst.

Receptores de crecimientoReceptores de crecimiento Erb-B1, her-2, fmsErb-B1, her-2, fms

OncogenesOncogenes

Factores de transcripciónFactores de transcripción Myc,fos,jun,mby,rasMyc,fos,jun,mby,ras

Proteinas de tirosin-cinasasProteinas de tirosin-cinasas Abl, yes, fyn, bcl2Abl, yes, fyn, bcl2

Genes supresoresGenes supresores

CitoplasmaCitoplasma Apc, dpc4, nf1, nf1Apc, dpc4, nf1, nf1

NúcleoNúcleo Rb, p53, wt1Rb, p53, wt1

No definidaNo definida Brca1, brca2, vhlBrca1, brca2, vhl

CRECIMIENTO TUMORAL CRECIMIENTO TUMORAL CRECIMIENTO TUMORAL CRECIMIENTO TUMORAL

Número de c.Número de c.malignasmalignas

diagnósticodiagnóstico(1cm)(1cm)

tiempotiempo

CáncerCáncerno detectableno detectable

cáncercáncerdetectabledetectable

Límite de Límite de detección detección

clínicaclínica

MuerteMuerte

10 10 1212

10 10 99

CARCINOGENO

Agente capaz de producir alteraciones en la célula que

sin su influencia no se hubieran producido

Evolución a una neoplasiaEvolución a una neoplasia

EpitelioNormal

DisplasiaLeve

ModeradaSevera

CarcinomaInsitu

Carcinoma Invasor

ANORMALIDADES DEL ANORMALIDADES DEL CRECIMIENTOCRECIMIENTO

AtrofiaAtrofia, , hipertrofiahipertrofia e e hiperplasiahiperplasia..

MetaplasiaMetaplasia

DisplasiaDisplasia

NeoplasiaNeoplasia

DISPLASIA Anormalidades específicas en la

maduración de las células en división de un epitelio.

Carcinoma in situ sinónimo de displasia severa.

Reversible al 100 % con la remoción del área afectada.

Características CelularesCaracterísticas Celulares

Célula NormalCélula Normal

Vida limitadaVida limitada Inhibición por Inhibición por

contactocontacto Proliferación Proliferación

controladacontrolada DiferenciaciónDiferenciación

Célula MalignaCélula Maligna

InmortalInmortal Pérdida de la Pérdida de la

inhibición por inhibición por contactocontacto

Proliferación Proliferación descontroladadescontrolada

Diferenciación Diferenciación erróneaerrónea

Células malignasCélulas malignas Células Células normalesnormales

Inhibición-pérdida del contactoInhibición-pérdida del contacto

> Secreción de factores de crecimiento> Secreción de factores de crecimiento

> Expresión de oncogenes> Expresión de oncogenes

Pérdida de genes supresoresPérdida de genes supresores

Expresión rara de oncogenesExpresión rara de oncogenes

Factores de crecimiento Factores de crecimiento intermitentes o coordinadosintermitentes o coordinados

Presencia de genes supresoresPresencia de genes supresores

FrecuentesFrecuentesmitosismitosis

NucleoNucleo

Vasos Vasos sanguineossanguineos

C.Heterogeneas C.Heterogeneas anormalesanormales

CélulaCélulanormalnormal

PocasPocasmitosismitosis

NEOPLASIAS

BENIGNAS

• Bien diferenciadas

• Encapsuladas

• Crecimiento lento

• Pocas mitosis/ normales

• Núcleo normal

• Nucleolo normal

• Células regulares

• Vasos bien formados

• No invasión

• No metástasis

• Cuadro no fatal

MALIGNAS

• Poco diferenciadas

• Infiltrantes

• Crecimiento rápido

• Muchas mitosis/anormales

• Hipercromatico

• Prominente

• Pleomórficas

• Rudimentarios

• Invaden

• Metástasis

• Usualmente fatal

cápsula

BENIGNO MALIGNO

ETIOLOGÍAETIOLOGÍA Genética: Anomalías Genética: Anomalías

cromosómicas y en cromosómicas y en factores de crecimientofactores de crecimiento

HereditariaHereditaria Factores químicosFactores químicos Factores físicos Factores físicos ViralesVirales NutricionalesNutricionales Evasión inmunológicaEvasión inmunológica

MULTIFACTORIALMULTIFACTORIAL

ONCOGENES Y SUPRESORESONCOGENES Y SUPRESORES

BCL-2 --LinfomaBCL-2 --Linfoma

MYC ----Linfoma MYC ----Linfoma de B.de B.

N-myc--N-myc--

NeuroblastomaNeuroblastoma

L-myc----PulmónL-myc----Pulmón

XPC-Xeroderma XPC-Xeroderma

pigmentosopigmentoso

Genes supresores Genes supresores hereditarioshereditarios

BRCA 1 y 2 - (ca de BRCA 1 y 2 - (ca de

mama, ovario y mama, ovario y

próstata)próstata) NF-1 NF-1

(neurofibromatosis)(neurofibromatosis) Rb - (retinoblastoma)Rb - (retinoblastoma) P 53 ( síndrome de Li P 53 ( síndrome de Li

Fraumeni )Fraumeni ) APC (poliposis APC (poliposis

adenomatosa coli)adenomatosa coli)

WT1 y WT2 ( T de WT1 y WT2 ( T de

WilmsWilms))

GENETICA Y CANCERGENETICA Y CANCER

1953 Watson y Crick -1953 Watson y Crick -estructura molecularestructura molecular

Genoma--50,000-100,000 Genoma--50,000-100,000 genesgenes

> de 5 500 anomalías > de 5 500 anomalías genéticasgenéticas

Defectos moleculares se Defectos moleculares se han aclarado en pocos han aclarado en pocos cientos de casoscientos de casos

1987 se identificó y clonó 1987 se identificó y clonó el primer gen (distrofia el primer gen (distrofia muscular (Duchene)muscular (Duchene)

1911 - Virus del sarcoma 1911 - Virus del sarcoma

de Rous en pollosde Rous en pollos Genes transformados Genes transformados

dentro del retrovirusdentro del retrovirus

2000, cientos 2000, cientos de oncogenes y de oncogenes y genes genes supresores se supresores se han identificado han identificado ..

Algunos Algunos producen producen tumores tumores hereditarioshereditarios

NEOPLASIAS HEREDITARIAS

Autosómico dominante : Retinoblastoma, neurofibromatosis, adenomatosis endocrina familiar múltiple, síndromes de poliposis familiar, BRCA 1-2 (mama, ovario, próstata), Síndrome de Li Fraumeni

Tendencia familiar :

Cáncer de mama, ovario, tubo digestivo

CARCINOGENESIS CARCINOGENESIS ENDOGENAENDOGENA

Las mutaciones espontáneas son muy frecuentesLa mayoría son reparadasAlgunas de manera silenciosaSe requiere más de una mutación para desarrollar cáncer

Cáncer de colon >9 mutaciones

CARCINOGENESIS HUMANA CARCINOGENESIS HUMANA ESTILO DE VIDAESTILO DE VIDA

Tabaco Tabaco

Medio ambiente conMedio ambiente con

Productos del tabacoProductos del tabaco

AlcoholAlcohol

Productos de losProductos de los

AlimentosAlimentos

RadiacionesRadiaciones

Pulmón,vejiga , Pulmón,vejiga , esófago,boca,laringe,etc.esófago,boca,laringe,etc.

Pulmón, Cavidad oralPulmón, Cavidad oral

Cavidad oral, Esófago, Cavidad oral, Esófago, hígadohígado

Estómago, Colon y RectoEstómago, Colon y Recto

Médula ósea, Melanoma Médula ósea, Melanoma y otros de piely otros de piel

Tabaco y cáncer

† 30% de muertes en E.U.

† 90% cáncer de pulmón en hombre

† 75% en la mujer

† hasta un 50% son fumadores pasivos

† > de 4 000 sustancias nocivas (hidrocarburos)

CARCINOGENESIS QUIMICA

ANTECEDENTES HISTORICOS1775. Pott. Cáncer de escroto en limpiadores de chimeneas1885. Bell: Cáncer de piel en trabajadores alquitrán y parafina1895. Rhen: Cancer de vejiga: pintores usando anilina

MODELOS EXPERIMENTALES

1915. Cáncer de piel en conejos con alquitrán de hulla (3,4 BP)

1930. Tumores hepáticos en diversos animales con 2,3 dimetil amino benzeno

CARCINOGENOS DEMOSTRADOS EN CARCINOGENOS DEMOSTRADOS EN MODELOSMODELOS

EXPERIMENTALESEXPERIMENTALES

2-NAFTALINA

AFF

HIDROCARBUROS HALOGENADOS

BERILIO

ALQUILANTES

NICKEL

CROMIO

CLORURO DE VINILO

DIETILETILBESTROL

AFLATOXINA

ACTIVACION METABOLICA DE ACTIVACION METABOLICA DE CARCINOGENOS QUIMICOSCARCINOGENOS QUIMICOS

Mecanismo: Formación de uniones covalentes entre el carcinógenoy macromoléculas como el DNA (N y O de purinas y pirimidinas)

“ACTIVACION METABOLICA DEL CARCINOGENO”tipo I: oxidación-reduccióntipo II: conjugación

CARCINOGENOS QUIMICOS

Capacidad metabolicaActivación vias Mutágenas endógenas

expresión génica alterada

CANCER

AGENTES FISICOSAGENTES FISICOS

RADIACIONRADIACION

IRRITACION CRONICAIRRITACION CRONICA Cicatrices hipertroficasCicatrices hipertroficas Alteraciones dentalesAlteraciones dentales Clonorchis sinensisClonorchis sinensis Schistosoma haematobiusSchistosoma haematobius

Radiaciones

Ca basocelular

Melanoma

Epidermoide

Leucemias

LinfomasSarcomas

MamaTiroides

CARCINOGENESIS POR CARCINOGENESIS POR RADIACION ULTRAVIOLETARADIACION ULTRAVIOLETA

Cáncer de piel no melanoma: exposición crónicaMelanoma: episodios agudos de quemadura

Efecto mutagénico directop53: mutaciones tipo CC-TT

Efecto inmunosupresor de la luz UV

CARCINOGENESIS POR CARCINOGENESIS POR RADIACION IONIZANTERADIACION IONIZANTE

El cáncer aparece años después de la exposición

Existe susceptibilidad específica de tejido Más comunes: mama, tiroides. Menos comunes: colorrectales y páncreas

VIRUS Y CANCERVIRUS Y CANCER

8 de cada 10 cánceres en humanos son causadospor el virus de la hepatitis B y VPH

1908 Ellerman: leucemia en pollos1911. Rous: Sarcomas en pollos1933. Shope: Papilomas cutáneos en conejos1934. Lucke: Cáncer renal en ranas

ETIOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES ETIOLOGIA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLASICAS.NEOPLASICAS.

AGENTES VIRALESAGENTES VIRALES

CitomegalovirusCitomegalovirus Virus del Papilloma HumanoVirus del Papilloma Humano Virus de Epstein-BarrVirus de Epstein-Barr Virus de la hepatitis-b y cVirus de la hepatitis-b y c Virus linfotrópico de células TVirus linfotrópico de células T

VLCT-1. VLTH-2. VLTH-3.VLCT-1. VLTH-2. VLTH-3.

RNA VIRUS

• HTLV I y II

Linfoma /Leucemia I

Leucemia de c. peludas

• Virus de Hepatitis C (HCV)

Carcinoma Hepatocelular

DNA VIRUS

• Hepadnavirus

Hepatocelular

• Otros hepatotrópicos

• Herpes virus (EBV - KSHV)

• VPH: (16,18,33,39)

(5,8,17)

Obesidad (grasas)

Alcohol

Fibras

Vitaminas

Nitrosaminas

Aflatoxinas

ALIMENTACION Y CÁNCER

Agentes FarmacológicosAgentes Farmacológicos

AntineoplásicosAntineoplásicos

InmunosupresoresInmunosupresores

Hormonas exógenasHormonas exógenas EstrogenosEstrogenos

DESDES

EsteroidesEsteroides

AnticonceptivosAnticonceptivos

TamoxifenTamoxifen

FenacetinaFenacetina

Médula óseaMédula ósea

Sistema Sistema reticuloendotelial.reticuloendotelial.

Endometrio , mamaEndometrio , mama

Vagina, cérvixVagina, cérvix

HígadoHígado

EndometrioEndometrio

Riñón, PáncreasRiñón, Páncreas

Hormonas y CáncerHormonas y Cáncer

Ca de mamaCa de mamaCa de endometrioCa de endometrioCa de ovarioCa de ovarioCa de próstataCa de próstata

Adolescentes y adultos jóvenes con Adolescentes y adultos jóvenes con cáncer genital cáncer genital

Cérvix,tiroides,osteosarcomaCérvix,tiroides,osteosarcoma

Mayor exposición a estrógenos y Mayor exposición a estrógenos y progesteronaprogesterona

Obesidad (postmenopausia)Obesidad (postmenopausia)

Aumento en el numero de Aumento en el numero de ovulacionesovulaciones

Altos niveles de testosterona??Altos niveles de testosterona??

Ingesta por la madre de DES, Ingesta por la madre de DES, obesidad maternaobesidad materna

Anticonceptivos??,exceso de Anticonceptivos??,exceso de TSH, sitios de máximo TSH, sitios de máximo crecimiento óseocrecimiento óseo

COMO CONSIDERACIONES GENERALES COMO CONSIDERACIONES GENERALES SESE

PUEDE HABLAR QUE:PUEDE HABLAR QUE:

50% a factores dietéticos50% a factores dietéticos 35% son consecutivos al tabaquismo35% son consecutivos al tabaquismo 10% a diversas causas no 10% a diversas causas no

específicasespecíficas 5% a exposición ocupacional5% a exposición ocupacional