caracterÍsticas de la enfermedad de anderson-fabry …dspace.umh.es/bitstream/11000/4898/1/td payá...

UNIVERSIDADMIGUELHERNÁNDEZ

FACULTADDEMEDICINA

DepartamentodeMedicinaClínica

CARACTERÍSTICASDELAENFERMEDADDEANDERSON-FABRYCAUSADAPORLAMUTACIÓNS238NDELGENGLA

ENELDEPARTAMENTODESALUDDEELDA

TESISDOCTORALREALIZADAPOR:D. EduardoPayáMora

DIRIGIDAPOR:Prof.Dr.VicenteFranciscoGilGuillén

Prof.Dr.ErnestoCortésCastell

Elda-2017

D.FranciscoJavierFernándezSánchez,DirectordelDepartamentodeMedicinaClínica

delaUniversidadMiguelHernández

AUTORIZA:

Lapresentaciónydefensa comoTesisDoctoraldel trabajo “CARACTERÍSTICASDELA

ENFERMEDADDEANDERSON-FABRYCAUSADAPORLAMUTACIÓNS238NDELGENGLA

ENELDEPARTAMENTODESALUDDEELDA“,realizadoporD.EduardoPayáMorabajo

ladireccióndelosProfs.Drs.D.FranciscoVicenteGilGuillényD.ErnestoCortésCastell.

LoquefirmoenSantJoand’Alacanta25dejuniodedosmildiecisiete.

Prof.FranciscoJavierFernándezSánchez

DirectordelDepartamentodeMedicinaClínica

D.FranciscoVicenteGilGuillényD.ErnestoCortésCastell,comoDirectoresdeTesis

Doctoral

CERTIFICAN:

Queeltrabajo“CARACTERÍSTICASDELAENFERMEDADDEANDERSON-FABRYCAUSADA

PORLAMUTACIÓNS238NDELGENGLAENELDEPARTAMENTODESALUDDEELDA“,

realizadoporD.EduardoPayáMorahasidollevadoacabobajonuestradirecciónyse

encuentra en condiciones de ser leído y defendido como Tesis Doctoral en la

UniversidadMiguelHernández.

LoquefirmanparalosoportunosefectosenSantJoand’Alacantaveintedejuniode

dosmildiecisiete.

D.FranciscoVicenteGilGuillén

DirectordeTesisDoctoral

D.ErnestoCortésCastell

DirectordeTesisDoctoral

Agradecimientos:

AmisDirectoresdeTesis,D.VicenteGilyD.ErnestoCortés,porsugrancontribucióndurantetantosañosalavancecientíficodesdeeltrabajoylailusión.

AlpersonaldeCardiologíayNefrologíadelHospitalGeneralUniversitariodeElda,porsudedicadaatenciónalospacientesquepadecenestaenfermedad,yenespeciala

JoaquíndeJuan,VíctorValverdeyFranciscoGonzález.

AtodoelpersonaldelDepartamentodeSaluddeElda,yatodoaquelconelquehepodidocompartirelcamino,primerocomoestudianteyposteriormentecomomédico.

Atodasaquellaspersonasquededicansutiempoyesfuerzoamejorarlacalidaddevidayelpronósticodelospacientesquepadecenenfermedadesraras.

AMªTeresa,porsuapoyoyesfuerzo.AEduyaDani,porsufelicidad.

Dedicatoria:

EstaTesisseladedicoamispadres,LaurayPedro.Nuncaospodréagradecerlosuficientetodoloquehabéishechopormí.

Índice

9

I.ÍNDICE.

II.ABREVIATURAS...........................................................................................................13III.RESUMEN..................................................................................................................151.INTRODUCCIÓN..........................................................................................................17 1.1.Conceptoydefinición.....................................................................................................................19 1.2.Datoshistóricos..............................................................................................................................19 1.3.Epidemiología.................................................................................................................................20 1.4.Etiología.Genética..........................................................................................................................21 1.5.Fisiopatología.................................................................................................................................22 1.6.Clínica.............................................................................................................................................25 1.6.1.Manifestacionesneurológicasiniciales.................................................................................26 1.6.2.Alteracióndelasudoración..................................................................................................26

1.6.3.Angioqueratomas..................................................................................................................261.6.4.Afectaciónocular..................................................................................................................271.6.5.Hipoacusia.Acúfenos............................................................................................................271.6.6.Manifestacionesgastrointestinales......................................................................................271.6.7.Afectacióncardíaca...............................................................................................................271.6.8.Enfermedadrenal.................................................................................................................291.6.9.Sistemanerviosocentral.......................................................................................................301.6.10.Calidaddevida....................................................................................................................31

1.7.Diagnóstico.....................................................................................................................................31 1.8.Tratamiento....................................................................................................................................33

1.8.1.Tratamientosintomático......................................................................................................331.8.2.Tratamientodesustituciónenzimática.................................................................................33

1.9.Registros.........................................................................................................................................34

2.JUSTIFICACIÓN............................................................................................................353.HIPÓTESIS...................................................................................................................394.OBJETIVOS..................................................................................................................43

4.1.Objetivoprincipal...........................................................................................................................454.2.Objetivossecundarios....................................................................................................................45

5.MATERIALYMÉTODOS..............................................................................................47 5.1.Diseñodelestudio..........................................................................................................................49

5.2.Ámbitodelestudio.........................................................................................................................495.3.Poblaciónaestudio........................................................................................................................515.4.Criteriosdeselección......................................................................................................................515.5.Variables.........................................................................................................................................51

5.5.1.Variableprincipal..................................................................................................................515.5.2.Variablessociodemográficas.................................................................................................515.5.3.VariablesrelacionadasconeldiagnósticodelaEF...............................................................525.5.4.Variablesrelacionadasconlaafectacióncardíaca................................................................525.5.5.Variablesrelacionadasconlaafectaciónrenal.....................................................................555.5.6.Variablesrelacionadasconlaafectacióndeotrosórganos..................................................565.5.7.Variablesrelacionadasconescalasdeseveridaddeafectación...........................................565.5.8.Variablesrelacionadasconmarcadoresanalíticos...............................................................565.5.9.Variablesrelacionadasconeltratamientodesustituciónenzimática(TSE).........................575.5.10.Variablesrelacionadasconfactoresderiesgocardiovascular............................................57

5.6.Cálculodeltamañomuestral..........................................................................................................585.7.Análisisestadístico..........................................................................................................................585.8.Cuestioneséticas............................................................................................................................59

EnfermedaddeFabryporlamutaciónS238NenelDepartamentodeSaluddeElda

10

6.RESULTADOS..............................................................................................................616.1.Análisisdescriptivodelamuestra..................................................................................................636.2.PrevalenciadeloscasosconocidosdeEFenelDepartamentodeSaluddeElda..........................656.3.Diagnósticogenético......................................................................................................................666.4.Resultadosdelasvariables.............................................................................................................67

6.4.1.EdadenelmomentodeldiagnósticodelaenfermedaddeFabry.......................................676.4.2.AntecedentesfamiliaresydiagnósticodelaEF....................................................................676.4.3.Actividadenzimática.............................................................................................................696.4.4.Manifestacionesclínicas.......................................................................................................716.4.5.Afectacióncardíaca...............................................................................................................73

6.4.5.1.Hipertrofiaventricular..................................................................................................736.4.5.2.Otroshallazgosenecocardiograma.............................................................................796.4.5.3.Electrocardiograma......................................................................................................80

6.4.5.3.1.Ritmo...................................................................................................................806.4.5.3.2.Conducciónaurículoventriculareintraventricular..............................................816.4.5.3.3.Alteracióndelarepolarizaciónycriteriosdehipertrofiaventricular..................816.4.5.3.4.Arritmias..............................................................................................................81

6.4.5.4.Otraspruebasdiagnósticas..........................................................................................826.4.5.5.Dispositivos...................................................................................................................846.4.5.6.Síntomas.......................................................................................................................85

6.4.6.Afectaciónrenal....................................................................................................................866.4.7.Afectaciónocular..................................................................................................................916.4.8.AfectaciónORL......................................................................................................................916.4.9.Afectacióndermatológica.....................................................................................................926.4.10.Afectacióndelsistemanerviosocentral(SNC)...................................................................926.4.11.Afectacióngastrointestinal.................................................................................................926.4.12.Dolor...................................................................................................................................936.4.13.Afectacióndelasudoración................................................................................................936.4.14.Escalasdeseveridaddeafectación.....................................................................................936.4.15.Fallecimientos.....................................................................................................................956.4.16.Marcadoresanalíticos.........................................................................................................95

6.4.16.1.NT-proBNP..................................................................................................................956.4.16.2.Globotriaosilesfingosina(liso-Gb3)............................................................................96

6.4.17.Tratamientosustitutivoenzimático(TSE)...........................................................................986.4.18.Hipertensiónarterial.Diabetesmellitus.Dislipemia.........................................................101

6.5.Resultadosporsubgrupos............................................................................................................103 6.5.1.Variablessegúnsexo...........................................................................................................103

6.5.1.1.Variablesdeafectacióncardíaca................................................................................1036.5.1.2.Variablesdeafectaciónrenal.....................................................................................1046.5.1.3.Variablesdeafectacióndeotrosórganos..................................................................1056.5.1.4.Variablesdemarcadores.VariablesHTA,DM,dislipemia..........................................1056.5.1.5.Variablesdeescalasdeseveridad..............................................................................105

6.5.2.Variablessegúnactividadenzimática(menoromayordel30%)........................................1066.5.2.1.Variablesdeafectacióncardíaca................................................................................1066.5.2.2.Variablesdeafectaciónrenal.....................................................................................1076.5.2.3.Variablesdeafectacióndeotrosórganos..................................................................1086.5.2.4.Variablesdemarcadores.VariablesHTA,DM,dislipemia..........................................1086.5.2.5.Variablesdeescalasdeseveridad..............................................................................109

6.5.3.Variablessegúngrupodetratamientosustitutivoenzimático...........................................1106.5.3.1.Variablesdeafectacióncardíaca................................................................................1106.5.3.2.Variablesdeafectaciónrenal.....................................................................................1116.5.3.3.Variablesdeafectacióndeotrosórganos..................................................................1126.5.3.4.Variablesdemarcadores.VariablesHTA,DM,dislipemia..........................................1126.5.3.5.Variablesdeescalasdeseveridad..............................................................................112

6.5.4.Variablessegúnpresenciadehipertrofiaventricular.........................................................1136.5.4.1.Variablesdeafectacióncardíaca................................................................................1136.5.4.2.Variablesdeafectaciónrenal.....................................................................................114

Índice

11

6.5.4.3.Variablesdeafectacióndeotrosórganos..................................................................1156.5.4.4.Variablesdemarcadores.VariablesHTA,DM,dislipemia..........................................115

6.5.4.5.Variablesdeescalasdeseveridad..............................................................................116 6.5.5.Variablessegúnpresenciadeenfermedadrenalcrónica...................................................117

6.5.5.1.Variablesdeafectacióncardíaca................................................................................1176.5.5.2.Variablesdeafectaciónrenal.....................................................................................1186.5.5.3.Variablesdeafectacióndeotrosórganos..................................................................1196.5.5.4.Variablesdemarcadores.VariablesHTA,DM,dislipemia..........................................1196.5.5.5.Variablesdeescalasdeseveridad..............................................................................120

6.5.6.VariablessegúnpresenciadehipertrofiaventricularehipertensiónarteriaL....................1216.5.6.1.Variablesdeafectacióncardíaca................................................................................1216.5.6.2.Variablesdeafectaciónrenal.....................................................................................1226.5.6.3.Variablesdeafectacióndeotrosórganos..................................................................1236.5.6.4.Variablesdemarcadores.VariablesDM,dislipemia..................................................1236.5.6.5.Variablesdeescalasdeseveridad..............................................................................124

7.DISCUSIÓN................................................................................................................125 7.1.Discusióndelobjetivoprincipal....................................................................................................127

7.1.1.Afectacióncardíaca.............................................................................................................1287.1.2.Afectaciónrenal..................................................................................................................134

7.2.Discusióndelosobjetivossecundarios........................................................................................1357.2.1.Diagnóstico..........................................................................................................................1357.2.2.Afectacióndeotrosórganos...............................................................................................1377.2.3.Marcadoresanalíticos.........................................................................................................1397.2.4.HTA.Diabetesmellitus.Dislipemia.....................................................................................1407.2.5.Tratamientosustitutivoenzimático....................................................................................140

7.3.Comparaciónderesultadosconotrosestudios...........................................................................141 7.4.Fortalezasdelestudio.Limitacionesydebilidades.......................................................................144

7.4.1.Fortalezasdelestudio.........................................................................................................1447.4.2.Limitacionesydebilidades..................................................................................................145

7.5.Líneasfuturasdeactuacióneinvestigación.................................................................................146

8.CONCLUSIONES..........................................................................................................................................149 8.1.Conclusionesdelobjetivoprincipal..............................................................................................151 8.2.Conclusionesdelosobjetivossecundarios...................................................................................151 8.3.Conclusiónfinal............................................................................................................................152

9.BIBLIOGRAFÍA...........................................................................................................15310.ANEXOS..................................................................................................................169


12

Abreviaturas

13

II.ABREVIATURAS.

a-GalA:alfa-galactosidasaA

BCRDHH:BloqueocompletodelaramaderechadelhazdeHis

BCRIHH:BloqueocompletodelaramaizquierdadelhazdeHis

BIRDHH:BloqueoincompletodelaramaderechadelhazdeHis

DAI:Desfibriladorautomáticoimplantable

DE:Desviaciónestándar

DM:Diabetesmellitus

ECG:Electrocardiograma

EEF:Estudioelectrofisiológico

EF:EnfermedaddeFabry

ERC:Enfermedadrenalcrónica

FA:Fibrilaciónauricular

FEVI:Fraccióndeeyeccióndelventrículoizquierdo

FG:Filtradoglomerular

FOS:FabryOutcomeSurvey

Gb3;GL-3;CTH:globotriaosilceramida

GLA:Genquecodificaparalaalfa-galactosidasaA

HBAI:Hemibloqueoanteriorizquierdo

HBPI:Hemibloqueoposteriorizquierdo

HTA:Hipertensiónarterial

HVI:Hipertrofiaventricularizquierda

IMV:Índicedemasaventricular

IRC:Insuficienciarenalcrónica

Liso-Gb3:globotriaosilesfingosina

MP:Marcapasos

MSSI:MainzSeverityScoreIndex

ORL:Otorrinolaringología

RIC:Rangointercuartílico

RMN:Resonanciamagnéticanuclear

RS:RitmoSinusal

SNC:Sistemanerviosocentral

SPECT:Tomografíacomputarizadaporemisióndefotónúnico

TSE:Tratamientosustitutivoenzimático

TVNS:Taquicardiaventricularnosostenida


14

Resumen

15

III.RESUMEN.

La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad lisosomal por depósitos de

lípidos,rara,progresiva,multisistémica,deherencialigadaalcromosomaX,yqueestá

causadaporundefectodelgenquecodificalaenzimaalfa-galactosidasaA(a-GalA).

Laausenciaparcialocompletadelaactividaddelaenzimaa-GalAdeterminala

acumulacióndeglucoesfingolípidos,principalmenteglobotriaosilceramida(Gb3).Ensu

formaclásicaprovocainicialmentesíntomasaniveldelsistemaneurológicoperiférico,

piel, gastrointestinales, oculares y auditivas, entre otras, y posteriormente

consecuenciasclínicasseverasalafectaralcorazón,riñonesysistemanerviosocentral.

Sudiagnósticosebasaenladeterminacióndelaactividaddelaenzimaa-GalAyenla

confirmacióndelapresenciadeunamutaciónenelgenGLA.Sutratamientoconsiste

enmedidassintomáticasyenterapiadesustituciónenzimática,queseadministravía

intravenosa,cadadossemanas.

Comoobjetivoprincipaldelestudioseplanteacuantificarlascaracterísticasde

laafectacióncardíacayrenaldelaEFcausadaporlamutaciónS238NdelgenGLAenlos

pacientesatendidosenelDepartamentodeSaluddeElda,ycomoobjetivossecundarios

valorarotrascaracterísticasdelaenfermedad.

Se realiza un estudio observacional retrospectivo valorando variables

sociodemográficas, variables relacionadas con el diagnóstico, la afectación cardíaca,

renal, y de otros órganos, marcadores analíticos, y variables relacionadas con el

tratamientodesustituciónenzimática.

Untotalde42personasestándiagnosticadasdeEFenelDepartamentodeSalud

deElda,loquedeterminaunaprevalenciadecasosconocidosde2,2porcada10000

habitantes.Deellas,19sonvarones(45,2%)y23sonmujeres(54,8%).Laedadmedia

de lacohorteesde47,3años.Sedetectóentodosellos lapresenciade lamutación

S238N (p.Ser238Asn; c.713G>A). En el 81,0%el diagnóstico se realizó a partir de un

cribadofamiliar.Existeunaactividadenzimáticaresidualenlosvarones,mientrasque

enlamayoríadelasmujereslaactividadesnormal.Laafectaciónpredominanteesla

cardíaca(57,1%),conpresenciadehipertrofiaventricularcomoprincipalhallazgo,pero


16

tambiénarritmias,especialmentealteracionesdelaconduccióneléctrica,ylaafectación

renal(33,3%),condistintosgradosdeseveridad,precisandoenalgúncasodiálisis.LaEF

sepresentadeformamásseverayprecozenvaronesqueenmujeres.Porotraparte,

existe poca afectación a nivel de otros órganos. Se encuentran niveles de liso-Gb3

elevados en plasma, sobretodo en varones. Once pacientes, todos varones, reciben

tratamientosustitutivoenzimático.

SepuedeconcluirquelaEFcausadaporlamutaciónS238Npresentaunaelevada

prevalenciaenelDepartamentodeSaluddeElda,manifestándosecomounaformano

clásica de la enfermedad, de expresión tardía, y fundamentalmente con afectación

cardíacayrenal,afectandoalosvaronesdeformamástempranayconmayorgradode

severidadquealasmujeres.

Introducción

17

1.INTRODUCCIÓN.


18

Introducción

19

1.INTRODUCCIÓN.

1.1.CONCEPTOYDEFINICIÓN.

La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad lisosomal por depósitos de

lípidos,rara,progresiva,multisistémica,deherencialigadaalcromosomaX,yqueestá

causadaporundefectodelgenquecodificalaenzimaalfa-galactosidasaA(a-GalA)1.

Laausenciaparcialocompletadelaactividaddelaenzimaa-GalAprovocala

incapacidad para procesar determinados glucoesfingolípidos, lo que determina, en

distintostiposdecélulas,laacumulaciónprogresivadentrodeloslisosomasdedichos

glucoesfingolípidosnoprocesados1.

Se trata de una enfermedad progresiva que, en su forma clásica, provoca

inicialmente síntomasquemuestran la afectacióndel sistemaneurológico periférico

durantelaniñezoprincipiodelaadolescencia,yposteriormenteconsecuenciasclínicas

severasalafectaralcorazón,riñonesysistemanerviosocentral2.

1.2.DATOSHISTÓRICOS.

En1898,dosdermatólogoseuropeos,demodoindependiente,describieronpor

primera vez sendos casos de pacientes que presentaban a edad temprana un

angioqueratomageneralizado(lesionescutáneasconectasiasvascularesenladermis)3.

ElDr.WilliamAnderson(1842-1900),enInglaterra,publicólosdatosdeunvarón

de39añosqueposteriormentedesarrollóproteinuriaylinfedema4.Porsuparte,elDr.

JohannesFabry(1860-1930),enAlemania,publicólosdatosdeunchicode13años,que

además de angioqueratomas presentaba albuminuria, pequeños aneurismas

vasculares, vegetacionesde la íntima y trombosis capilar5. Por ello se conoce a esta

entidad como enfermedad de Anderson-Fabry, sobretodo en el Reino Unido, o

simplementeenfermedaddeFabry.

En1947sereconocióaestaenfermedadcomounaenfermedadpordepósito,al

observarseenestudiospost-mortem lapresenciadevacuolasanómalasen losvasos

sanguíneos6.En1950sedescubriólanaturalezalipídicadelmaterialdepositado7,yen


20

1963 se clasifica como una esfingolipidosis al identificarse dos glucoesfingolípidos

neutros(globotriaosilceramidaygalabiosilceramida)enunabiopsiarenal8.

En1965sedocumentósuherencialigadaalcromosomaX9yselereconocecomo

una enfermedad lisosómica congénita10. Poco después se reconoció la deficiencia

específicadelaenzimaalfa-galactosidasaA11,12.

En1989seconsiguiólasecuenciacióncompletadelgenquecodificalaenzima

a-GalA13, loquesupusoelprimerpasonecesariopara laproducción“invitro”de la

enzimarecombinanteysuusocomoterapiadesustituciónenzimática.

1.3.EPIDEMIOLOGÍA.

La EF forma parte del grupo de enfermedades raras, también llamadas

minoritariasohuérfanas,quesonaquellasquetienenunaprevalenciamenorde5por

cada10000habitantes14,15.

Estudios sobre la frecuencia muestran prevalencias de 1:40000 a 1:117000

nacidosvivos116,conconsiderablesvariacionesentrelosdistintospaíses.Sinembargo,

laprevalenciarealprobablementeestéinfraestimada,especialmentecuandosetienen

en cuenta formas atípicas de la enfermedad. En un estudio de cribado neonatal

realizadoenItaliasedescribeunaincidenciadevariantesdelgenGLAdehasta1decada

3100nacidosvivos17,yenotrorealizadoenTaiwánsellegaadescribirunaincidenciade

1decada1250varonesnacidos18.

En lospacientesconhipertrofiaventricular izquierdadeorigen inexplicadose

describe una prevalencia de la enfermedad del 0,5-1,5%19,20. En pacientes con

insuficienciarenalterminalenfasedediálisislaprevalenciaesdel0,2-1,2%21–25.Porsu

parte,enpacientesvaronesconinfartocerebralcriptogenético,sehallegadoadescribir

una prevalencia de hasta el 3-4%26. En cualquier caso, no todos los pacientes, que

podríanserdetectadosatravésdeunscreeningocribado,mostraránsignossistémicos

de la EF, por lo que la prevalencia real de la enfermedad probablemente esté

infraestimada.

Introducción

21

1.4.ETIOLOGÍA.GENÉTICA.

La EF es una enfermedad panétnica y su forma de herencia es ligada al

cromosomaX.

De esta forma, y debido a su asociación con el cromosoma X, los varones

afectados heredan la EF de sumadre, la cual, en cada embarazo, tiene un 50% de

posibilidadesdetransmitirelgendefectuosoasudescendencia,yaseavarónomujer.

Losvaronesqueheredenelgen(homocigóticos)tendránlaEF.Porsuparte,las

mujeres que hereden el gen (heterocigóticas) también tendrán la EF, con diversos

gradosdeafectaciónclínica.

SielenfermodeFabryeselpadre,elgendefectuosonosetrasmitiráaningún

hijovarón,perosíatodaslashijas(figura1).

Figura1.PatróndeherenciaenlaEF27.

El genGLA seencuentra localizadoenel brazo largodel cromosomaX, en la

regiónXq22.1.Estácompuestoporsieteexones,convariosrangosdetamaño,entre92

y291paresdebases,ycodificaunpolipéptidode429aminoácidos(incluidounpéptido

señalde31aminoácidosenelextremoaminoterminal)13.

LosdefectosenelgenGLAsonheterogéneos,habiéndosedescritomásde780

variantes. Se han encontrado mutaciones en los siete exones. La mayoría son

mutacionespuntuales(decambiodeaminoácido“missense”,generacióndeuncodón

de parada “nonsense”, de ayuste y polimorfismos) y el resto son pequeños

reordenamientos(principalmentedeleccionesyduplicaciones).Estagranvariedadde

mutacionespermiteexplicarlasvariacionesclínicasdelaEF.


22

Existenvariacionesenlaexpresiónfenotipo-genotipo,yademás,sehandescrito

considerablesdiferenciasenlasmanifestacionesdelaenfermedadentrehomocigotos

delamismafamilia28,entrehermanosconlamismamutación29,oinclusoenhermanas

gemelasmonocigóticas30.

Además,laausenciadeantecedentesfamiliaresnodescartaeldiagnósticodela

enfermedad,antelaposibilidaddequeenunpacienteseproduzcaunamutaciónnueva

oespontánea31.

Haceaños,debidoalpatróndeherencialigadoalcromosomaX,lasmujereseran

consideradas simples portadoras y transmisoras de la mutación, pero no enfermas,

debido a su actividad enzimática normal o sólo ligeramente reducida. Sin embargo,

estudios posteriores demostraron cómo una amplia proporción de mujeres

heterocigóticas sufren manifestaciones significativas, aunque habitualmente con un

iniciomástardíoque losvaronesyconunaprogresiónmás lenta,perotambiénuna

mortalidadprematura32,33.

El fenómeno de inactivación del cromosoma X (silenciamiento epigenético

permanentedeunodeloscromosomasXo“lionización”)pareceserelresponsable.En

unaetapamuytempranadeldesarrolloembrionariounodeloscromosomasXdecada

célulaseinactivadeunmodoaleatoriorespectoalorigenparenteraldeloscromosomas

X34.LainactivacióndelcromosomaXsemantieneentodaslascélulasdescendientes,lo

que produce tejidos y órganos con dos tipos de células: células con una producción

normaldea-GalAycélulasconunaactividaddelaa-GalAreducida.Laproporciónde

célulasafectadasynoafectadasenelmosaicismodelaestructuradelcuerpoescercana

al50:50,perolaopciónaleatoriapuededeterminarquelaproporcióndeestostiposde

célulasvaríeconsiderablementeentremujeres,asícomoentrelosdistintostejidos34.

1.5.FISIOPATOLOGÍA.

Ladeficienciaenlaactividaddelaenzimalisosomalalfa-galactosidasaA(a-Gal

A), cuya función en escindir los enlaces alfa-galactosil, impide la degradación de

globotriaosilceramida(Gb3,GL-3,oCTH),unglicoesfingolípidoneutro,engalactosay

lactosilceramida1(figura2).Comoconsecuenciadeello,seproduceunacúmulodeGb3

Introducción

23

principalmente, aunque también de otras moléculas relacionadas, en el endotelio

capilar del sistema vascular y en otros tipos de células35. Se han podido comprobar

valoreselevadosdeGb3enplasmaenlamayoríadelosvarones,yGb3elevadaenorina

tanto en la mayoría de los varones como de las mujeres, mientras que, la

globotriaosilesfingosina(liso-Gb3),unaGb3desacilada,tambiénseencuentraelevada

tantoenplasmacomoenorinadelamayoríadevaronesymujeres36–39.

Figura2.AlteraciónenzimáticaenlaEF.

El depósito deGb3 se inicia antes del nacimiento40,41, pero normalmente los

pacientespermanecenasintomáticoslosprimerosañosdevida.

La acumulación continua de Gb3 en las células puede ocasionar una función

celular alterada. Esto puede ser un desencadenante para una cascada de procesos

patológicosendeterminadosórganos,quepuedenincluirmecanismosinflamatorioso

neuro-hormonales42. Como consecuencia de ello, los cambios en los tejidos pueden

derivar en una remodelación de los mismos, hipertrofia, inflamación, fibrosis,

esclerosis...Seproduceundañoprogresivodeórganosysistemas,yasícomienzanotra

seriedeprocesospatológicosquereflejanesefalloorgánico.

Los síntomas neurológicos iniciales se manifiestan mediante el deterioro

funcional de neuronas de los sistemas nerviosos autónomo y somatosensorial

periféricosdebidoa losdepósitosdeGb3en losvasavasorumde fibrasmielínicasy

amielínicas pequeñas43. El depósito en los ganglios nerviosos de la raíz posterior

ocasiona alteraciones del umbral del dolor44. La hipohidrosis es un signo del daño

selectivo a los nervios autónomos periféricos45, aunque también contribuyen los


24

depósitos lipídicos en los vasos sanguíneos pequeños que rodean a las glándulas

sudoríparas46.Lasmanifestacionesgastrointestinalesinicialessedebenaldepósitode

Gb3 en el endotelio vascular de los vasos sanguíneos mesentéricos y en neuronas

amielínicas pequeñas, células perineurales y ganglios neurovegetativos47. Los

angioqueratomas(lesionescutáneasvasculares)estáncausadosporladebilidaddela

pared capilar debido a la acumulación de Gb3 y al desarrollo de aneurismas en la

epidermisyenladermis48.

En estudio de biopsias renales se ha observado una gran cantidad de Gb3

depositadaenpodocitos,célulasmesangiales,célulasdelendotelioglomerular,células

tubularesdistales,célulasdelamusculaturalisaarteriolaryarterial,célulasendoteliales

vascularesycélulasintersticiales1,49–51.

A nivel cardíaco la Gb3 se acumula en las células del endotelio vascular,

cardiomiocitos, células de la musculatura lisa, células del sistema de conducción y

fibrocitosvalvulares1,52,53.

Respecto al sistema nervioso central, el estudio de autopsias ha permitido

encontrar depósitos de Gb3 en determinados grupos neuronales a nivel del tronco

encefálico,hipotálamo,amígdala,hipocampoycórtexentorrinal54,55.

LaevolucióndelaEFafectaadistintossistemasyórganosalolargodeltiempo.

Lascomplicacionestardíasyelfalloorgánicofinalpuedendarseanivelrenal,cardíaco

ocerebrovascularenordenindistinto.Puedeexistirpatologíarenalocardíacacrónica

asintomática,ysólopresentarsemanifestacionesclínicasesestadiosmuyavanzados,lo

quereflejaelhechodequelosriñonesyelcorazónnoseanórganosmuy“sensitivos”.

Sibienlaisquemianoeselúnicomecanismopatológico,sípuededesempeñar

unpapelimportanteenlafisiopatología,dadalapresenciademicroangiopatíasenel

sistemacerebrovacular,corazón,riñones,sistemanerviosoperiféricoypiel.Lainvasión

yoclusióndelaluzdelosvasosdebidaaldepósitoencélulasdelendoteliovascular,la

alteracióndelequilibrioentre losmecanismosdevasodilataciónyvasoconstriccióna

favor de este último y las complicaciones tromboembólicas parecen tener su

responsabilidad56,57.

Introducción

25

1.6.CLÍNICA.

Existe una importante variabilidad fenotípica en la EF. Cada paciente puede

manifestarsíntomasosignosadistintaedad,pero,además, lossíntomasodatosde

afectaciónorgánicapuedenserdistintos,asícomolaprogresióndelaenfermedadyla

comorbilidad.

Encualquiercaso,enelconjuntoglobaldepacientescon laEF,casi todos los

varonesyunagranproporcióndelasmujeresdesarrollanlossíntomasinicialesdurante

lainfancia58,59.

LaEFclásicaseobservaenlamayoríadelosvaronesquetienenmenosdeun1%

deactividadenzimáticaresidual.EsenlaEFclásicadondemejorsepuedeapreciarel

conjuntodemanifestacionesclínicasreflejodeunaafectaciónmultisistémica.

Durante los últimos años se han descrito variantes cardíacas y renales de la

enfermedad,enlasquelasmanifestacionesdelaenfermedadpuedenestarlimitadasal

corazón,riñónoambos.Estospacientessuelenteneractividadresidualdelaa-GalA(1-

30%) y son mayores que los pacientes con la forma clásica de la enfermedad60–63.

Además,sehadescritoquelasmutaciones“missense”habitualmenteocasionanformas

menosseverasdelaenfermedadquelospacientesconmutaciones“nonsense”64.

Porsuparte, laenfermedadenmujerespuedevariardesde lagravedadde la

enfermedadclásicadelosvaroneshastaformasasintomáticas.

Losprincipalessignosysíntomasquesepresentanenlaniñezsedebenaldaño

progresivo que ocasiona la enfermedad en los sistemas nerviosos autónomo y

somatosensorial,eincluyenfuertescrisisdedolorepisódicasyacroparestesiascrónicas

enextremidades,disminuciónofaltadesudoración(conintoleranciaalcalor/fríoyal

ejercicio),síntomasgastrointestinales(dolorabdominal,alteracióndelritmointestinal),

acúfenos y vértigo. Otros síntomas iniciales frecuentes son los angioqueratomas, la

opacidadocularylafatigacrónica58,59,65,66.

Seestimaquelaesperanzadevidasereduceenunos20añosenelcasodelos

pacientesvaronesyenunos15añosenelcasodelasmujeres32,conunamortalidad

debidaprincipalmenteacausascardíacas,renalesycerebrovasculares67.


26

Se han desarrollado varios scores para medir el grado de severidad de la

afectaciónyelpronósticoenlospacientesconEF.DeelloselmásextendidoeselMainz

SeverityScoreIndex(MSSI).Supuntuaciónglobal(de0a76puntos)seobtienedela

suma de la puntuación de scores cardiovascular, renal, general y neurológico68.

Posteriormentedichoscoreseadaptóparausarloconlasvariablesrecogidasenlabase

dedatosFabryOutcomeSurvey(FOS)69.TambiénexistenotrasescalascomoelFabry

InternationalPrognosticIndex(FIPI)70oelDiseaseSeverityScoreSystem(DS3)71.

1.6.1.Manifestacionesneurológicasiniciales.

Eldolorneuropáticoperiféricocursaconquemazón,acroparestesiasyataques

de dolor agudo (“crisis de Fabry”). Las acroparestesias se describen como un dolor

crónico,persistente,conhormigueoyquemazónenmanosypies.Elejercicio,fiebre,

enfermedad, estrés o cambios de tiempo, pueden desencadenar un dolor agudo e

intenso en las extremidades (“crisis de Fabry”); los episodios pueden durar desde

minutoshastasemanas72.Laevoluciónpuedeservariable;muchospacientespresentan

disminución o desaparición de las crisis agudas, mientras que algunos pacientes

presentanincrementoenlafrecuenciaeintensidaddelasmismas1.

1.6.2.Alteracióndelasudoración.

Laanhidrosis,omásfrecuentementelahipohidrosis,aparecehabitualmenteen

la niñez o adolescencia1,45. La alteración de la transpiración provoca piel seca e

intoleranciaalcalor,alfríoyalejercicio.

1.6.3.Angioqueratomas.

Son lesionesvasculares cutáneas73,purpúreas,quenopalidecena lapresión,

planasoligeramentesobreelevadas,yquehabitualmenteestándistribuidasdemodo

simétricoenlazonaentreelombligoylasrodillas(patrónde“trajedebaño”),sibien

puedenencontrarseenotraslocalizaciones,ysutamañopuedeserdesdemenosdeun

milímetroavariosmilímetros.Coneltiempotiendenaaumentarennúmeroytamaño.

Introducción

27

1.6.4.Afectaciónocular.

Elhallazgo típicoes laapariciónde líneasespiralesmarrón-amarillentasenel

epiteliodelacórnea(“corneaverticillata”).Sedescribecongranfrecuenciatantoenlos

pacientes varones como en lasmujeres heterocigotas74,75 con la forma clásica de la

enfermedad,perotambiénsepuedeobservarenformasnoclásicas76.Otroshallazgos

puedenserestenosisarteriolar,dilataciónvenosa,tortuosidadpronunciadadelosvasos

delaretinaydelaconjuntiva,odepósitosenlaparteposteriordelcristalino74,75,77.

1.6.5.Hipoacusia.Acúfenos.

Puedeproducirsepérdidaauditivaprogresivadeorigenneurosensorial(debida

aldepósitoenlascélulasdelnerviococlearyalaatrofiadelligamentoespiralyestriado),

sordera repentina (debida a la oclusión de la ramade la arteria basilar a la cóclea),

acúfenos66,78,ymareos51,79.Laaudiciónestáafectadaenunaltoporcentajedepacientes

(56%),sibiensóloenunpequeñoporcentaje(16%)esclínicamenterelevante80.

1.6.6.Manifestacionesgastrointestinales.

Lasmanifestacionesmásfrecuentessoneldolorabdominalyladiarrea.También

puede presentarse sensación precoz de saciedad, meteorismo postpandrial,

estreñimiento,náuseas,vómitos,ydificultadparaaumentardepeso51,81.

1.6.7.Afectacióncardíaca.

Laafectacióncardíacasedesarrollagradualmenteyesunacausaprincipalde

muerteprematuraenpacientes, ya seanvaronesomujeres82,83. Lacardiopatíaen la

enfermedad de Fabry es un cuadro que engloba arritmias, hipertrofia ventricular

izquierda,insuficienciacardíaca,eisquemia.

Datos recogidosenelFabryRegistry indicanque loseventoscardiovasculares

sucedenantesyconmayorfrecuenciaenvaronesqueenmujeres84.

La hipertrofia ventricular concéntrica, homogénea y progresiva es el tipo de

remodelaciónpredominanteyengeneralafectademodomásseveroalosvaronesque

alasmujeres1,52,85.Methaetal.83,apartirdedatosdelFabryOutcomeSurveyindican


28

cómo los varones tienen menos edad que las mujeres al inicio de la hipertrofia

ventricular(28,7añosvs34,1años).

LacantidaddeGb3acumuladaesrelativamentepequeñaencomparaciónconel

aumentodelgrosordelventrículo.Por lo tanto,debenexistirotrosmecanismosque

contribuyenalahipertrofia42.Comoposiblesmecanismosresponsablesdeliniciodela

hipertrofia se han sugerido la interferencia con la fosforilación oxidativa en los

cardiomiocitos afectos y los factores promotores de crecimiento extracardíacos

circulantes86.Losesfingolípidosacumuladospuedenactuarcomosegundosmensajeros

simulandolafuncióndealgunascitoquinasyfactoresdecrecimiento,desencadenando

la proliferación celular. Por otra parte, la depleción de energía en los componentes

subcelulares ha sido propuesta como un denominador común de miocardiopatías

hipertróficasymetabólicasquepodríasertambiénunfactorcontribuyenteenlaEF.El

mecanismoglobaldedisfunciónseríaunincrementoenlademandaenergéticadebido

a una ineficiente utilización del ATP a nivel del sarcómero. Esto comprometería la

capacidad de los cardiomiocitos para mantener los niveles de energía en los

componentessubcelularesresponsablesdelacontracción,resultandoenhipertrofia.La

disfunción celular en los cardiomiocitos activa las señales celulares de hipertrofia,

autofagiayapoptosis,queterminaconladesorganizacióndelasfibrasmusculares,la

hipertrofia,ylafibrosis87.Estaúltimahasidodemostradamediantelatécnicaderealce

tardíocongadolinioenestudiosderesonanciamagnéticanuclear88,89.

La disfunción diastólica es habitual en los estadios iniciales, mientras que la

disfunción sistólica es muy poco frecuente90. La afectación del ventrículo derecho

también puede apreciarse en algunos casos y puede evolucionar con el tiempo a

disfunciónsistólicaydiastólica91.

Los vasos coronarios, sobretodo los pequeños y profundos, pueden verse

afectados, ocasionando reducción de la perfusión del miocardio, y manifestándose

comoanginadepecho,einclusoinfartodemiocardio52,92.Esmuyinfrecuenteelhallazgo

deafectacióndelasgrandesarteriascoronariasepicárdicas.

Laafectacióndelnódulosinusalydelsistemadeconducciónpuedeocasionar

unaseriedeanomalías,comoelacortamientodelintervaloP-R(poraceleracióndela

conducciónA-VocasionadaporlainfiltracióndeGb3aniveldelnóduloA-V),bloqueo

Introducción

29

aurículoventricular de grado variable, y disfunción del nodo sinusal, y en casosmás

graves,bradicardiasseveras,taquicardiaventricularomuertesúbita53,93.

Las arritmias más frecuentes son las taquicardias supraventriculares, la

fibrilación auricular y el flutter auricular94. También pueden registrarse episodios de

taquicardia ventricular no sostenida, y en algún caso han sido descritas arritmias

malignascomotaquicardiasventricularessostenidasyfibrilaciónventricular95,96.

En cuanto a la afectación del sistema de conducción cardíaco es una

manifestacióncomúnenlaEF,ysehademostradoafectaciónpordepósitoentodoel

sistema de conducción, tanto a nivel del nodo sinoauricular como en el nodo

aurículoventricular, enelhazdeHis yen sus ramas.Dichaalteracióndel sistemade

conducción deriva en la aparición de bloqueos de rama así como a bloqueos

aurículoventricularesdedistintosgrados94,97.

LaafectacióndelasválvulascardíacasenlaEFnoesfrecuente94,siendodescrito

elengrosamientovalvularcomoelhallazgomáshabitual98.

FrentealasformasclásicasdelaEF,sehandescritovariantescardíacasmenos

gravesquesecaracterizanporlapresenciadeactividadresidualdea-GalA,suinicioen

laedadadulta,ymanifestacionesclínicasprincipalmenterelacionadasconlaafectación

delcorazón42,61,99,100,101.

Hayestudiosquehanmostrado,concifrasquepuedenvariardel1al12%,cómo

pacientes con hipertrofia ventricular izquierda padecen en realidad enfermedad de

Fabry19,60–62.

Porotraparteseñalarquepuedehaberhipertensiónarterialcomoconsecuencia

delainsuficienciarenalydelapatologíavasculardelaEF102,103.

1.6.8.Enfermedadrenal.

Históricamente, la enfermedad renal crónica era la causa más frecuente de

fallecimientoentrelosvaronesafectadosporlavarianteclásica104(siendoactualmente

lacausacardiovascularlapredominante82,83).Antesdeexistirladiálisisyeltrasplante,

lamuerteporfallorenalseproducíaalcomienzodelaquintadécadadelavida103.


30

Inicialmente,ydebidoalosmecanismoscompensatoriosyalaampliareserva

de la función renal normal, los pacientes pueden mantenerse relativamente

asintomáticos.Traslaafectacióndeungrannúmerodenefronasapareceelfallorenal

y no se consiguemantenerun filtrado glomerular adecuado. Sedescribequeen los

pacientesde40omásaños,hastael41%delosvaronesyel20%delasmujerespueden

padecerERCdeestadios3a584.Lamicroalbuminuriaylaproteinuriasonhabitualesen

lanefropatíaprogresivadelaEF.

La microalbuminuria puede ser un marcador sensible de la disfunción renal

inicial,observándoseenunaproporciónsignificativadepacientes,sinproteinuria,ycon

una tasa de filtrado glomerular estimada >90ml/min/1,73m2.51 La proteinuria se

desarrollahabitualmentedurantelaterceradécadadevida103.Laglomeruloesclerosis,

laesclerosisintersticialylaatrofiatubularsonconsecuenciasdelanefropatíadelaEF,

produciéndosedañosirreversiblesenlostejidosderiñónyunapérdidaprogresivadela

funciónrenal1,50,51.

Respecto a lasmujeres, una gran proporción desarrolla alteraciones renales,

aunquelamayoríasonmásatenuadasyaunaedadmástardía33.

Estudiosdecribadoenlapoblacióndepacientessometidosahemodiálisishan

demostradounaprevalenciadelaenfermedaddeFabrydehastaun1,2%envaronesy

un0,34%enmujeres21–25.

1.6.9.Sistemanerviosocentral.

La afectación a nivel del sistema nervioso central puede consistir desde

alteracionesdelaimagencerebralaaccidentesisquémicostransitorios,ictusprecoces

ytrombosis.Sehandescritonumerosossíntomasneurológicos:hemiparesia,vértigo,

mareos,diplopía,disartria,nistagmo,náuseasyvómitos,dolordecabeza,hemiataxia,

marchaatáxica105,106.SegúnelregistroFabryOutcomeSurvey(FOS)hastaun13%delos

pacientes presenta eventos cardiovasculares en el cursode la enfermedad107.No es

infrecuente que el ictus sea la manifestación inicial, e incluso única, de la

enfermedad108,109.

Introducción

31

Su edad media de aparición suele ser temprana, menor en varones que en

mujeres59,106,describiéndoseunaedadmediadepresentaciónde22-46añosenvarones

y40-52añosenmujeres59,107,110.

Los hallazgosmásdestacados en las técnicas de imagendel cerebro en la EF

incluyensignificativaslesionesprogresivasdelasustanciablancaqueaparecenaedades

tempranas106.

Losmecanismosquepuedenproducirictusisquémicosoaccidentesisquémicos

transitoriospuedenser:estenosisprogresivadevasospequeños,remodelaciónarterial,

disfunción endotelial, trombosis, riesgo cerebral comprometido y embolismo

cardíaco106.

Enestudiosdecribadoenpoblaciónconictuscriptogenéticomenoresde55años

sehallegadoadescribirunaprevalenciadeEFdehastael4,9%envarones,ydeun2,4%

enmujeres110.EnpacientesjóvenesconictusseestimaquelaEFpuedeserresponsable

del 0,5-1% de los casos. Rolfs et al.111 publicaron un estudio prospectivo en el que

analizaronlascausasdeictusenmásdecincomilpacientesconedadesentrelos18y

55años,yconfirmaronEFenel0,5%yprobableenel0,4%deloscasos.

1.6.10.Calidaddevida.

LaEFseasociaconungranimpactonegativoenelbienestarfísicoyfuncionalde

lospacientes.Existeriesgodedepresiónanteladiscapacidadprogresiva,lapercepción

de acortamiento de la vida, la dificultad para controlar el dolor y el malestar

gastrointestinal,elavanceenlaafectacióndeórganosysistemas,ylaposibilidaddeque

otrosfamiliarespuedandesarrollarlaenfermedad51,112.

1.7.DIAGNÓSTICO.

SibienlaEFsuelecomenzarenlaniñezoadolescencia,enmuchasocasionesno

sediagnosticahastalaedadadulta,cuandolaenfermedadyaestáavanzada59,67.Seha

descritounretrasomediode15añosparaambossexos113.Mehtaetal.67describenun

retrasodesdeeliniciodelossíntomashastaeldiagnósticocorrectodelaenfermedad

de13,7añosenvaronesyde16,3añosenmujeres.Estoesdebidoalainespecificidad


32

delossíntomasiniciales,yalafaltadereconocimientodeesossíntomascomoposible

EF. Un diagnóstico precoz requiere de la colaboración entre distintos especialistas:

cardiólogos, nefrólogos, internistas, neurólogos, pediatras, dermatólogos,

oftalmólogos,reumatólogos,gastroenterólogos,genetistas,bioquímicos,ymédicosde

familia.

El diagnóstico de la EF en varones se realiza demostrando la deficiencia o

ausencia de actividad dea-Gal A en plasma, leucocitos o en cultivo de fibroblastos

cutáneos114.Ladeterminaciónenzimáticapuedetambiénrealizarseengotasdesangre

secaenpapeldefiltro,loqueposibilitaelenvíodemuestrasadistancia.Sinembargo,

enmujeres, dado que la actividad enzimática puede estar dentro del rango normal

(bajo) en un porcentaje importante de las pacientes114, se debe realizar un estudio

genético, determinando la mutación de la a-Gal A. En cualquier caso, esta

determinacióngenéticatambiénesaconsejableenvarones.

En caso de alta sospecha clínica con actividad enzimática normal o sin

encontrarse mutación, podría ser de utilidad el hallazgo de valores elevados de

globotriaosilceramida (Gb3)o globotriaosilesfingosina (liso-Gb3)enplasmauorinao

bien depósitos en algún órgano diana (por ejemplo, en una biopsia renal o en una

biopsiadepiel).Ambasmoléculas,tantolaGb3,comoespecialmentela liso-Gb3han

sido estudiadas como posibles biomarcadores en la EF36–39, si bien su utilidad sigue

siendocontrovertida115,116.Nivelesmáselevadosde liso-Gb3seaprecianen la forma

clásicadelaenfermedadfrenteaformasnoclásicas117.

HabitualmenteelestudiodelapersonasospechosadepadecerlaEFsepuede

realizarcontansolorecogerunamuestramediantelatécnicadegotadesangreseca

(ver Anexo 1) y remitirla a un laboratorio especializado. Por supuesto, siempre será

necesarioelhaberrecibidoelconsentimientodelpacienteporescrito.

Porotraparte,elasesoramientogenéticoesesencialdespuésdeldiagnóstico.Es

muyimportanteinformarsobrelasposibilidadesdeherenciadelaenfermedadenlos

descendientes,asícomoidentificaraaquellosfamiliaresquetambiénsonportadores

delgenmutado.

Introducción

33

1.8.TRATAMIENTO.

Antesdelaexistenciadeltratamientosustitutivoenzimático(TSE),laterapiade

la EF se basaba fundamentalmente en cuidados sintomáticos y medidas como la

analgesia,laprofilaxisdelosaccidentescerebrovasculares,yelmanejohabitualparalas

cardiopatíasylainsuficienciarenal,incluyendoladiálisisoeltrasplanterenalencaso

indicado.

Fueenel año2001 cuando se aprobóenEuropael usodel TSE,mediante la

administracióndeagalsidasaalfa118oagalsidasabeta119,conelobjetivoderetrasaro

detenerlaprogresióndelaenfermedadenlosórganos120,121.

EltratamientodelaEFcomprendepuestratamientosintomáticoytratamiento

desustituciónenzimática(TSE).

1.8.1.Tratamientosintomático.

Segúnlasmanifestacionesclínicasdecadapacientepodrásernecesarioeluso

dediversasmedidas terapéuticasespecíficassegúnelórganoafectado (porejemplo:

AINEs u opiáceos para las crisis de dolor, terapia con láser de argón para los

angioqueratomas,IECAoARA-IIcomonefroprotectores,diálisisotrasplanteencasode

fracasorenal…).

1.8.2.Tratamientodesustituciónenzimática.

Existen dos enzimas recombinantes disponibles: agalsidada alfa (Replagalâ,

Shire; producida en una línea celular humana): dosis de 0,2mg/kg de peso, vía

intravenosa, durante un tiempo de administración de 40minutos, cada 2 semanas;

agalsidasa beta (Fabrazymeâ, Genzyme; producida en células de ovario de hámster

chino):dosisde1mg/kgdepeso,víaintravenosa,aunavelocidaddeadministraciónde

15mg/hora(inicial),cada2semanas.Nosehaestablecidosuperioridaddeunamolécula

sobrelaotra122.

Ambosfármacoshandemostradounamejoríaclínicaconlareduccióndeldolor

neuropático,mejoríadelacalidaddevida,mejoríadelafunciónrenalyundescensode

los niveles de Gb3 en plasma, orina y tejidos123,124. Han demostrado mejoría de la


34

audición125,delasensibilidad43,delasudoración126,delaafectacióngastrointestinal127

ydelaperfusióncerebral128.Ademásseconsigueunareduccióndelaprogresión,yen

algunoscasosmejoría,delafunciónrenal129.Anivelcardíacohandemostradomejorar

laconduccióneléctrica124yenlamayoríadeestudiosreducirlamasaventricular130–132,

sibien,enotros,elTSEnolaparecereducir133,134.

Dado que su objetivo es prevenir, estabilizar o revertir la progresión de la

enfermedad,seplanteaquecuantomásprecozmenteseasuiniciomáseficazserá,por

lo que se recomienda indicarlo tan pronto como aparezcan los primeros síntomas y

signos135,yevitarasídañosirreversibles.

1.9.REGISTROS.

Sehancreadoregistrosinternacionalesenlosqueserecogendatosdepacientes

conEF,destacandolosregistrosobservacioneslongitudinalesFabryOutcomeSurvey69

(FOS)yFabryRegistry84.

ElFabryOutcomeSurvey (https://www.fabryos.com),creadoen2001,bajoel

patrocinio de la empresa Shire, incluye a pacientes que reciben tratamiento con

agalsidasa alfa o que son potenciales candidatos a recibirlo. Por su parte, el Fabry

Registry(https://www.registrynxt.com),tambiéniniciadoen2001,bajoelpatrociniode

la empresa Genzyme, incluye a pacientes con EF independientemente de si están

recibiendotratamientosustitutivoonoydesiestánrecibiendoagalsidasaalfaobeta.

Estos registros han permitido aportar información muy valiosa sobre la

enfermedadysuhistorianatural,asícomosobrelarespuestaaltratamiento.

Justificación

35

2.JUSTIFICACIÓN.


36

Justificación

37

2.JUSTIFICACIÓN.

La enfermedad de Fabry (EF) forma parte del grupo de enfermedades raras,

tambiénllamadasminoritariasohuérfanas,quesonaquellasquetienenunaprevalencia

menorde5porcada10000habitantes14,15.

Así pues, dada su escasa prevalencia y conocimiento, y al presentarse con

síntomas y signos que con gran frecuencia conducen a un diagnóstico erróneo, a

menudo se produce un retraso en su correcto diagnóstico y en el inicio de su

tratamiento.

Altratarsedeunaenfermedadconafectaciónmultisistémicaserequieredela

implicacióndedistintasespecialidades(MedicinaFamiliar,MedicinaInterna,Pediatría,

Cardiología, Dermatología, Digestivo, Genética Clínica, Nefrología, Neurología,

Oftalmología, Otorrinolaringología…), realizándose pruebas diagnósticas y

procedimientosdediversa índole, loqueconllevaunaampliautilizaciónde recursos

sanitarios.Además,elelevadocostedesutratamientoleconfiere,siaúncabe,mayor

importanciaparaampliarsuconocimientoyrealizarunaadecuadacaracterización.

En mi práctica clínica dentro de la especialidad de Cardiología he tenido un

ampliocontactoconpacientesconmiocardiopatíahipertrófica,queesunaenfermedad

delmiocardioconsistenteenhipertrofiadelmismoenausenciadeunacausasecundaria

quelajustifique(másalládelaexistenciadeunamutación).Enunestudiodecribado

de EF sobre este tipo de población, en el que pude participar, se describía una

prevalenciadeEFdeaproximadamenteun1%19.

YadesdemiactividadcomocardiólogoenelDepartamentodeSaluddeElda

desdeelaño2007hetenidolaoportunidaddeatenderapacientescondiagnósticode

EF.

Durantelosúltimosañosresultallamativa,enunprincipiodeformasubjetiva,y

posteriormente de formamás objetiva, la elevada prevalencia de casos de EF en el

DepartamentodeSaluddeEldaparaloquecabríaesperardadalapoblaciónalaqueda

cobertura.


38

Asimismo,llamalaatención,yesprecisodestacardeformaimportante,como

lospacientesdiagnosticadosdeEFenelDepartamentodeSaluddeEldapresentanen

todos loscasos lamismamutacióndelGLAcomocausade laenfermedad, loque le

confierehomogeneidadgenotípica.

Seconsideranecesariodeestaformaelestudiodeestapoblacióndeenfermos

deFabry,conunamutacióndeterminada,yquesedetectaconunaprevalenciadecasos

elevadaparaloqueseesperaría.

Asípues,enbaseal fundamentodeque la investigaciónsirveparamejorarel

conocimientosobrelasenfermedadesynospermitemejorarlaprácticaclínica,ysiendo

estoaúnmásrelevanteenaquellasenfermedadesdeescasaprevalenciaoconsideradas

raras,enlasquenuestroconocimientoseencuentramáslimitadodebidoalaescasez

deinformacióndisponible,heconsideradorealizarelpresenteestudio.

Hipótesis

39

3.HIPÓTESIS.


40

Hipótesis

41

3.HIPÓTESIS.

EnfuncióndemiexperienciaprofesionalenelDepartamentodeSaluddeElda,

ytraselcontactoconpacientesafectosdelaenfermedaddeFabryporunamutación

pococonocida,planteoelsiguientecontrastedehipótesis:

H0(hipótesisnula):EnlospacientesconlaenfermedaddeFabrycausadaporla

mutación S238N atendidos en el Departamento de Salud de Elda no predomina la

afectacióncardíacayrenalsobreelrestodemanifestaciones.

H1(hipótesisalternativa):EnlospacientesconlaenfermedaddeFabrycausada

porlamutaciónS238NatendidosenelDepartamentodeSaluddeEldapredominala

afectacióncardíacayrenalsobreelrestodemanifestaciones.


42

Objetivos

43

4.OBJETIVOS.


44

Objetivos

45

4.OBJETIVOS.

4.1.OBJETIVOPRINCIPAL.

Cuantificarlascaracterísticasdelaafectacióncardíacayrenaldelaenfermedad

deFabry(EF)causadaporlamutaciónS238NdelgenGLAenlospacientesatendidosen

elDepartamentodeSaluddeElda.

4.2.OBJETIVOSSECUNDARIOS.

Cuantificar indicadores epidemiológicos de los casos conocidos de EF en el

DepartamentodeSaluddeElda.

Describir las características sociodemográficas de los pacientes con EF en el


DescribirfactoresrelacionadosconeldiagnósticodelaEF.

Conocerladeterminacióndelaactividadenzimáticadealfa-galactosidasaA.

Describirotrascaracterísticasclínicas,distintasalascardíacasorenales,delos

pacientesconEFenelDepartamentodeSaluddeElda.

Determinar las escalasde severidadde afectaciónpara la enfermedaden los


Determinar las exploraciones complementarias que se han realizado a los


Describir el uso de marcadores analíticos en los pacientes con EF en el


Conocer el perfil de los pacientes que reciben tratamiento sustitutivo

enzimático.

Describir laprevalenciadehipertensiónarterial,diabetesmellitusydislipemia

enlospacientesconEFenelDepartamentodeSaluddeElda.


46

Valorarposiblesdiferenciasencuantoalsexoenpacientesconenfermedadde

FabryenelDepartamentodeSaluddeElda.

Estudiar las variables en función de determinadas características clínicas por

subgrupos.

Valorar los hallazgos en comparación con la información disponible sobre la

enfermedad.

Materialymétodos

47

5.MATERIALYMÉTODOS.


48

Materialymétodos

49

5.MATERIALYMÉTODOS.

5.1.DISEÑODELESTUDIO.

Se trata de un estudio observacional retrospectivo de los pacientes

diagnosticadoscomoenfermedaddeFabry(EF)entrelosaños2006(añoenelquese

diagnosticaelprimerpacienteconEFenelDepartamentodeSaluddeElda)hastamayo

de2017.

5.2.ÁMBITODELESTUDIO.

ElDepartamentode SaluddeElda se encuentra localizadoen laprovinciade

Alicante, al surde laComunidadValenciana. Su capital y centroadministrativoes el

municipiodeElda.

ElDepartamentoestá constituidopor losmunicipiosdeVillena,Biar,Cañada,

CampodeMirra,Beneixama,Sax,Salinas,Pinoso,LaAlgueña,Monóvar,Petrer,Elda,

NoveldayLaRomana.Suextensiónesde1210,8Km2.Lindaalnorteconlaprovinciade

Valencia,alesteconelDepartamentodeSaluddeAlcoyyelDepartamentodeSaludde

Alicante, al sur con el Departamento de Salud de Elche-Vinalopó y la Comunidad

AutónomadeMurcia,yaloesteconlaprovinciadeAlbacete136(figura3).

Figura3.DistribucióngeográficadelDepartamentodeSaluddeElda.


50

La pirámide poblacional del Departamento de Salud de Elda presenta una

estructurasuperponiblealadelconjuntodelaComunidadValenciana.Sumorfologíase

caracterizaporunabaseestrechaqueseamplíaenlazonamediaparaluegovolvera

reducirse. Conforme a los datos de la última Memoria Anual disponible136, en el

Departamento de Salud de Elda se presta atención a una población de 190631

habitantes(figura4).

Figura4.PoblaciónatendidaenelDepartamentodeSaluddeElda.

Materialymétodos

51

5.3.POBLACIÓNAESTUDIO.

Se incluyentodos lospacientesdiagnosticadosdeEFatendidoseneláreadel

DepartamentodeSaluddeEldaporlasSeccionesdeCardiologíay/oNefrología.Como

enotrasenfermedadesraras,seconsideraquepuedeexistiruninfradiagnóstico.

5.4.CRITERIOSDESELECCIÓN.

Sehanutilizadocomocriteriosdeinclusión:

-DiagnósticodeenfermedaddeFabry.

-ResidirenalgunalocalidadpertenecientealDepartamentodeSaluddeElda.

5.5.VARIABLES.

Todaslasvariableshansidoextraídasdelashistoriasclínicasenlasquefigurael

diagnósticodeEF.

5.5.1.Variableprincipal.

-PacienteconenfermedaddeFabry(EF):PacientecondiagnósticodeEFrecogidoenla

historia clínica, y que ha sido confirmado mediante determinación genética de la

mutacióndelgenGLA.Enelcasodelapoblaciónaestudio:lamutaciónS238Ndelgen

GLA.

5.5.2.Variablessociodemográficas.

-Sexo:Variablequedeterminaelsexodelpaciente:varón/mujer.

-Edad:Calculadaenfuncióndelafechadenacimientodelpaciente.Expresadaenaños.

-Peso:Últimopesodelpacientedisponible,ycuandoespreciso,pesoduranteelperiodo

evolutivo.Expresadoenkg.

-Talla:Últimatalladelpacientedisponible,ycuandoespreciso,talladuranteelperiodo

evolutivo.Expresadoencm.


52

-IMC(índicedemasacorporal):Calculadoenfuncióndelosdatosdelpesoydelatalla.

Expresadoenkg/m2.

-Área de superficie corporal: Calculadamediante la fórmula de Dubois & Dubois137.

Expresadaenm2.

-Ciudad:LocalidadderesidenciadentrodelDepartamentodeSaluddeElda.

5.5.3.VariablesrelacionadasconeldiagnósticodelaEF.

-Añodediagnóstico:AñoenelqueserealizaeldiagnósticodelaEF.

-Edadaldiagnóstico:EdadenañosenlaqueserealizaeldiagnósticodelaEF.

-Actividadenzimática:Determinacióndelaactividaddelaenzimaalfa-galactosidasaA

respectoavaloresdecontrol.Expresadaenporcentaje.Apartirdeesteporcentajese

han clasificado los pacientes en dos grupos: <30% y >30% de actividad respecto al

control.

-Mutación:MutacióndelgenGLAdeterminadamedianteestudiogenético.

-Diagnósticoporcribadofamiliar:DiagnósticodelaEFcomoconsecuenciadeunestudio

decribadofamiliar(Sí/No).

5.5.4.Variablesrelacionadasconlaafectacióncardíaca.

-Hipertrofia ventricular por grosor en ecocardiograma: Presencia de grosor parietal

medidoenecocardiograma³12mm(Sí/No).

-Grosor máximo en ecocardiograma: Grosor parietal máximo medido en

ecocardiograma.Expresadoenmm.

-Masa ventricular: Calculada según la fórmula de Devereux et al.138 Expresada en

gramos.

-IMV(índicedemasaventricular):Calculadocomolafracciónentrelamasaventricular

yeláreadesuperficiecorporal.Expresadaeng/m2.

-HipertrofiaventricularporIMV:PresenciadeIMVsuperiora95g/m2enmujeresya

115g/m2envarones139(Sí/No).

Materialymétodos

53

-Patrón de hipertrofia ventricular izquierda: Concéntrica; Asimétrica (relación

septo/paredposterior>1:1,3);Apical.

-Fraccióndeeyeccióndeventrículoizquierdo:Disminuidasi<50%140(Sí/No).

-Gradiente en tracto de salida del ventrículo izquierdo: Obstructivo si >30mmHg141

(Sí/No).

-Añodediagnósticodecardiopatía.

-Edadaldiagnósticodecardiopatía.

-Diagnósticodecardiopatíacomoconsecuenciadecribado:Lacardiopatíasediagnostica

como consecuencia de realizar cribado familiar de EF o como consecuencia de su

seguimiento(Sí/No).

-Ritmo en electrocardiograma: Ritmo sinusal; fibrilación auricular; flutter auricular;

estimulaciónpormarcapasos;otro.

-P-Renelectrocardiograma:IntervaloP-Rmedidoenelectrocardiograma.Expresadoen

ms.Seconsideranormalsiladuraciónesde120a200ms,largosies>200ms,ycortosi

es<120ms.

-Alteracióndelaconducciónintraventricular:Presenciadebloqueoderamadelhazde

Hisenelelectrocardiograma(Sí/No).

-Tipodebloqueode la conducción intraventricular:BIRDHH;BCRDHH;BCRIHH;HBAI;

HBPI;BCRDHH+HBAI;BCRDHH+HBPI.

-Hipertrofiaventricularoalteracióndelarepolarizaciónenelectrocardiograma:Criterios

positivosparahipertrofiaventricular,opresenciaderepolarizaciónalterada,conforme

alorecogidoenlahistoriaclínica(Sí/No).

-Arritmia: Descripción durante la evolución clínica de fibrilación auricular; flutter

auricular; taquicardia supraventricular; taquicardia ventricular; bloqueo aurículo-

ventriculardealtogrado;otras.

-HolterECG:PruebaHolterdeelectrocardiogramade24horas.Sevalorasuresultado

(arritmiadescrita)ysurealización(Sí/No).


54

-Ergometría: Prueba de esfuerzo mediante tapiz rodante en cinta sin fin. Se valora

respuesta clínica, electrocardiográfica, tensional, y presencia de arritmias. Se valora

tambiénsurealización(Sí/No).

-Eco-Dobutamina:Ecografíadeestrésfarmacológicomedianteinfusióndedobutamina.

Sevalorasuresultado(presenciadeisquemia)ysurealización(Sí/No).

-SPECT: Tomografía computarizadaporemisiónde fotónúnico. Estudiodeperfusión

miocárdicamediantemedicinanuclear.Sevalorasuresultado(presenciadeisquemia)

ysurealización(Sí/No).

-Coronariografía:Cateterismocardíacoconvisualizacióndelárbolcoronariomediante

el uso de contraste. Se valora su resultado (presencia de lesiones coronarias) y su

realización(Sí/No).

-RMNcardíaca:Resonanciamagnéticacardíacacondeterminacióndelgrosormáximo

(expresadoenmm)yvaloracióndefibrosismediantelapresenciaderealcetardíocon

gadolinio(Sí/No).

-Tilttest:Testdemesabasculante.Sevalorasuresultado(reproduccióndesíncope)y

surealización(Sí/No).

-EEF: Estudio electrofisiológico. Se valora su resultado (inducción de arritmias) y su

realización(Sí/No).

-Marcapasos:Portadordemarcapasos(Sí/No).

-DAI:Portadordedesfibriladorautomáticoimplantable(Sí/No).

-Disnea:segúnclasificaciónNYHA142,yconformealodescritoenlahistoriaclínica.

-Dolortorácico:dolortorácicoquemotivaconsultamédica,conformealodescritoenla

historiaclínica(Sí/No).

-Síncope:conformealodescritoenlahistoriaclínica(Sí/No).

-Palpitaciones:conformealodescritoenlahistoriaclínica(Sí/No).

Materialymétodos

55

5.5.5.Variablesrelacionadasconlaafectaciónrenal.

-Enfermedad renal crónica (ERC): Presencia durante almenos tresmeses de filtrado

glomerularinferiora60ml/min/1,73m2oexistenciadelesiónrenal143(Sí/No).

-EstadiodeERC:

Tabla1.EstadiosdeERC.Enpacientescontrasplanterenalseutilizanlosestadios1T,2T,3T,4Ty5T.FG:Filtradoglomerular.

EstadioERC FG(ml/min/1,73m2) Descripción1 ³90 DañorenalconFGnormal2 60-89 DañorenalyligerodescensodelFG3A 45-59 Descensoligero-moderadodelFG3B 30-44 DescensomoderadodelFG4 15-29 DescensogravedeFG5 <15 Prediálisis5D Diálisis Diálisis

-Insuficiencia renal crónica (IRC). Estadiodeenfermedad renal crónica3Ao superior

(Sí/No).

-Creatinina:Determinadaenlaúltimaanalíticadisponibleycuandoespreciso,durante

elperiodoevolutivo.Expresadaenmg/dl.

-FGeporCKD-EPI:FiltradoglomerularestimadomediantelafórmulaCKD-EPI.Expresado

enml/min/1,73m2.

-FGeporMDRD:FiltradoglomerularestimadomediantelafórmulaMDRD.Expresado

enml/min/1,73m2.

-Diálisis(Sí/No).

-Trasplanterenal(Sí/No).

-A/Cr:ÍndiceAlbuminuria/Creatinuria.Expresadoenmg/g.

-Proteinuria:PresenciadeA/Cr>300mg/genalmenosdosdeterminaciones(Sí/No).

-Microalbuminuria: Presencia de almenos dos determinaciones en rango patológico

(>1,9mg/dl,oíndiceA/Cr30-300mg/g)(Sí/No).

-Edadprimeraproteinuria:Edadenlaquesedetectalaprimeraproteinuria.

-Biopsiarenal(Sí/No).

-Quistesrenales:Hallazgodequistesrenalesenecografíaabdominal(Sí/No).


56

5.5.6.Variablesrelacionadasconlaafectacióndeotrosórganos.

-Ocular:ValoraciónporOftalmología(Sí/No).SignoscompatiblesconafectaciónporEF.

CórneaVerticillata;tortuosidadvascularretiniana;cataratasubcapsular;otro.

-ORL: ValoraciónporOtorrinolaringología (Sí/No). Signos compatibles con afectación

porEF.Hipoacusia;acúfenos;vértigo;otro.

-Dermatológica:Presenciadeangioqueratomas(Sí/No).

-Neurológica: Afectación de sistema nervioso central; ictus, isquemia transitoria,

cefaleas;otro(Sí/No).

-TAC cerebral: Tomografía axial computarizadapara el estudiodel SNC. Se valora su

resultadoysurealización(Sí/No).

-RMN cerebral: Resonanciamagnética nuclear para el estudio del SNC. Se valora su

resultadoysurealización(Sí/No).

-Gastrointestinal:Trastornodelritmointestinalodolor(Sí/No).

-Dolor:Acroparestesiasenmiembros;crisisdedolor(Sí/No).

-Sudoración:Anhidrosisohipohidrosis;intoleranciaalcaloryalejerciciofísico(Sí/No).

5.5.7.Variablesrelacionadasconescalasdeseveridaddeafectación.

-MSSI:ÍndicedeseveridadMainzSeverityScoreIndex68.(Anexo5).

-FOS-MSSI:ÍndicedeseveridadMainzSeverityScoreIndexadaptadoalFabryOutcome

Survey69.(Anexo5).

5.5.8.Variablesrelacionadasconmarcadoresanalíticos.

-NT-proBNP:DeterminacióndeNT-proBNPenplasma(Sí/No).Elevado(Sí/No).

-Liso-Gb3:Determinacióndeliso-Gb3enplasma(Sí/No).Expresadoenng/ml.

Materialymétodos

57

5.5.9.Variablesrelacionadasconeltratamientodesustituciónenzimática(TSE).

-TSE:Estarentratamientoconterapiadesustituciónenzimática(Sí/No).

-Fecha de inicio del TSE: Fecha en la que se administra la primera dosis de enzima

recombinantecomotratamientodesustituciónenzimática.

-Edadal iniciodel TSE: Edadenañosa laque se iniciael tratamientode sustitución

enzimática.

-Días con TSE: Periodo de días transcurrido desde la primera dosis de enzima

recombinanterecibida.

-IMVpre-inicioTSE:ÚltimoIMVdisponibleantesdeliniciodeltratamientodesustitución

enzimática.Expresadoeng/m2.

-IMV con TSE: Último IMV disponible bajo tratamiento de sustitución enzimática.

Expresadoeng/m2.

-FGe pre-inicio TSE: Último filtrado glomerular estimadomediante CKD-EPI antes de

iniciodeltratamientodesustituciónenzimática.Expresadoenml/min/1,73m2.

-FGeconTSE:Último filtradoglomerularestimadomedianteCKD-EPIdisponiblebajo

tratamientodesustituciónenzimática.Expresadoenml/min/1,73m2.

-RespuestadelIMVaTSE:EfectodeltratamientodesustituciónenzimáticasobreelIMV.

Incremento/reducción/neutro.

-Respuesta del FGe a TSE: Efecto del tratamiento de sustitución enzimática sobre el

filtradoglomerularestimado,calculadoporCKD-EPI.Incremento/reducción/neutro.

5.5.10.Variablesrelacionadasconfactoresderiesgocardiovascular.

-Hipertensiónarterial.Diagnósticorecogidoenlahistoriaclínicaconformealasguíasde

prácticaclínica.

-Diabetesmellitus.Diagnósticorecogidoen lahistoriaclínicaconformea lasguíasde

prácticaclínica.


58

-Dislipemia.Diagnósticorecogidoenlahistoriaclínicaconformealasguíasdepráctica

clínica.

-IECA/ARA-II: Tratamiento con fármacos inhibidores de la enzima convertidora de

angiotensinaoconfármacosantagonistasdelreceptordeangiotensinaII(Sí/No).

5.6.CÁLCULODELTAMAÑOMUESTRAL.

Dadoquelaenfermedadanalizada,laenfermedaddeFabry,esunaenfermedad

raraconunabajaprevalencia,nosecalculóeltamañomuestralprevio,decidiéndose

incluiratodoslospacientesquecumplieranloscriteriosdeinclusión.Portanto,setrata

de un estudio de base poblacional al estudiar todos los pacientes conocidos en el


5.7.ANÁLISISESTADÍSTICO.

Sedescribieronlasvariablesempleandofrecuenciasabsolutasyrelativasparalas

variables cualitativas, mientras que para las cuantitativas se utilizaron medias con

desviación estándar (DE) o medianas con rango intercuartílico (RIC), según fuera

apropiado. La normalidadde la distribuciónde las variables se valoró con el test de

Shapiro-Wilk. La comparación de dos variables cuantitativas continuas se realizó

mediante la prueba t de Student para medias independientes. El supuesto de

homogeneidaddevarianzassecomprobóconlapruebadeLevene.Enelcasodequelas

variablesnotuvieranunadistribuciónnormalseaplicólapruebanoparamétricaUde

Mann-Whitney.ParalacomparacióndevariablescualitativasseempleólapruebaChi-

cuadradodePearson,yencasodenocumplirsesuscriteriosdeaplicabilidad,laprueba

exactadeFisher.Enelcasodevariablescondatosausentesodesconocidosenalguno

desusregistrosseprocedióalanálisiscontodoslosdatosdisponibles.Lasestimaciones

se consideraron estadísticamente significativas para el valor bilateral del riesgo alfa

<0,05(errortipo1del5%).Encualquiercaso,esnecesarioseñalarquelosanálisisde

comparaciónporsubgrupossehanrealizadoexclusivamenteconfinesdescriptivosycon

un valor estadístico únicamente orientativo, al tratarse de unamuestra pequeña de

Materialymétodos

59

casosdeunaenfermedadrara,loquedeterminaunapotencianoóptimayunaumento

delriesgodecometererrortipo2obetacuandoseaceptalahipótesisnula.

El procesado de los datos y los cálculos estadísticos se han realizado con el

programainformático IBMÒSPSSÒStatisticsversión23.0.0.2yconMicrosoftÒExcel

versión15.34.

Losresultadossepresentanenfigurascomográficoscirculares,gráficosdebarras

apiladas,diagramasdecajas(conmediana,percentiles25y75,valormásgrandeymás

pequeñoquenollegaaseratípico,ysiespreciso,casosatípicos),yentablas.

5.8.CUESTIONESÉTICAS.

Laobtenciónymanejodelosdatosnecesariosparaelestudioseharealizadode

acuerdoconlaDeclaracióndeHelsinki(2013),lasnormasdeBuenaPrácticaClínicayla

legislación vigente en España relativa a los estudios observacionales (Ley Orgánica

15/1999,de13dediciembre, sobreProteccióndedatosdeCarácterPersonal yReal

Decreto 1720/2007 de 21 de diciembre por el que se aprueba el Reglamento de

desarrollodedichaLey).Elaccesoalosdatosdelahistoriaclínicaseharealizadodela

formamás confidencial posible, siendo la información clínica obtenida anonimizada

mediantelaasignacióndeuncódigonumériconofiliableposteriormente.

El estudio no ha supuestomodificar la atención ni el cuidado habitual de los

pacientes. No se han realizado nuevas revisiones clínicas ni exploraciones

complementarias, y no se ha interferido en ningúnmomento con el manejo de los

mismos.


60

Resultados

61

6.RESULTADOS.


62

Resultados

63

6.RESULTADOS.

6.1.ANÁLISISDESCRIPTIVODELAMUESTRA.

Un total de 42 personas en el Departamento de Salud de Elda están

diagnosticadasdeenfermedaddeFabry(EF).Deellas,19sonvarones(45,2%)y23son

mujeres(54,8%).(Figura5.)

Figura5.DistribucióndelaEFsegúnsexoenelDepartamentodeSaluddeElda.

Laedadmediadelacohortetotalesde47,3años(DE21,2;mediana52,5años;

RIC38,0),siendode51,9años(DE17,4;mediana56,0años;RIC24,0)enelcasodelos

varonesyde43,4años(DE23,5;mediana47,0años;RIC44,0),enelcasodelasmujeres.

(Figura6.)

Figura6.Edaddelapoblaciónsegúnsexo.

Varones45,2%

Mujeres54,8%


64

El66,7%(n=28)delospacientespresentaunaedadigualosuperiora40años,

conformeseapreciaenlafigura7.

Figura7.Edadporindividuodelacohorte.

En relación a los parámetros antropométricos hay que señalar que el IMC

presentaunvalormedioparaeltotaldelacohortede26,3kg/m2(DE5,4),siendode

28,2kg/m2(DE5,0)enlosvarones,yde24,6kg/m2(DE5,3)enlasmujeres.

212 14 16 17 19 19 21 23 24

27 2836 37

4045 45 47

50 50 52 5356 57 57 58 59 60

63 64 64 64 65 65 67 6771 71 7174 75

81

Resultados

65

6.2. PREVALENCIADE LOSCASOSCONOCIDOSDE ENFERMEDAD

DEFABRYENELDEPARTAMENTODESALUDDEELDA.

LaprevalenciadecasosconocidosdeEFenelDepartamentodeSaluddeEldaes

de42casosparaunapoblaciónde190631personas144,loqueequivalea2,2casospor

cada10000personas.Aldistribuir lospacientes según sumunicipiode residencia se

observa como en la localidad de Petrer, donde la prevalencia de la enfermedad es

mayor,sealcanzanlos9,6casosporcada10000habitantes,conformeseapreciaenla

tabla2.

Tabla2.Distribucióndelospacientessegúnlalocalidadderesidencia.*p<0,05

Población Número de casos

Población total

Casos por 10000 habitantes

Intervalo de confianza al 95%

Elda 2 (4,8%) 52745 0,4 0-0,9 Petrer 33 (78,6%) 34533 9,6 6,3-12,7*

Novelda 4 (9,5%) 26054 1,5 0,01-3,0 Monóvar 3 (7,1%) 12272 2,4 0-5,1

Total Departamento 42 (100,0%) 190631 2,2 1,5-2,9

Cuandosecalculanlosintervalosdeconfianzaporpoblaciónseobservaqueel

intervalodeconfianzaobtenidoenPetreresmayordeformasignificativarespectoalde

laspoblacionesdeElda,NoveldayMonóvar.


66

6.3.DIAGNÓSTICOGENÉTICO.

A todos los pacientes se les realizó un estudio genético, tras haber sido

informadosdelascaracterísticasdelmismo,yhabiendodadosuconsentimiento.

EnelestudiogenéticoparaelgenGLAsedetectóentodoselloslapresenciade

la mutación S238N (código de aminoácido: p.Ser238Asn; código de nucleótido:

c.713G>A),localizadaenelexón5.EstamutacióndeterminalasustitucióndelaSerina

enposición238porunaAsparagina,porloquesetratadeunamutación“missense”.

Nosedescribeningunaotramutaciónenningunodelospacientesdiagnosticadosde

EF.

Resultados

67

6.4.RESULTADOSDELASVARIABLES.

6.4.1.EdadenelmomentodeldiagnósticodelaenfermedaddeFabry.

Laedadmediaenelmomentodeldiagnósticode laEFparaelconjuntode la

poblaciónanalizadaesde42,6años(DE20,4;mediana51,0;RIC38,5).Enelcasodelos

varoneslaedadmediaaldiagnósticoesde47,6años(DE17,6;mediana52,0;RIC25,0)

yenlasmujeres38,5años(DE22,0;mediana41,0;RIC44,0).Estosvaloresseaprecian

enlafigura8.

Figura8.EdadenelmomentodeldiagnósticodelaEFsegúnelsexo.

6.4.2.AntecedentesfamiliaresydiagnósticodelaEF.

Teniendoencuentael factordequeeldiagnósticode laEFsehayarealizado

comoconsecuenciadelestudiofamiliar,seobservaqueen34casosdichodiagnóstico

seharealizadoapartirdeuncribadofamiliar(81,0%),mientrasqueúnicamenteen8

casos (19,0%) se realiza por estudio a partir de manifestaciones clínicas. Hay que

destacarquetodaslasmujeresfuerondiagnosticadascomoconsecuenciadeunestudio

familiar.

Cuandoeldiagnósticoserealizaporestudioapartirdesíntomasysignosclínicos

(n=8,todosvarones)laedadmediaaldiagnósticoesde53,1años(DE9,4;mediana54,0;

RIC 5,7),mientras que en aquellos en los que se diagnostica la enfermedad tras un

cribadofamiliar(n=34)laedadmediaesde40,1años(DE21,6;mediana42,0;RIC43,2).

(Figura9.)


68

Figura9.EdadaldiagnósticodelaEFenfuncióndesieldiagnósticoessecundarioacribadofamiliar.

Hay que destacar de nuevo que todos los pacientes cuyo diagnóstico se ha

realizadoapartirdesíntomasysignosclínicos,ynoporcribadofamiliar,sonvarones,y

quepor lotanto, labarraazulde lafiguraanteriorcorrespondeentodos loscasosa

varones.Laedadaldiagnósticomediantecribadofamiliarsegúnsexoestáexpresadaen

lasiguientefigura.

Figura10.EdadaldiagnósticodelaEFenpacientesdiagnosticadosporcribadofamiliarenfuncióndel

sexo.

Resultados

69

LascircunstanciasenlasquesellegaaldiagnósticodeEFenlosochopacientes

en los que se alcanza elmismoalmargendeun cribado familiar, todos varones, se

explicanacontinuación.Elprimercasodelapoblacióndiagnosticado,de35años,tuvo

lugartraslarealizacióndeunabiopsiarenalindicadatrasunfracasorenalprogresivo,y

conlapresenciadehipertrofiaventricularenecocardiograma.Endoscasos,de69y56

años, se realiza el estudio ante la sospecha, pues presentaban el diagnóstico de

miocardiopatía hipertrófica e insuficiencia renal. En otros dos casos se realiza en el

contextodeundiagnóstico demiocardiopatía hipertrófica, en uno, de 52 años, tras

realizar un estudio genético que inicialmente va dirigido al estudio de mutaciones

relacionadasconlamiocardiopatíahipertrófica,yenelotro,de56años,comocribado

deEFdentrodelapoblaciónconmiocardiopatíahipertrófica.Enuncasode56añosse

realizadentrodelestudiodeinsuficienciarenalcrónica.Enotrode51añosserealiza

tras un ingreso por dolor torácico sin lesiones significativas en coronariografía y la

presenciadehipertrofiaventriculardecausadesconocida.Enelúltimocaso,de50años,

el diagnóstico se produce como consecuencia de un cribado de EF en pacientes

sometidosadiálisis.

En el subgrupo de pacientes cuyo diagnóstico de EF se llega a través de un

estudio habitual (no mediante cribado familiar) destaca que la edad media de

diagnósticodecardiopatíaesde48,5años(DE8,4;mediana50,5;RIC14,7)ylaedad

mediadelaprimeraproteinuriadetectadaesde48,6años(DE13,3;mediana50,0;RIC

14,0).

6.4.3.Actividadenzimática.

Laactividadenzimáticadelaalfa-galactosidasaA(a-GalA)fuedeterminadaen

37 de los 42 pacientes (88,1%). Dicha actividad fue determinada en plasma, en

leucocitos,oenambos.

Seencontróquelaactividaddelaenzimaseencontrabapordebajodel30%del

valordelanormalidaden23delospacientes(54,8%delapoblacióntotal),mientras

queestabaporencimadel30%en14(33,3%delapoblacióntotal).(Figura11.)


70

Figura11.Porcentajedepacientesconactividadenzimáticadisminuida<30%.

La actividad enzimática de la a-Gal A se encontró disminuida en todos los

pacientes varones, en ningún caso con actividad enzimática por encima de un 16%

respectoalcontrol,yafueraenleucocitosoenplasma,ylamayoríaconporcentajesde

actividad por debajo del 5%. Únicamente en tres casos el nivel de actividad fue

indetectableparael laboratorio,existiendoenlamayoríadelosvaronesunamínima

actividaddetectable.

Por otra parte, en las mujeres tan sólo se encuentra actividad enzimática

disminuida por debajo del 30% en cuatro de ellas (lo que supone un 21,8% de las

mujeres con actividad estudiada), siendo el porcentaje más bajo de actividad

encontradorespectoalcontroldeun12,6%.Señalarqueexisteun21,7%demujeresen

lasque sedesconoce la actividadenzimática, y en lasque se indicadirectamente la

realizacióndeunestudiogenéticoparadetectarlamutación.

Elporcentajedepacientesconactividadenzimáticapordebajodel30%de la

normalidadenfuncióndelsexosemuestraenlafigura12.

Desconocida11,9%

Disminuida54,8%

Normal 33,3%

Resultados

71

Figura12.Porcentajedepacientesconactividadenzimáticadisminuida<30%enfuncióndelsexo.

6.4.4.Manifestacionesclínicas.

Enlafigurasiguienteseseñalaelporcentajedepacientesafectadosenfunción

del órgano, encontrándose que la mayor afectación es la cardíaca, seguida de la

afectaciónrenal.

Figura13.Porcentajesdeafectacióndeórganos.

Al analizar las afectaciones clínicas por sexos se obtienen los valores

representadosenlasdosfigurassiguientes,enlasqueseobservaunmenorporcentaje

deafectacióncardíacayrenalentrelasmujeres.

22%

100%

17%

61%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Varones Mujeres

Desconocido Sí No

7% 29% 40%

57%

33%

7%

29%

7% 5%

36%

67% 64%

31%

100% 93% 100% 95% 100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Desconocida Sí No


72

Figura14.Porcentajesdeafectacióndeórganosenvarones.

Figura15.Porcentajesdeafectacióndeórganosenmujeres.

21% 42%

84% 63%

5%

21%

5%

16% 37%

74%

37%

100% 100% 100% 95% 100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Desconocida Sí No

13% 35% 39%

35%

9%

9%

35%

13% 4%

52%

91%

56% 26%

100% 87%

100% 96% 100%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Desconocida Sí No

Resultados

73

6.4.5.Afectacióncardíaca.

6.4.5.1.Hipertrofiaventricular.

En39de los42pacientes (92,9%)seharealizadounecocardiogramadoppler

colorparavaloracióndecardiopatíaestructural.Serealizóunaresonanciamagnética

cardíacaen8pacientes.

En24delos42pacientessedescribehipertrofiaventricularizquierda(HVI)enel

ecocardiograma. Ello supone un 61,5% de la población estudiada mediante dicha

técnica,yun57,1%delapoblacióntotal.(Figura16.)

Figura16.Porcentajedepacientesconhipertrofiaventricularenecocardiograma.

Elporcentajedevaronesconhipertrofiaventricularenecocardiogramaesdel

84,2% (n=16), frente a un 34,8% de mujeres que la presentan (n=8), datos que se

muestranenlasiguientefigura.Tansólotresvarones,de16,19y27añosnopresentan

hipertrofia.

Desconocido7,2%

HVI 57,1%

No 35,7%


74

Figura17.Porcentajedepacientesconhipertrofiaventricularsegúnelsexo.

Elpatróndehipertrofiapredominanteeseldehipertrofiaconcéntrica,siendo

ésta el 91,7% de los casos (n=22) frente a un 8,3% de casos (n=2) con hipertrofia

asimétrica.(Figura18.)

Figura18.Patróndehipertrofiaenecocardiograma.

El grosor máximo medio medido por ecocardiograma en los pacientes que

presentanhipertrofiaesde19,8mm(DE5,4;mediana19,5mm;RIC5,7).Elmayorgrosor

deparedventriculardescritoesde35mm,enunvarónde63años.

De los sietepacientesen losque se realizó resonanciamagnética cardíaca se

describe un grosormáximomedio de 21,2mm (DE 7,6;mediana 18,7mm;RIC 10,0),

siendoelmayorgrosordeparedventricularmedidode34mm,yquecorrespondecon

elmismopacienteconelmáximogrosorparietalmedidoporecocardiograma.

13%

84% 35%

16%

52%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Varones Mujeres

Desconocido Sí No

Concéntrica91,7%

Asimétrica8,3%

Resultados

75

De los 37 pacientes en los que se ha podido determinar el índice de masa

ventricular izquierdo (IMV),enel62,2%(n=23)éstecumplecriteriosparahipertrofia

ventricular. Todos ellos presentan un grosor de pared considerado comohipertrofia

ventricular salvo en un caso, una mujer con IMV de 100 y 106 g/m2 en las

ecocardiografíasrealizadas,perogrosorparietalmenorde12mm.Porotraparte,una

pacientemujerde47añospresentagrosorparietalconsideradocomohipertrofia,pero

IMVdentrodelanormalidad.

En la siguiente tabla se recogen datos de los 24 pacientes diagnosticados de

hipertrofiaventricularporgrosorparietalenecocardiograma.

Tabla3.Pacientesdiagnosticadosdehipertrofiaventricularporgrosorparietalenecocardiograma.V:Varón;M:Mujer; Ecomáx.: grosor parietal máximomedido por ecocardiograma; RMNmáx.: grosorparietalmáximomedidoporresonanciamagnética; IMV:Índicedemasaventricular izquierda;Patrón:patróndehipertrofiaventricular;HTA:Hipertensiónarterial;ND:nodeterminable.

Sexo Edad Eco máx. (mm) RMN máx. (mm) IMV (g/m2) Patrón HTA V 71 21 276 Concéntrica Sí V 57 24 30 258 Concéntrica No V 71 31 281 Concéntrica Sí V 40 16 142 Concéntrica No M 59 14 95 Concéntrica No M 67 20 19 137 Concéntrica Sí V 45 16 172 Concéntrica Sí V 64 27 196 Concéntrica Sí V 63 35 34 304 Concéntrica No V 60 22 304 Concéntrica Sí V 56 21 19 254 Concéntrica Sí M 65 17 167 Concéntrica Sí V 37 12 ND Concéntrica No M 47 13 82 Concéntrica Sí M 74 22 263 Concéntrica Sí M 81 16 152 Concéntrica Sí V 75 21 313 Asimétrica Sí M 65 17 250 Concéntrica Sí V 67 20 22 141 Concéntrica No V 64 15 116 Concéntrica Sí M 71 19 163 Asimétrica Sí V 53 18 18 126 Concéntrica No V 52 18 18 160 Concéntrica No V 50 20 250 Concéntrica Sí

Laedadmediadelospacientesconhipertrofiaventricularenelecocardiograma

esde60,6años(DE11,3;mediana63,5;RIC17,7).Todosellostienenmásde35años.

Laedadmediadelosvaronesconhipertrofiaesde57,8años(DE11,2;mediana

58,5;RIC14,5)mientrasqueladelasmujeresconhipertrofiaesde66,1años(mediana

66,0;RIC10,5).(Figura19.)


76

Figura19.Edadmediadelospacientesconhipertrofiaventricularsegúnsexo.

Enlosvaronesquepresentanhipertrofiaventricularelgrosormáximomedioes

de21,1mm(DE5,9;mediana20,5mm;RIC6,0) frenteaungrosormáximomediode

17,3mm(DE3,0;mediana17,0mm;RIC4,5)enmujeres.(Figura20.)

Figura20.Grosormáximomedioparietalmedidoporecocardiograma.

Delospacientesconhipertrofiaventricularenecocardiograma,el33,3%(n=8)

nopresentanhipertensión,mientrasqueel66,7%(n=16)sílapresentan,conformese

muestra en la figura 21. El porcentaje de pacientes varones con hipertrofia que

presentan además hipertensión arterial es del 56,2% (n=9) mientras que el de las

mujeresconhipertrofiaehipertensiónarterialesdel87,5%(n=7).(Figura22.)

Resultados

77

Figura21.PorcentajedepacientesconHVIenecocardiogramaquepresentanHTA.

Figura22.PorcentajedepacientesconHTAenelsubgrupodepacientesconhipertrofiaventricularpor

grosorparietalenecocardiograma,distribuidossegúnsexo.

Además de un mayor porcentaje de hipertensión arterial, los pacientes con

hipertrofia también presentan mayores prevalencias de diabetes mellitus (29,2%) y

dislipemia(75,0%).

Laedadmediaalaquesediagnosticalaexistenciadecardiopatíaesde51,6años

(DE9,2;mediana53,0;RIC12,2).Estediagnósticoinicialdecardiopatíaserealizatras

detectar hipertrofia ventricular izquierda en 23 de ellos, y en un caso tras detectar

fibrilaciónauricular.

Envaronesdichodiagnósticoserealizaconunaedadmediade48,8años(DE9,1;

mediana50,5;RIC17,0)yenmujeresde57,1años(DE7,0;mediana59,0;RIC10,0).

(Figura23.)

HVIeHTA66,7%

No 33,3%

56%

87%

44%

13%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Varones Mujeres

Sí No


78

Figura23.Edaddediagnósticodecardiopatíasegúnelsexo.

Deestos24pacientescondiagnósticodecardiopatía,en8deellos(33,3%)se

llegóasuhallazgoenelcontextodeunestudiofamiliarporEF,conunaedadmediade

52,6 años (DE 11,7;mediana 57,0; RIC 22,0), siendo de 43,3 años en el caso de los

varones(n=3;DE11,9;mediana38,0;RIC22,0)yde58,2añosenelcasodelasmujeres

(n=5;DE8,0;mediana61,0;RIC5,0).(Figura24.)

Figura24.Pacientescondiagnósticodecardiopatíacomoconsecuenciadeuncribadofamiliar.

Laedadmediadeldiagnósticodelacardiopatíaenlos16restantes(66,7%),cuyo

diagnóstico no fue consecuencia de un estudio familiar, fue de 51,1 años (DE 8,1;

mediana52,0;RIC9,5).Deéstos,13sonvarones(81,2%)y3mujeres(18,8%).Enlos

varonessediagnosticalacardiopatíaconunaedadmediade50,1años(DE8,4;mediana

Resultados

79

51,0;RIC8,0)yenlasmujeresconunaedadmediade55,3años(DE5,9;mediana53,0;

RIC11,0).(Figura25.)

Figura25.Pacientescondiagnósticodecardiopatíanocomoconsecuenciadeuncribadofamiliar.

En la siguiente figura se presenta el grosor máximo parietal medido por

ecocardiogramafrentealaedad,observándoseunincrementoconlamisma.

Figura26.Grosormáximoparietalmedidoporecocardiogramasegúnedad.

6.4.5.2.Otroshallazgosenecocardiograma.

Encuatropacienteslafraccióndeeyeccióndelventrículoizquierdoseconsidera

disminuida(FEVI<50%),todosellosvarones(verfigura27).Enuncasosecalculauna

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Grosorm

áxim

o(m

m)

Edad(años)


80

FEVIentornoal45%(varónde71años),endoscasos(varonesde75y64años)entorno

al40%,yenuncasosecalculaunaFEVIaproximadadel30%(varónde71años).

Figura27.PorcentajesdepacientesconFEVI<50%enecocardiograma.

Sedescribeungradientesubaórticoobstructivo (>30mmHg)endospacientes

varones,de63y50años.Enningunosedescribepresenciadevalvulopatíasseveras.

6.4.5.3.Electrocardiograma.

6.4.5.3.1.Ritmo.

El 76,2% (n=32) de los pacientes presentan ritmo sinusal en el

electrocardiogramabasal.Enuncasoelritmobasalesfibrilaciónauricular(FA)yen6

pacientes(14,3%)elritmoventricularseencuentraestimuladopormarcapasos,como

semuestraenlafigura28.

Figura28.Ritmoenelectrocardiograma.

FEVI<50%10,2%

FEVI>50% 89,8%

Desconocido7,1%

Sinusal 76,2%

FA2,4%

Marcapasos14,3%

Resultados

81

6.4.5.3.2.Conducciónaurículoventriculareintraventricular.

En4delospacientes(9,5%)seapreciaunP-Rlargo(>200ms)indicativodeun

bloqueoaurículoventriculardeprimergrado.

Encuantoalostrastornosdelaconducciónintraventricular,éstosseencuentran

enel54,8%delospacientes(n=23),conformesedescribeenlafigura29.

Figura29.Trastornosdelaconducciónintraventricularenelectrocardiograma.BCRIHH:Bloqueo

completoderamaizquierdadelhazdeHis;BIRDHH:BloqueoincompletoderamaderechadelhazdeHis;BCRDHH:BloqueocompletoderamaderechadelhazdeHis;HBAI:Hemibloqueoanteriorizquierdo.6.4.5.3.3.Alteracióndelarepolarizaciónycriteriosdehipertrofiaventricular.

En21delos42pacientes(50,0%)sedetectanalteracionesdelarepolarización

ventricular en el electrocardiograma o bien cumplen criterios para hipertrofia

ventricularizquierda.

6.4.5.3.4.Arritmias.

En 6 pacientes (14,3%), cuatro varones y dosmujeres, se describe fibrilación

auricularoflutterauricularenalgúnmomentodelaevolución.

Sedocumentanepisodiosdetaquicardiaventricularnosostenidaen3pacientes

(7,1%),lostresvarones.

Desconocido7,1%

BCRIHH 9,5%

BIRDHH 19,0%

BCRDHH 7,1%

HBAI 4,8% BCRDHH+HBAI14,3%

No 38,1%


82

En cuanto a la presencia de bloqueo aurículoventricular de alto grado se

diagnosticabloqueoaurículoventriculardetercergradoen4pacientes(9,5%),loscuatro

varones.

En la figura30 semuestraelporcentajedepacientes con fibrilacióno flutter

auricular,taquicardiaventricularnosostenida,obloqueoaurículoventriculardetercer

grado.

Figura30.PorcentajedepacientesconFA/FlAo,TVNSyBAV3º.FA/FlA:Fibrilaciónauricular/Flutterauricular;TVNS:Taquicardiaventricularnosostenida;BAV3º:Bloqueoaurículoventriculardetercer

grado.

A12pacientes(28,6%)selesestudiómedianteHolterECGde24horas.Endos

casosseobjetivófibrilaciónauricular,enuno,episodiosdetaquicardiaventricularno

sostenida,yenotro,episodiosdebloqueoaurículoventriculardesegundogrado.

Serealizóunestudioelectrofisiológicoentrespacientesvarones.Enunodeellos

el estudio fue normal, en otro se diagnosticó un bloqueo aurículoventricular

intrahisiano, y en el tercero se indujo una taquicardia ventricular. En este último

pacienteserealizóunsegundoprocedimientoparaablacióndesustrato.

En un paciente varón de 52 años se realizó un test demesa basculante por

síncopesderepetición,yqueresultóserpositivovasomotor.

14% 7% 10%

86% 93% 90%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

FA/FlA TVNS BAV3º

Sí No

Resultados

83

6.4.5.4.Otraspruebasdiagnósticas.

A 8 pacientes (19,0%), 6 varones y 2 mujeres, se les realizó una resonancia

magnéticacardíaca,encontrandofibrosismedianterealcetardíodegadolinioentres

varones,a los51,54y63añosdeedad.En la figura31semuestraelporcentajede

pacientes que presentaban fibrosis (37,5%) respecto al total en los que se realizó

resonanciamagnética.

Figura31.Presenciadefibrosisenlospacientesenlosqueserealizóresonanciamagnéticacardíaca.

A 9 pacientes (21,4%) se les realizó una prueba de esfuerzo mediante tapiz

rodante. En todos los casos la prueba fue negativa clínicamente para isquemia

miocárdica.En7delos9casoselelectrocardiogramaeranovalorableporalteración

basaldelarepolarización,yendoscasossepudocomprobarsunegatividadeléctrica.

Entodaslaspruebaslarespuestadelatensiónarterialfuenormal.Enunapruebade

esfuerzo un paciente varón presentó un episodio de taquicardia ventricular no

sostenida.

Serealizóunaecografíadeestrésfarmacológicocondobutaminaparaestudio

deisquemiaenunamujeralos59años,siendonegativaparalamisma.Asimismo,se

practicarondosSPECTdeperfusiónmiocárdica,unoconresultadonormal,yotrocon

resultado de isquemia leve en el ápex (comprobándose en coronariografía realizada

posteriormentelaausenciadeestenosiscoronariasignificativa).

Se practicó una coronariografía a siete pacientes, todos ellos varones, sin

presentarenningúncasolesionesseveras(estenosis>70%delaluzcoronaria).

Fibrosis37,5%

No62,5%


84

En la siguiente figura se resume el porcentaje de pacientes con pruebas

diagnósticasrealizadas.

Figura32.Porcentajedepacientesconpruebasdiagnósticas.6.4.5.5.Dispositivos.

Cuatropacientes,todosvarones,sonportadoresdemarcapasosconmodode

estimulaciónDDDR.Enuncaso indicadoporbloqueotrifascicularysíncope(conuna

edadde49años)yensuhermanoporbloqueoaurículoventriculardetercergradoy

BCRIHH (a los 56 años de edad). En otro caso se implantó por bloqueo

aurículoventriculardetercergradoysíncope(alos59años).Elcuartocasoseimplantó

alos66añosporsíncopesderepeticióndeperfilcardiogénicoypresenciadebloqueo

bifascicular(BCRDHHyHBAI)enelelectrocardiograma.

Dos pacientes varones son portadores de un desfibrilador automático

implantable(DAI).Enuncaso,hermanodedospacientesportadoresdemarcapasos,se

implantóalos54añosbajoeldiagnósticodemiocardiopatíahipertróficaylapresencia

defactoresderiesgodemuertesúbita(síncope,hipertrofiamuyseveraytaquicardia

ventricularnosostenida).Enelotrocaso,eldispositivoseimplantóalos70años,tras

el diagnóstico de bloqueo trifascicular y bloqueo alternante, y la inducción de

taquicardiaventricularenunestudioelectrofisiológico.

21% 2% 5% 17% 29%

7% 19% 2%

79% 98% 95% 83% 71%

93% 81% 98%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Sí No

Resultados

85

6.4.5.6.Síntomas.

Enlafigura33serecogeelporcentajedepacientesconclasefuncionalparala

disneamayordeIIdeNYHA,dolortorácicoquerequiereatenciónmédica,yclínicade

síncopeypalpitaciones.Todosellospresentancardiopatía,menosunodelospacientes

consíncopeenlahistoria.

Figura33.Porcentajedepacientesconclínicaespecífica.

19% 10% 21% 12%

81% 90% 79% 88%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

CFIIomás Dolortorácico Síncope Palpitaciones

Sí No


86

6.4.6.Afectaciónrenal.

14delos42pacientes(33,3%)cumplencriteriosdeenfermedadrenalcrónica

(ERC)(12varones;85,7%;y2mujeres;14,3%),siendoonce(26,2%delapoblacióntotal)

losqueloscumplenademásparainsuficienciarenalcrónica(IRC).(Figuras34y35.)

Figura34.Porcentajedepacientesconenfermedadrenalcrónica.

Figura35.Porcentajedepacientesconinsuficienciarenalcrónica.

LaedadmediadelospacientesconERCesde60,5años(DE8,8;mediana62,0;

RIC13,7),59,8añosparalosvarones(DE9,4;mediana58,5;RIC15,0)y64,5añospara

lasmujeres(DE0,7;mediana64,5;RIC1,0).ParaelgrupodepacientesconIRCesde

61,6años(DE9,2;mediana64,0;RIC15,0),61,0añosparalosvarones(DE10,1;mediana

60,0;RIC15,0)y64,5añosparalasmujeres(DE0,7;mediana64,5;RIC1,0).

12delos14pacientes(85,7%)conERCsonvarones,mientrasque2sonmujeres

(14,3%).(Figura36.)Deestaforma,el63,2%delospacientesvarones(n=12)presentan

ERC,mientrasqueenelcasodelasmujeresesel8,7%(n=2).(Figura37.)

ERC33,3%

No66,7%

IRC26,2%

No73,8%

Resultados

87

Figura36.DistribuciónporsexosdelapoblaciónconERC.

Figura37.PrevalenciadeERCsegúnelsexo

Porotraparte,dentrodelgrupodepacientesconIRCnuevesonvarones(81,8%)

ydosmujeres(18,2%).(Figura38.)El47,4%delosvaronespresentaIRC,mientrasque

el8,7%delasmujerescumplencriterios.(Figura39.)

Figura38.DistribuciónporsexosdelapoblaciónconIRC.

Varones85,7%

Mujeres14,3%

63%

9%

37%

91%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Varones Mujeres

Sí No

Varones81,8%

Mujeres18,2%


88

Figura39.PrevalenciadeIRCsegúnelsexo.

EnlasiguientetablaserecogenlosdatosdeloscatorcepacientesconERC.

Tabla4.Pacientesconcriteriosdeenfermedadrenalcrónica.CKD-EPI:Filtradoglomerularestimadoenml/min/1,73m2.MDRD:Filtradoglomerularestimadoenml/min/1,73m2.Edadexpresadaenaños.

Estadio renal CKD-EPI MDRD Proteinuria Edad 1 97,2 93,8 Sí 53 1 92,8 89,57 Sí 52 2 83,2 83,8 Sí 64

3A 58,4 58,5 Sí 65 3A 49,5 50,35 Sí 60 3B 42,1 42,7 Sí 64 3B 36,6 37,43 Sí 57 3B 30,9 33,4 Sí 71 3B 30,2 30,91 Sí 56 4 21,3 22,86 Sí 64

4T 28,5 28,51 Sí 45 5 11,8 13,29 Sí 71

5D 5,1 6,13 Sí 75 5D 4,1 4,53 Sí 50

En el momento del estudio tres varones con IRC reciben o han recibido

tratamientocondiálisis,habiendosidounodeellostrasplantadorenal.

El primer caso, enanalíticas realizadasdesde la edadde24años se aprecian

datosdedañorenal,conproteinuria.Además,presentabacifraselevadasdetensión

arterialporlasquenotomabatratamiento.Alaedadde34años,enelcontextodeuna

hemorragiaconjuntival,acudióaUrgencias,dondeseobjetivóunacrisishipertensiva,

insuficiencia renal estadio 4, proteinuria franca y electrocardiograma con signos de

hipertrofia ventricular severa que se confirmó mediante ecocardiografía. Para

completar el estudio se realizó una biopsia renal con hallazgos sugerentes de

47%

9%

53%

91%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Varones Mujeres

Sí No

Resultados

89

enfermedad por depósito, realizándose entonces el estudio diagnóstico para EF.

Presentóposteriormente lentoperoprogresivodeteriorode la función renal, siendo

precisalarealizacióndehemodiálisisurgentealaedadde41años,eincluyéndoseenel

programadehemodiálisishastarecibiruntrasplanterenalpocosmesesdespués.

Elsegundovarónpresentahipertensiónarterialydiabetes.Con59añosdeedad

se objetivó por primera vez insuficiencia renal. Presentaba diagnóstico previo de

miocardiopatíahipertróficasinlesionesencoronariografía.Seinterpretólainsuficiencia

renal como probablemente secundaria a enfermedad vascular renal asociada a

hipertensión arterial. El deterioro de la función renal fue progresivo, iniciándose

hemodiálisiscon65añosdeedad.SellegóaldiagnósticodeEFtrasserdiagnosticado

unfamiliar,ysospecharsesuexistencia.Alos70añosseleimplantóunDAIporbloqueo

trifasciculareinduccióndetaquicardiaventricularenunEEF.Fallecióalos75añosde

edadenelcontextodeunatormentaeléctricaportaquicardiasventricularessostenidas

derepetición.

El tercer caso en tratamiento con hemodiálisis se trata de un varón con

hipertensiónarterialydiabetesmellitustipo2.Enuningresoalos41añosdeedadpor

debutdiabéticoseobjetivóinsuficienciarenalconproteinuriaehipertrofiaventricular

concéntricaenecocardiograma.SeinstaurótratamientoconIECAsyARA-II,conbuen

controlposterioryfunciónrenalestable,sibiendejódeacudirarevisiones.Fueremitido

de nuevo al detectarse en una analítica rutinaria unmarcado empeoramiento de la

funciónrenal,porelqueselellegóaplantearlaopcióndeiniciardiálisis.Elpaciente

dejódeacudirdenuevoarevisiones,yfinalmenteingresódeformaurgenteporuremia

sintomática con acidosis severa a la edad de 48 años, precisando de hemodiálisis

urgente.Desdeentoncesestáincluidoenelprogramadehemodiálisisrutinaria.

Laedadmediaenlaquesedetectalaprimeraproteinuriaes52,2años(DE11,2;

mediana53,0;RIC14,5),50,6años(DE11,5;mediana52,0;RIC14,0)enelcasodelos

varonesy61,0años(DE0,0;mediana61,0;RIC0,0)enelcasodelasmujeres.

El45,2%delospacientes(19de42)presentanalmenosdosdeterminacionesen

rangopatológicoparamicroalbuminuria.En la figura40semuestraelporcentajede

pacientes con microalbuminuria según el sexo. La edad media para este grupo de


90

pacientes conmicroalbuminuria es de 58,7 años (DE 12,4;mediana 63,0; RIC 15,0),

siendode60,1añosenlosvarones(DE9,0;mediana60,0;RIC11,0)yde55,8añosen

lasmujeres(DE18,4;mediana64,5;RIC22,0).

Figura40.Prevalenciademicroalbuminuriasegúnsexo.

De lospacientesconERC,el78,6% (n=11)presentahipertensiónarterial, yel

50,0%(n=7)diabetesmellitus.

Se realizóbiopsia renala9de los42pacientes (21,4%),8varonesy1mujer,

apreciándoseenelestudiodetodasellashallazgoscompatiblesconenfermedadpor

depósito.(Figura41.)

Figura41.Porcentajesdepacientesconbiopsiarenal.

68%

26%

32%

74%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Varones Mujeres

Sí No

Biopsiarenal21,4%

No78,6%

Resultados

91

En 8 de los 34 pacientes (23,5%) a los que se les ha realizado una ecografía

abdominalsedescribenquistesrenales.(Figura42.)Nosedescribesulocalizaciónen

todosellosynosedescribenquistesdelocalizaciónparapiélica.

Figura42.Porcentajedepacientesconquistesrenales.

El78,6%(n=11)delospacientesconERCrecibentratamientoconIECAsoARA-

II.

6.4.7.Afectaciónocular.

Trasserremitidosporuncardiólogoonefrólogo,seharealizadoexploraciónpor

un especialista en oftalmología en 30 de los 42 pacientes con EF (71,4% de los

pacientes),describiéndoseendosdeellos(unvarónde71añosyunamujerde81años)

lapresenciadecórneaverticillata.Porotraparte,enunamujerde19años,sedescribe

enelestudiodelfondodeojolapresenciadetortuosidadvascularretiniana.

6.4.8.AfectaciónORL.

Trasserremitidosporuncardiólogoonefrólogo,seharealizadoexploraciónpor

unespecialistaenotorrinolaringología(ORL)en25delos42pacientesconEF(59,2%de

lospacientes).

Endiezpacientessedescribehipoacusianeurosensorialparaagudosyenuncaso

hipoacusiamixta.Laedadmediadeestospacientes(4varonesy7mujeres)esde61,5

años(DE16,8;mediana64,0;RIC14,0),siendode62,8años(DE7,4;mediana63,5;RIC

9,5)enelcasodelosvarones,yde60,7años(DE21,1;mediana67,0;RIC17,0)enel

Desconocido19,0%

Quistesriñón19,0%

No 62,0%


92

caso de lasmujeres. En el caso de unamujer de 65 años se describen acúfenos de

repetición.

6.4.9.Afectacióndermatológica.

En ningún caso de la población estudiada se ha observado la presencia de

lesionescutáneascompatiblesconangioqueratomas.

6.4.10.Afectacióndelsistemanerviosocentral(SNC).

Sehanrealizadountotaldesietetomografíascomputarizadascerebralesyocho

resonanciasmagnéticasnuclearescerebrales.De losoncepacientesen losqueseha

realizadopruebadeimagendelSNC,encuatrodeellossehanrealizadoambaspruebas

diagnósticas,mientrasqueenlossieterestantesúnicamenteseharealizadouna.

EntresdelospacientessedescribenalteracionesaniveldelSNC.

Una mujer de 63 años ingresó por un accidente isquémico transitorio en el

contexto de una fibrilación auricular de inicio indeterminado, describiéndose en la

resonancia magnética hallazgos compatibles con varias lesiones isquémicas agudas-

subagudasenelhemisferiocerebralderecho,asícomomínimosfocosdealteraciónde

laseñalenlasustanciablancasupratentorialenposiblerelacióncondiscretaslesiones

microvascularescrónicas.

En otramujer, a la edad de 68 años, y en el contexto de un diagnóstico de

enfermedaddeParkinson,serealizóunaresonanciamagnéticaenlaqueseobjetivaron

signosdeafectaciónsupratentorialporlesionesmicrovascularescrónicasyunalesión

lacunarantiguaenelhemisferiocerebelosoizquierdo.

Enel restodeexploracionescon imagendelSNCnoseencontraronhallazgos

quepudierantenerrelaciónconlaEF.

Enelcasodeunamujerde59añossedescribenmigrañasderepetición.

6.4.11.Afectacióngastrointestinal.

Enningúncasodelapoblaciónestudiadasedescribeafectaciónatribuible.

Resultados

93

6.4.12.Dolor.

Endoscasos,enunamujerde50años,yenunvarónde16años,sedescribe

clínicadeacroparestesiasenmiembros.

6.4.13.Afectacióndelasudoración.

Enningúncasodelapoblaciónestudiadasedescribeafectacióndelasudoración

conanhidrosisohipohidrosis.

6.4.14.Escalasdeseveridaddeafectación.

Enlassiguientestablasserecogenlaspuntuacionesobtenidasparalaescalade

afectaciónMainzSeverityScore Index(MSSI)ysuadaptaciónpara laFabryOutcome

Survey(FOS-MSSI).(VerAnexo5.)

Tabla5.MSSIentodalapoblación.MC:MSSIcardiovascular.MR:MSSIrenal.MN:MSSIneurológico.MG:MSSI general. MT: MSSI total. FC: FOS-MSSI cardiovascular. FR: FOS-MSSI renal. FN: FOS-MSSIneurológico.FG:FOS-MSSIgeneral.FT:FOS-MSSItotal. MC MR MN MG MT FC FR FN FG FT n 39 41 41 41 39 39 41 41 41 39 Media 9,1 3,3 0,4 0,5 13,4 8,6 3,2 0,6 0,4 13,0 Mediana 13,0 0,0 0,0 0,0 14,0 12,0 0,0 0,0 0,0 13,0 Desviación estándar 7,5 5,4 1,2 0,9 11,9 6,5 5,3 1,8 0,9 10,6

Percentiles 25 1,0 0,0 0,0 0,0 2,0 1,0 0,0 0,0 0,0 2,0 75 15,0 8,0 0,0 0,0 23,0 13,0 8,0 0,0 0,0 21,0

Enlasiguientetablaserecogenlosresultadosdetodoslospacientestantopara

laescalaMSSIoriginal,comoparalaadaptadaparalaFOS.


94

Tabla6.ResultadosdetodoslospacientestantoparalaescalaMSSIoriginal,comoparalaadaptadaparaelFOS.V:Varón.M:mujer.MC:MSSIcardiovascular.MR:MSSIrenal.MN:MSSIneurológico.MG:MSSIgeneral.MT:MSSItotal.FC:FOS-MSSIcardiovascular.FR:FOS-MSSIrenal.FN:FOS-MSSIneurológico.FG:FOS-MSSIgeneral.FT:FOS-MSSItotal.ND:Nodisponible.

Sexo MC MR MN MG MT FC FR FN FG FT V 2 0 0 0 2 2 0 0 0 2 M 1 8 0 0 9 1 8 0 0 9 V 19 8 0 3 30 17 8 0 3 28 M 2 0 0 0 2 2 0 0 0 2 V 14 8 0 2 24 12 8 0 2 22 M ND ND ND ND ND ND ND ND ND ND M 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V 20 12 0 0 32 18 8 0 0 26 M 2 0 0 0 2 2 0 0 0 2 V 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V 15 0 0 0 15 13 0 0 0 13 M 10 0 3 0 13 12 0 6 0 18 M 15 0 5 0 20 13 0 8 0 21 V 15 18 0 0 33 13 18 0 0 31 M 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V 19 8 0 2 29 17 8 0 2 27 V 14 0 0 2 16 12 0 0 2 14 V 19 8 0 0 27 17 8 0 0 25 V 15 8 0 0 23 13 8 0 0 21 M 15 8 0 0 23 13 8 0 0 21 M ND 0 0 0 ND ND 0 0 0 ND M ND 0 0 0 ND ND 0 0 0 ND V 3 0 0 0 3 12 0 0 0 12 M 2 0 0 0 2 11 0 0 0 11 M 1 0 4 0 5 1 0 5 0 6 M 13 0 0 0 13 11 0 0 0 11 M 15 0 0 2 17 13 0 0 2 15 V 20 18 0 3 41 18 18 0 2 38 M 15 0 1 2 18 13 0 1 2 16 M 0 0 0 1 1 0 0 0 1 1 M 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V 14 0 0 0 14 12 0 0 0 12 V 11 4 0 0 15 13 4 0 0 17 M 15 0 0 0 15 13 0 0 0 13 M 2 0 0 0 2 2 0 0 0 2 M 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V 14 4 0 2 20 12 4 0 2 18 M 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 V 14 4 1 0 19 12 4 1 0 17 V 0 0 3 0 3 0 0 4 0 4 V 15 18 0 0 33 13 18 0 0 31 M 2 0 0 0 2 2 0 0 0 2

Resultados

95

6.4.15.Fallecimientos.

Dospacientesvaronesdelacohortehanfallecido.

El primero, un varón de 75 años, con afectación cardíaca y renal, fue

diagnosticadodelaEFalos67añosdeedad.Presentabahipertensiónarterialydiabetes

mellitus. Estaba incluido en el programa de hemodiálisis, presentaba hipertrofia

ventricularseverayeraportadordeunDAIindicadoporbloqueotrifascicular,bloqueo

alternante de rama e inducción de taquicardia ventricular en un estudio

electrofisiológico.Recibíatratamientosustitutivoenzimáticodesdelos67añosdeedad.

El fallecimiento se produjo en el contexto de una tormenta eléctrica, con arritmias

incoercibles.

El segundo caso, un varón de 52 años, con afectación cardíaca y renal, fue

diagnosticadodelaEFalos51añosdeedad.Presentabaademásdiabetesmellitus.En

el ecocardiograma se evidenció la presencia de hipertrofia ventricular. A nivel renal

destacaba la presencia de proteinuria con filtrado glomerular conservado. Recibía

tratamiento sustitutivo enzimático desde los 52 años de edad. El fallecimiento se

produjomientrasdormíaporlanoche;noserealizóautopsiaclínica.

6.4.16.Marcadoresanalíticos.

6.4.16.1.NT-proBNP.

SedeterminóelNT-proBNPenplasmaen13delos42pacientes,encontrándose

elevado en 8 (lo que supone el 61,5% de los pacientes en los que se realizó la

determinación). (Figura 43.) Todos los pacientes en los que se encontró elevado el

proBNPeranvarones,alcanzándoseel88,9%(8de9casos),mientrasqueenninguna

delasmujeresenlasqueserealizó ladeterminación(cuatro)seencontraronniveles

elevados.


96

Figura43.DeterminacióndeNT-proBNP.

6.4.16.2.Globotriaosilesfingosina(liso-Gb3).

Sedeterminólaliso-Gb3en29delos42pacientes(69,0%),encontrándosepor

encimadelrangoconsideradonormalparaellaboratorioen25deellos,loquesupone

el86,2%delospacientesenlosquesedeterminó.(Figuras44y45.)

Figura44.Liso-Gb3eneltotaldelapoblación.

Nodeterminado

69,1%

NT-proBNPelevado19,0%

Normal11,9%

Nodeterminada31,0%

liso-Gb3elevada59,5%

Normal9,5%

Resultados

97

Figura45.Liso-Gb3enpacientesdondesehadeterminado.

Seencontródentrodevaloresdelanormalidaden4mujeres,de12,14,17y36

años.Delos25casosenlosqueseobservóvaloreselevados,sólouno,unamujerde23

años,eramenorde40años.

Elvalormedioencontradoparaeltotaldelapoblaciónenlaquesedeterminó

es de 5,2±3,8 ng/ml. En el caso de los varones el valormedio es de 8,3±3,2 ng/ml

mientrasqueenelcasodelasmujereselvalormedioesde2,4±0,6ng/ml.

En 12 de los 29 pacientes se dispone de tres determinaciones de liso-Gb3

separadasentresíporunperiodoaproximadodecuatromeses.Enlasiguientefigurase

señalanlosvaloresenlostresmomentos,yseobservacómolosvaloresestánelevados.

Figura46.Liso-Gb3determinadaentresanalíticas.

liso-Gb3elevada86,2%

Normal13,8%

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

14,0

16,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Liso-Gb3

(ng/ml)

Mes


98

6.4.17.Tratamientosustitutivoenzimático(TSE).

Delos42pacientes,11deellos(26,2%)recibenohanrecibidoTSE,todosellos

varones,ytodosconagalsidasaalfa.(Figura47.)

Figura47.Porcentajedepacientescontratamientosustitutivoenzimático.

El tratamiento sustitutivo enzimático que reciben consiste en agalsidada alfa

(Replagalâ)aunadosisde0,2mg/kgdepeso,víaintravenosa,duranteuntiempode

administraciónde40minutos,cada2semanas.Paraelloacudenalhospital,puesse

tratade terapiadeadministraciónhospitalaria.Ningúnpaciente recibeoharecibido

tratamientoconagalsidasabeta(Fabrazymeâ).

Pocomenosdelamitad(45,5%)sondiagnosticadosdelaEFcomoconsecuencia

deunestudiodecribadofamiliar.

Todosellospresentanhipertrofiaventricular izquierda,conungrosormáximo

mediode22,5±6,3mmmedidoporecocardiograma,yel81,8%(9delos11)cumplen

criteriosdeERC.Lafunciónsistólicadelventrículoizquierdoseencuentradeprimidaen

tresdeellos.

Lospacientesquerecibentratamientosustitutivoenzimáticopresentanunvalor

mediode liso-Gb3de6,7±3,1ng/ml frentea4,7±3,9ng/mldelgrupoqueno recibe

tratamiento.

Siserealizalavaloracióndelaliso-Gb3atendiendoúnicamentealosvaronesse

apreciacómoaquellosqueestánentratamiento(n=11)presentanunvalormediode

6,7±3,1ng/mlfrentea10,3±2,2ng/mlenlosquenoloreciben(n=8).

TSE26,2%

No73,8%

Resultados

99

Trespacientessonportadoresdemarcapasosydoslosondeundesfibrilador

automático.Entressedescribenepisodiosdetaquicardiaventricularnosostenida.Cabe

señalarqueensietecasosserealizaunacoronariografía(mientrasqueenelgrupoque

norecibetratamientoaningunoselerealiza).

LaedadmediaaliniciodelTSEfuede55,3años(DE8,4;mediana57,0;RIC9,0).

EltiempomedioquehanrecibidoTSEesde1570días(P25:389;P75:3061).

EnestesubgrupodepacienteseldiagnósticodeEFseproduceconunaedad

mediade55,0años(DE8,1;mediana56,0;RIC8,0).Porotraparte,sediagnostica la

afectacióncardíacaconunaedadmediade50,0años(DE7,2;mediana51,0;RIC8,0),y

laprimeraproteinuriacon49,8años(DE11,0;mediana52,0años,RIC10,5).

Elpresenteestudionoestádiseñadoparalavaloracióndeunposibleefectode

tratamientosobrelaenfermedad.Encualquiercaso,enlassiguientesdosgráficasse

muestrasdatosbrutos, yde formaúnicamente informativa, sobrevariablesmedidas

antesdeliniciodeltratamientosustitutivoyunavezyaseestárecibiendoelmismo.

En laprimera figurasemuestraelúltimovalordel índicedemasaventricular

(IMV) estimado disponible previo al inicio del TSE, así como el último valor de IMV

disponibleenlahistoriaclínica,indicándoseelnúmerodedíastranscurridosentreun

cálculoyotro.

Figura 48. IMV calculado antes de TSE y bajo tratamiento con TSE. IMV: Índice de masa ventricularizquierda.(Datosdisponiblesparanuevepacientes.)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

IMV(g/m

2 )

Días


100

Enlasiguientefigurasemuestraelúltimovalordefiltradoglomerularestimado

medianteCKD-EPIdisponibleprevioaliniciodelTSE,asícomoelúltimovalordefiltrado

glomerular estimadodisponible en la historia clínica, indicándose el númerodedías

transcurridosentreunadeterminaciónyotra.

Figura 49. Filtrado glomerular determinado antes de TSE y bajo tratamiento con TSE. FGe: FiltradoglomerularestimadomediantelafórmulaCKD-EPI.(Datosdisponiblesparaochopacientes.)

0

20

40

60

80

100

120

0 500 1000 1500 2000 2500

FGe(m

l/min/1,73m

2 )

Días

Resultados

101

6.4.18.Hipertensiónarterial.Diabetesmellitus.Dislipemia.

Elporcentajedepacientesenfuncióndelapresenciadehipertensiónarterial,

diabetesmellitusodislipemiasepresentaenlafigura50.

Figura50.PorcentajedeHTA,DMydislipemiaenlapoblación.

De los pacientes hipertensos (n=19), el 84,2% (n=16) presentan hipertrofia

ventricularenelecocardiograma,conunaedadmediade64,1años(DE10,3;mediana

65,0;RIC14,0),yel57,9%(n=11)cumplencriteriosdeenfermedadrenalcrónica,con

unaedadmediade62,3años(DE9,1;mediana64,0;RIC15,0).(Figuras51y52.)

Figura51.Porcentajedepacientesconhipertensiónarterialquepresentanhipertrofiaventricular.

45%

17%

45%

55%

83%

55%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

HTA DM Dislipemia

Sí No

HVI84,2%

No15,8%


102

Figura52.Porcentajedepacientesconhipertensiónarterialquepresentanenfermedadrenalcrónica.

Enel subgrupodepacienteshipertensos conhipertrofia ventricular, el 56,2%

(n=9)sonvarones.EnelsubgrupodepacientesconhipertensiónyERC,el81,8%(n=9)

sonvarones.

Diez de los pacientes hipertensos presentan al mismo tiempo hipertrofia

ventricularyERC,siendolaedadmediadeéstosde62,1años(DE9,6;mediana64,0;

RIC16,5),conel90%(n=9)varones.

Todos los pacientes diabéticos (n=7) presentan hipertrofia ventricular y

enfermedadrenalcrónica.

ERC57,9%

No42,1%

Resultados

103

6.5.RESULTADOSPORSUBGRUPOS.

Los resultados de las variables para distintos subgrupos de la población se

muestrandivididosentablas.

6.5.1.VARIABLESSEGÚNSEXO.

Enlatabla7semuestraelanálisisestadísticodevariablessegúnsexo.Cuatro

variables obtienen significación estadística, de tal forma que los varones presentan

mayor IMC (p=0,032), menor porcentaje de diagnóstico de EF por cribado familiar

(p=0,001), mayor porcentaje de casos con actividad enzimática inferior al 30%

(p<0,001), y mayor porcentaje de casos en tratamiento de sustitución enzimática

(p<0,001).

Tabla7.Variablessegúnsexo.IMC:Índicedemasacorporal.EdadaldiagnósticodelaenfermedaddeFabry.DiagnósticodeEFporcribadofamiliar.Actividadenzimáticadealfa-galactosidasainferioral30%delcontrol.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como: número de pacientes (porcentaje respecto al total del subgrupo según sexo); mediana (rango intercuartílico);media±desviaciónestándar.

6.5.1.1.Variablesdeafectacióncardíaca.

Enlatabla8semuestraelanálisisestadísticodevariablesdeafectacióncardíaca

según sexo. Doce variables obtienen significación estadística, de tal forma que los

varones presentan mayor porcentaje de casos con hipertrofia ventricular tanto por

grosorparietalporecocardiograma(p=0,005)comoporIMV(p=0,003),mayorgrosor

máximoenecocardiograma(p=0,001)eIMV(p=0,003),mayorporcentajedecasoscon

FEVIdisminuida(p=0,047),mayorporcentajedecasosconritmodemarcapasosenel

electrocardiograma basal y menor de ritmo sinusal (p=0,017), mayor porcentaje de

casos con BAV 3º grado (p=0,035) y de alteración de la conducción intraventricular

(p=0,043),mayorporcentajedecasosconalteraciónde la repolarizaciónoHVIenel

electrocardiograma (p=0,015), mayor porcentaje de portadores de marcapasos

(p=0,035),menoredadaldiagnósticodelacardiopatía(p=0,034),ymayorporcentaje

decasosenlosqueseharealizadounacoronariografía(p=0,002).

Varones (n=19) Mujeres (n=23) p Edad (años) 56,0 (24,0) 47,0 (44,0) 0,185 IMC (kg/m2) 28,2±5,0 24,6±5,3 0,032 Edad diagnóstico enfermedad de Fabry (años) 52,0 (25,0) 41,0 (44,0) 0,250 Diagnóstico por cribado familiar 11 (57,9%) 23 (100,0%) 0,001 Actividad enzimática <30% 19 (100,0%) 4 (17,4%) <0,001 Tratamiento sustitución enzimática 11 (57,9%) 0 (0,0%) <0,001


104

Tabla8.Variablesdeafectacióncardíacasegúnsexo. IMV: Índicedemasaventricular.FEVI:Fraccióndeeyeccióndelventrículoizquierdo.ECG:Electrocardiograma.RS:Ritmosinusal.FA:Fibrilaciónauricular.MP:Marcapasos.BAV:Bloqueoaurículoventricular.IV:Intraventricular.HVI:Hipertrofiaventricularizquierda.RMN:Resonanciamagnéticanuclear.EEF:Estudioelectrofisiológico.Lasmagnitudes se expresan, según proceda, como: número de pacientes (porcentaje respecto al total del subgrupo según sexo);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

Varones (n=19) Mujeres (n=23) p Hipertrofia ventricular por grosor parietal en eco 16 (84,2%) 8 (34,8%) 0,005 Grosor máximo en ecocardiograma (mm) 20,0 (7,0) 10,0 (7,0) 0,001 IMV (g/m2) 194±87 112±62 0,003 Hipertrofia ventricular por IMV 15 (78,9%) 8 (34,8%) 0,010 Patrón de hipertrofia Concéntrica 15 (78,9%) 7 (30,4%) 1,000 Asimétrica 1 (5,3%) 1 (4,3%) FEVI <50% 4 (21,1%) 0 (0,0%) 0,047 Gradiente subaórtico >30mmHg 2 (10,5%) 0 (0,0%) 0,231 Ritmo en ECG RS 13 (68,4%) 19 (82,6%)

0,017 FA 0 (0,0%) 1 (4,3%) MP 6 (31,6%) 0 (0,0%) P-R largo 3 (15,8%) 1 (4,3%) 0,313 BAV 3º grado 4 (21,1%) 0 (0,0%) 0,035 Alteración conducción IV No 4 (21,1%) 12 (52,2%)

0,043

BIRDHH 3 (15,8%) 5 (21,7%) BCRDHH 2 (10,5%) 1 (4,3%) BCRIHH 4 (21,1%) 0 (0,0%) HBAI 2 (10,5%) 0 (0,0%) HBPI 0 (0,0%) 0 (0,0%) BCRDHH+HBAI 4 (21,1%) 2 (8,7%) Alteración repolarización o HVI 14 (73,7%) 7 (30,4%) 0,015 Fibrilación auricular 4 (21,1%) 2 (8,7%) 0,384 Taquicardia ventricular no sostenida 3 (15,8%) 0 (0,0%) 0,084 Marcapasos 4 (21,1%) 0 (0,0%) 0,035 Desfibrilador automático implantable 2 (10,5%) 0 (0,0%) 0,199 Edad al diagnóstico de cardiopatía 50,5 (17,0) 59,0 (10,0) 0,034 Diagnóstico de cardiopatía por cribado familiar 3 (15,8%) 5 (21,7%) 0,065 RMN fibrosis 3 de 6 (50,0%) 0 de 2 (0,0%) 0,464 Ergometría 6 (31,6%) 3 (13,0%) 0,257 Eco-dobutamina 0 (0,0%) 1 (4,3%) 1,000 SPECT de perfusión miocárdica 2 (10,5%) 0 (0,0%) 0,199 Coronariografía 7 (36,8%) 0 (0,0%) 0,002 Holter ECG 8 (42,1%) 4 (17,4%) 0,078 EEF 3 (15,8%) 0 (0,0%) 0,084 Tilt test 1 (5,3%) 0 (0,0%) 0,452

6.5.1.2.Variablesdeafectaciónrenal.

Enlatabla9semuestraelanálisisestadísticodevariablesdeafectaciónrenal

según sexo. Cinco variables obtienen significación estadística, de tal forma que los

varones presentan mayor porcentaje de casos tanto de enfermedad renal crónica

(p<0,001) como de insuficiencia renal crónica (p=0,011), menor filtrado glomerular

(p=0,009),ymayorporcentajedecasosconmicroalbuminuria(p=0,006)ydebiopsias

renalesrealizadas(p=0,006).Tabla 9. Variables de afectación renal según sexo. Las magnitudes se expresan, según proceda, como: número de pacientes(porcentaje respecto al total del subgrupo según sexo); número de pacientes respecto al total que se ha realizado la prueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

Varones (n=19) Mujeres (n=23) p Enfermedad renal crónica 12 (63,2%) 2 (8,7%) <0,001 Insuficiencia renal crónica 9 (47,4%) 2 (8,7%) 0,011 Filtrado glomerular por CKD-EPI 67,4±10,5 102,1±6,6 0,009 Edad primera proteinuria 52,5 (12,1) 61,0 (0,0) 0,231 Microalbuminuria 13 (68,4%) 6 (26,1%) 0,006 Biopsia renal 8 (42,1%) 1 (4,3%) 0,006 Quistes en riñón 4 de 17 (25,5%) 4 de 17 (23,5%) 1,000

Resultados

105

6.5.1.3.Variablesdeafectacióndeotrosórganos.

En la tabla10 semuestrael análisisestadísticodevariablesdeafectaciónde

otrosórganossegúnsexo.Ningunavariableobtienesignificaciónestadística.

Tabla10.Variablesdeafectacióndeotrosórganossegúnsexo.NP:noprocede.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes (porcentaje respectoal totaldel subgrupo según sexo);númerodepacientes respectoal totalque seharealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico).

Varones (n=19) Mujeres (n=23) p Ocular 1 de 15 (6,7%) 2 de 15 (13,3%) 1,000 ORL 4 de 11 (36,4%) 8 de 14 (57,1%) 0,302 Piel 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP SNC 0 (0,0%) 3 (13,0%) 0,239 Gastrointestinal 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP Dolor 1 (5,3%) 1 (4,3%) 1,000 Sudoración 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP

6.5.1.4.Variablesdemarcadores.VariablesHTA,DM,dislipemia.

Enlatabla11semuestraelanálisisestadísticodevariablesdemarcadores,HTA,

DMy dislipemia, según sexo. Tres variables obtienen significación estadística, de tal

forma que los varones presentan mayores niveles de liso-Gb3 (p<0,001), mayor

porcentajedecasosconNT-proBNPelevado(p=0,007)ydediabetesmellitus(p=0,034).

Tabla11.Variablesdemarcadores,HTA,DM,dislipemia,segúnsexo.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnsexo);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);media±desviaciónestándar.

Varones (n=19) Mujeres (n=23) p Liso-Gb3 8,3±3,2 2,4±0,6 <0,001 NT-proBNP 8 de 9 (88,9%) 0 de 4 (0,0%) 0,007 Hipertensión arterial 9 (47,4%) 10 (43,5%) 0,801 Diabetes mellitus 6 (31,6%) 1 (4,3%) 0,034 Dislipemia 11 (57,9%) 8 (34,8%) 0,134

6.5.1.5.Variablesdeescalasdeseveridad.

En la tabla 12 se muestra el análisis estadístico de variables de escalas de

severidadsegúnsexo.Seisvariablesobtienensignificaciónestadística,detalformaque

los varones obtienen mayores scores MSSI cardiovascular (p=0,005), MSSI renal

(p<0,001), MSSI total (p<0,001), FOS-MSSI cardiovascular (p=0,004), FOS-MSSI renal

(p<0,001),yFOS-MSSItotal(p=0,001).

Tabla12.Variablesdeescalasdeseveridadsegúnsexo.Lasmagnitudesseexpresancomomediana(rangointercuartílico). Varones (n=19) Mujeres (n=23) p MSSI cardiovascular 14,0 (8,0) 2,0 (14,0) 0,005 MSSI renal 4,0 (8,0) 0,0 (0,0) <0,001 MSSI neurológico 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,444 MSSI general 0,0 (2,0) 0,0 (0,0) 0,124 MSSI total 20,0 (16,0) 2,0 (13,5) <0,001 FOS-MSSI cardiovascular 13,0 (5,0) 2,0 (12,5) 0,004 FOS-MSSI renal 4,0 (8,0) 0,0 (0,0) <0,001 FOS-MSSI neurológico 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,431 FOS-MSSI general 0,0 (2,0) 0,0 (0,0) 0,132 FOS-MSSI total 18,0 (15,0) 4,0 (13,5) 0,001


106

6.5.2.VARIABLESSEGÚNACTIVIDADENZIMÁTICA(MENOROMAYORDEL30%).

En la tabla 13 semuestra el análisis estadístico de variables según actividad

enzimática. Tres variables obtienen significación estadística, de tal forma que los

pacientes con actividad enzimática inferior al 30% son con más frecuencia varones

(p<0,001), se diagnostican enunmenorporcentaje por cribado familiar (p=0,015), y

recibentratamientodesustituciónenzimáticaenmayorporcentaje(p=0,002).

Tabla13.Variablessegúnactividadenzimática.Act.Enz.:Actividadenzimáticaa-GalA(<o>porcentajerespectoacontrol).IMC:Índicedemasacorporal.EdadaldiagnósticodelaenfermedaddeFabry.DiagnósticodeEFporcribadofamiliar.Lasmagnitudesseexpresan, según proceda, como: número de pacientes (porcentaje respecto al total del subgrupo según actividad enzimática);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.


En la tabla 14 se muestra el análisis estadístico de variables de afectación

cardíacasegúnactividadenzimática.Tresvariablesobtienensignificaciónestadística,de

talformaquelospacientesconactividadenzimáticainferioral30%presentanmenor

edadaldiagnósticodelacardiopatía(p=0,033),dichacardiopatíasediagnosticacomo

consecuenciadeuncribadofamiliardeEFenunmenorporcentajedecasos(p=0,021),

yselesharealizadoconmayorfrecuenciaunacoronariografía(p=0,031).

Act. Enz. <30% (n=23)

Act. Enz. >30% (n=14)

p

Varones 19 (82,6%) 0 (0,0%) <0,001 Edad (años) 56,0 (29,0) 58,5 (41,0) 0,963 IMC (kg/m2) 27,3±5,2 26,3±5,6 0,580 Edad diagnóstico enfermedad de Fabry (años) 52,0 (25,0) 55,0 (40,0) 0,889 Diagnóstico por cribado familiar 15 (65,2%) 14 (100,0%) 0,015 Tratamiento sustitución enzimática 11 (47,8%) 0 (0,0%) 0,002

Resultados

107

Tabla14.Variablesdeafectacióncardíacasegúnactividadenzimática.Act.Enz.:Actividadenzimáticaa-GalA (<o>porcentajerespectoacontrol).IMV:Índicedemasaventricular.FEVI:Fraccióndeeyeccióndelventrículoizquierdo.ECG:Electrocardiograma.RS:Ritmosinusal.FA:Fibrilaciónauricular.MP:Marcapasos.BAV:Bloqueoaurículoventricular.IV:Intraventricular.HVI:Hipertrofiaventricular izquierda. RMN: Resonanciamagnética nuclear. EEF: Estudio electrofisiológico. Lasmagnitudes se expresan, segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnactividadenzimática);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

Act. Enz. <30% (n=23)

Act. Enz. >30% (n=14)

p

Hipertrofia ventricular por grosor parietal en eco 17 (73,9%) 7 (50,0%) 0,451 Grosor máximo en ecocardiograma (mm) 18±7,1 13,9±4,3 0,099 IMV (g/m2) 175±89 131±69 0,151 Hipertrofia ventricular por IMV 16 (69,6%) 7 (50,0%) 0,459 Patrón de hipertrofia Concéntrica 16 (69,6%) 6 (42,9%) 0,507 Asimétrica 1 (4,3%) 1 (7,1%) FEVI <50% 4 (17,4%) 0 (0,0%) 0,275 Gradiente subaórtico >30mmHg 2 (8,7%) 0 (0,0%) 0,536 Ritmo en ECG RS 15 (65,2%) 12 (85,7%)


0,458




segúnactividadenzimática.Unavariableobtienesignificaciónestadística,detalforma

quelospacientesconactividadenzimáticainferioral30%presentanmayorporcentaje

decasosconenfermedadrenalcrónica(p=0,021).

Tabla15.Variablesdeafectaciónrenalsegúnactividadenzimática.Act.Enz.:Actividadenzimáticaa-GalA(<o>porcentajerespectoacontrol).Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnactividad enzimática); número de pacientes respecto al total que se ha realizado la prueba (porcentaje); mediana (rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

Act. Enz. <30% (n=23)

Act. Enz. >30% (n=14)

p

Enfermedad renal crónica 12 (52,2%) 2 (14,3%) 0,021 Insuficiencia renal crónica 9 (39,1%) 2 (14,3%) 0,150 Filtrado glomerular por CKD-EPI 74,7±45,1 89,4±29,6 0,241 Edad primera proteinuria 52,5 (14,0) 61,0 (0,0) 0,231 Microalbuminuria 14 (60,9%) 4 (28,6%) 0,057 Biopsia renal 8 (34,8%) 1 (7,1%) 0,112 Quistes en riñón 4 de 21 (19,0%) 4 de 11 (36,4%) 0,397


108



otros órganos según actividad enzimática. Ninguna variable obtiene significación

estadística.

Tabla 16. Variables de afectación de otros órganos según actividad enzimática. Act. Enz.: Actividad enzimáticaa-Gal A (< o >porcentaje respecto a control). NP: no procede. Las magnitudes se expresan, según proceda, como: número de pacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnactividadenzimática);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico).

Act. Enz. <30% (n=23)

Act. Enz. >30% (n=14)

p

Ocular 1 de 19 (5,3%) 1 de 10 (10,0%) 1,000 ORL 7 de 15 (46,7%) 5 de 10 (50,0%) 1,000 Piel 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP SNC 1 (4,3%) 2 (14,3%) 0,544 Gastrointestinal 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP Dolor 1 (4,3%) 1 (7,1%) 1,000 Sudoración 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP



DM y dislipemia según actividad enzimática. Dos variables obtienen significación

estadística, de tal forma que los pacientes con actividad enzimática inferior al 30%

presentanmayoresnivelesdeliso-Gb3(p<0,001)ymayorporcentajedecasosconNT-

proBNPelevado(p=0,018).

Tabla17.Variablesdemarcadores,HTA,DM,dislipemia,segúnactividadenzimática.Act.Enz.:Actividadenzimáticaa-GalA(<o>porcentajerespectoacontrol).Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnactividadenzimática);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);media±desviaciónestándar.

Act. Enz. <30% (n=23)

Act. Enz. >30% (n=14)

p

Liso-Gb3 6,9±3,9 2,7±0,5 <0,001 NT-proBNP 8 de 9 (88,9%) 0 de 3 (0,0%) 0,018 Hipertensión arterial 11 (47,8%) 8 (57,1%) 0,582 Diabetes mellitus 6 (26,1%) 1 (7,1%) 0,217 Dislipemia 12 (52,2%) 7 (50,0%) 1,000

Resultados

109



severidadsegúnactividadenzimática.Ningunavariableobtienesignificaciónestadística.

Tabla18.Variablesdeescalasdeseveridadsegúnactividadenzimática.Act.Enz.:Actividadenzimáticaa-GalA(<o>porcentajerespectoacontrol).Lasmagnitudesseexpresancomomediana(rangointercuartílico).

Act. Enz. <30% (n=23)

Act. Enz. >30% (n=14)

p

MSSI cardiovascular 14,0 (13,0) 6,0 (13,5) 0,278 MSSI renal 4,0 (8,0) 0,0 (0,0) 0,065 MSSI neurológico 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,649 MSSI general 0,0 (2,0) 0,0 (0,0) 0,454 MSSI total 19,0 (26,0) 11,0 (14,0) 0,073 FOS-MSSI cardiovascular 12,0 (11,0) 11,0 (11,5) 0,248 FOS-MSSI renal 4,0 (8,0) 0,0 (0,0) 0,070 FOS-MSSI neurológico 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,626 FOS-MSSI general 0,0 (2,0) 0,0 (0,0) 0,474 FOS-MSSI total 17,0 (22,0) 11,0 (11,5) 0,094


110

6.5.3.VARIABLESSEGÚNGRUPODETRATAMIENTOSUSTITUTIVOENZIMÁTICO.

Enlatabla19semuestraelanálisisestadísticodevariablessegúnTSE.Cuatro

variablesobtienensignificaciónestadística,detalformaquelospacientesquereciben

TSEsonenmayorporcentajevarones(p<0,001),presentanmayorIMC(p=0,003),enun

menorporcentajedecasossehadiagnosticadolaEFporcribadofamiliar(p=0,002),y

en un mayor porcentaje de casos presentan actividad enzimática inferior al 30%

(p=0,002).

Tabla19.VariablessegúnTSE.IMC:Índicedemasacorporal.EdadaldiagnósticodelaenfermedaddeFabry.DiagnósticodeEFporcribadofamiliar.Actividadenzimáticadealfa-galactosidasainferioral30%delcontrol.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como: número de pacientes (porcentaje respecto al total del subgrupo según TSE); mediana (rango intercuartílico);media±desviaciónestándar.



cardíacasegúnTSE.Dieciséisvariablesobtienensignificaciónestadística,detalforma

quelospacientesquerecibenTSEpresentanmayorporcentajedecasosconhipertrofia

ventricular tanto por grosor parietal por ecocardiograma (p=0,002) como por IMV

(p=0,002),mayorgrosormáximoenecocardiograma(p<0,001)eIMV(p<0,001),mayor

porcentajedecasosconritmodemarcapasosenelelectrocardiogramabasalymenor

deritmosinusal(p=0,004),mayorporcentajedecasosconP-Rlargo(p=0,049),deBAV

3ºgrado(p=0,049),ydealteracióndelaconducciónintraventricular(p=0,005),mayor

porcentajedecasosconalteracióndelarepolarizaciónoHVIenelelectrocardiograma

(p<0,001), mayor porcentaje de casos con TVNS (p=0,014), mayor porcentaje de

portadoresdemarcapasos(p=0,049),menorporcentajedediagnósticodecardiopatía

porcribadofamiliardeEF(p=0,033),ymayoresporcentajesderealizacióndeergometría

(p=0,038),coronariografía(p<0,001),HolterECG(p<0,001),yEEF(p=0,014).

TSE (n=11) No TSE (n=31) p Varones 11 (100,0%) 8 (25,8%) <0,001 Edad (años) 60,0 (11,0) 45,0 (44,0) 0,051 IMC (kg/m2) 29,5±3,0 25,1±5,6 0,003 Edad diagnóstico enfermedad de Fabry (años) 56,0 (8,0) 38,0 (44,0) 0,051 Diagnóstico por cribado familiar 5 (45,5%) 29 (93,5%) 0,002 Actividad enzimática <30% 11 (100,0%) 12 (38,7%) 0,002

Resultados

111

Tabla20.VariablesdeafectacióncardíacasegúnTSE. IMV:Índicedemasaventricular.FEVI:Fraccióndeeyeccióndelventrículoizquierdo.ECG:Electrocardiograma.RS:Ritmosinusal.FA:Fibrilaciónauricular.MP:Marcapasos.BAV:Bloqueoaurículoventricular.IV:Intraventricular.HVI:Hipertrofiaventricularizquierda.RMN:Resonanciamagnéticanuclear.EEF:Estudioelectrofisiológico.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnTSE);númerode pacientes respecto al total que se ha realizado la prueba (porcentaje); mediana (rango intercuartílico); media±desviaciónestándar.

TSE (n=11) No TSE (n=31) p Hipertrofia ventricular por grosor parietal en eco 11 (100,0%) 13 (41,9%) 0,002 Grosor máximo en ecocardiograma (mm) 22,5±6,3 13,2±4,6 <0,001 IMV (g/m2) 223±79 122±69 <0,001 Hipertrofia ventricular por IMV 11 (100,0%) 12 (38,7%) 0,002 Patrón de hipertrofia Concéntrica 10 (90,9%) 12 (38,7%) 1,000 Asimétrica 1 (9,1%) 1 (3,2%) FEVI <50% 3 (27,3%) 1 (3,2%) 0,060 Gradiente subaórtico >30mmHg 1 (9,1%) 1 (3,2%) 0,490 Ritmo en ECG RS 6 (54,5%) 26 (83,9%)


0,005

BIRDHH 1 (9,1%) 7 (22,6%) BCRDHH 1 (9,1%) 2 (6,5%) BCRIHH 4 (36,4%) 0 (0,0%) HBAI 1 (9,1%) 1 (3,2%) HBPI 0 (0,0%) 0 (0,0%) BCRDHH+HBAI 3 (27,3%) 3 (9,7%) Alteración repolarización o HVI 11 (100,0%) 10 (32,3%) <0,001 Fibrilación auricular 2 (18,2%) 4 (12,9%) 0,644 Taquicardia ventricular no sostenida 3 (27,3%) 0 (0,0%) 0,014 Marcapasos 3 (27,3%) 1 (3,2%) 0,049 Desfibrilador automático implantable 2 (18,2%) 0 (0,0%) 0,064 Edad al diagnóstico de cardiopatía 51,0 (8,0) 57,0 (17,0) 0,424 Diagnóstico de cardiopatía por cribado familiar 1 (9,1%) 7 (22,6%) 0,033 RMN fibrosis 2 de 5 (40,0%) 1 de 3 (33,3%) 1,000 Ergometría 5 (45,5%) 4 (12,9%) 0,038 Eco-dobutamina 0 (0,0%) 1 (3,2%) 1,000 SPECT de perfusión miocárdica 2 (18,2%) 0 (0,0%) 0,064 Coronariografía 7 (63,6%) 0 (0,0%) <0,001 Holter ECG 8 (72,7%) 4 (12,9%) <0,001 EEF 3 (27,3%) 0 (0,0%) 0,014 Tilt test 1 (9,1%) 0 (0,0%) 0,262



según TSE. Cinco variables obtienen significación estadística, de tal forma que los

pacientesquerecibenTSEpresentanmayorporcentajedecasostantodeenfermedad

renalcrónica (p<0,001)comode insuficiencia renalcrónica (p=0,003),menor filtrado

glomerular(p<0,001),ymayorporcentajedecasosconmicroalbuminuria(p<0,001)y

debiopsiasrenalesrealizadas(p<0,001).

Tabla 21. Variables de afectación renal según TSE. Las magnitudes se expresan, según proceda, como: número de pacientes(porcentaje respecto al total del subgrupo según TSE); número de pacientes respecto al total que se ha realizado la prueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

TSE (n=11) No TSE (n=31) p Enfermedad renal crónica 10 (90,9%) 4 (12,9%) <0,001 Insuficiencia renal crónica 7 (63,6%) 4 (12,9%) 0,003 Filtrado glomerular por CKD-EPI 48,5±33,5 99,9±36,4 <0,001 Edad primera proteinuria 52,0 (7,0) 61,0 (12,5) 0,252 Microalbuminuria 11 (100,0%) 8 (25,8%) <0,001 Biopsia renal 7 (63,6%) 2 (6,5%) <0,001 Quistes en riñón 3 de 9 (33,3%) 5 de 25 (20%) 0,649


112



otrosórganossegúnTSE.Ningunavariableobtienesignificaciónestadística.

Tabla22.VariablesdeafectacióndeotrosórganossegúnTSE.NP:noprocede.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:número de pacientes (porcentaje respecto al total del subgrupo según TSE); número de pacientes respecto al total que se harealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico).

TSE (n=11) No TSE (n=31) p Ocular 0 de 9 (0,0%) 3 de 21 (14,3%) 0,534 ORL 4 de 6 (66,7%) 8 de 19 (42,1%) 0,378 Piel 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP SNC 0 (0,0%) 3 (9,7%) 0,554 Gastrointestinal 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP Dolor 0 (0,0%) 2 (6,5%) 1,000 Sudoración 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP



DMydislipemia,segúnTSE.Cuatrovariablesobtienensignificaciónestadística,detal

forma que los pacientes que reciben TSE presentan mayores niveles de liso-Gb3

(p=0,041),mayorporcentajedecasosconNT-proBNPelevado(p=0,032),dediabetes

mellitus(p=0,009)ydedislipemia(p=0,043).

Tabla23.Variablesdemarcadores,HTA,DM,dislipemia,segúnTSE.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnTSE);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);media±desviaciónestándar.

TSE (n=11) No TSE (n=31) p Liso-Gb3 6,7±3,1 4,7±3,9 0,041 NT-proBNP 7 de 8 (87,5%) 1 de 5 (20,0%) 0,032 Hipertensión arterial 7 (63,6%) 12 (38,7%) 0,180 Diabetes mellitus 5 (45,5%) 2 (6,5%) 0,009 Dislipemia 8 (72,7%) 11 (35,5%) 0,043



severidadsegúnTSE.Seisvariablesobtienensignificaciónestadística,detalformaque

lospacientesquerecibenTSEobtienenmayoresscoresMSSIcardiovascular(p=0,001),

MSSI renal (p<0,001),MSSI total (p<0,001), FOS-MSSI cardiovascular (p=0,001), FOS-

MSSIrenal(p<0,001),yFOS-MSSItotal(p<0,001).

Tabla24.VariablesdeescalasdeseveridadsegúnTSE.Lasmagnitudesseexpresancomomediana(rangointercuartílico). TSE (n=11) No TSE (n=31) p MSSI cardiovascular 15,0 (5,0) 2,0 (15,0) 0,001 MSSI renal 8,0 (8,0) 0,0 (0,0) <0,001 MSSI neurológico 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,674 MSSI general 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,110 MSSI total 24,0 (13,0) 3,0 (13,5) <0,001 FOS-MSSI cardiovascular 13,0 (5,0) 2,0 (13,0) 0,001 FOS-MSSI renal 8,0 (4,0) 0,0 (0,0) <0,001 FOS-MSSI neurológico 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,674 FOS-MSSI general 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,124 FOS-MSSI total 22,0 (10,0) 7,5 (12,5) <0,001

Resultados

113

6.5.4.VARIABLESSEGÚNPRESENCIADEHIPERTROFIAVENTRICULAR.

Enlatabla25semuestraelanálisisestadísticodevariablessegúnpresenciade

hipertrofiaventricular.Seisvariablesobtienensignificaciónestadística,detalformaque

lospacientesconhipertrofiaventricularsonenmayorporcentajevarones (p=0,005),

presentanmayoredad(p<0,001),mayorIMC(p<0,001),mayoredadaldiagnósticode

EF(p<0,001),menorporcentajedecasosdiagnosticadosporcribadofamiliar(p=0,015),

ymayorporcentajedecasosenTSE(p=0,002).

Tabla25.Variablessegúnpresenciadehipertrofiaventricular.IMC:Índicedemasacorporal.Edadaldiagnósticodelaenfermedadde Fabry. Diagnóstico de EF por cribado familiar. Actividad enzimática de alfa-galactosidasa inferior al 30% del control. Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadehipertrofiaventricular);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.



cardíacasegúnpresenciadehipertrofiaventricular.Seisvariablesobtienensignificación

estadística,detalformaquelospacientesconhipertrofiaventricularpresentanmayor

grosormáximo(p<0,001)eIMV(p<0,001),mayorporcentajedecasosconalteraciónde

laconducciónintraventricular(p=0,037),dealteracióndelarepolarizaciónoHVIenel

electrocardiograma(p<0,001),ymayorporcentajedecasosenlosqueseharealizado

unacoronariografía(p=0,031)ounHolterECG(p=0,001).

HVI (n=24) No HVI (n=15) p Varones 16 (66,7%) 3 (20,0%) 0,005 Edad (años) 63,5 (16,5) 23,0 (33,0) <0,001 IMC (kg/m2) 28,9±4,2 21,6±4,1 <0,001 Edad diagnóstico enfermedad de Fabry (años) 56,0 (11,5) 18,0 (29,0) <0,001 Diagnóstico por cribado familiar 16 (66,7%) 15 (100,0%) 0,015 Actividad enzimática <30% 17 (70,8%) 6 (40,0%) 0,451 Tratamiento sustitución enzimática 11 (45,8%) 0 (0,0%) 0,002


114

Tabla26.Variablesdeafectacióncardíacasegúnpresenciadehipertrofiaventricular.IMV:Índicedemasaventricular.FEVI:Fraccióndeeyeccióndelventrículoizquierdo.ECG:Electrocardiograma.RS:Ritmosinusal.FA:Fibrilaciónauricular.MP:Marcapasos.BAV:Bloqueoaurículoventricular.IV:Intraventricular.HVI:Hipertrofiaventricularizquierda.RMN:Resonanciamagnéticanuclear.EEF:Estudioelectrofisiológico.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgrupo según presencia de hipertrofia ventricular); número de pacientes respecto al total que se ha realizado la prueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

HVI (n=24) No HVI (n=15) p Grosor máximo en ecocardiograma (mm) 19,8±5,4 9,5±1,0 <0,001 IMV (g/m2) 199±75 75±15 <0,001 FEVI <50% 4 (16,7%) 0 (0,0%) 0,146 Gradiente subaórtico >30mmHg 2 (8,3%) 0 (0,0%) 0,514 Ritmo en ECG RS 16 (66,7%) 14 (93,3%)


0,037

BIRDHH 3 (12,5%) 3 (20,0%) BCRDHH 2 (8,3%) 1 (6,7%) BCRIHH 4 (16,7%) 0 (0,0%) HBAI 2 (8,3%) 0 (0,0%) HBPI 0 (0,0%) 0 (0,0%) BCRDHH+HBAI 6 (25,0%) 0 (0,0%) Alteración repolarización o HVI 20 (83,3%) 1 (6,7%) <0,001 Fibrilación auricular 6 (25,0%) 0 (0,0%) 0,065 Taquicardia ventricular no sostenida 3 (12,5%) 0 (0,0%) 0,271 Marcapasos 4 (16,7%) 0 (0,0%) 0,146 Desfibrilador automático implantable 2 (8,3%) 0 (0,0%) 0,514 RMN fibrosis 3 de 7 (42,9%) 0 de 1 (0,0%) 1,000 Ergometría 8 (33,3%) 1 (6,7%) 0,115 Eco-dobutamina 1 (4,2%) 0 (0,0%) 1,000 SPECT de perfusión miocárdica 2 (8,3%) 0 (0,0%) 0,514 Coronariografía 7 (29,2%) 0 (0,0%) 0,031 Holter ECG 12 (50,0%) 0 (0,0%) 0,001 EEF 3 (12,5%) 0 (0,0%) 0,271 Tilt test 1 (4,2%) 0 (0,0%) 1,000



según presencia de hipertrofia ventricular. Cuatro variables obtienen significación

estadística,detalformaquelospacientesconhipertrofiaventricularpresentanmayor

porcentajedecasostantodeenfermedadrenalcrónica(p=0,003)comodeinsuficiencia

renal crónica (p=0,028),menor filtradoglomerular (p<0,001), ymayorporcentajede

casosconmicroalbuminuria(p=0,005)

Tabla27.Variablesdeafectación renal segúnpresenciadehipertrofiaventricular.Lasmagnitudes seexpresan, segúnproceda,como:númerodepacientes (porcentaje respecto al total del subgruposegúnpresenciadehipertrofia ventricular); númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

HVI (n=24) No HVI (n=15) p Enfermedad renal crónica 13 (54,2%) 1 (6,7%) 0,003 Insuficiencia renal crónica 10 (41,7%) 1 (6,7%) 0,028 Filtrado glomerular por CKD-EPI 62,3±34,5 118,1±28,4 <0,001 Edad primera proteinuria 52,5 (13,0) 61,0 (0,0) 0,462 Microalbuminuria 16 (66,7%) 3 (20,0%) 0,005 Biopsia renal 8 (33,3%) 1 (6,7%) 0,115 Quistes en riñón 7 de 22 (31,8%) 1 de 11 (9,1%) 0,218

Resultados

115



otros órganos según presencia de hipertrofia ventricular. Ninguna variable obtiene

significaciónestadística.

Tabla28.Variablesdeafectacióndeotrosórganossegúnpresenciadehipertrofiaventricular.NP:noprocede.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadehipertrofiaventricular);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico).

HVI (n=24) No HVI (n=15) p Ocular 2 de 19 (10,5%) 1 de 10 (10,0%) 1,000 ORL 9 de 15 (60,0%) 3 de 10 (30,0%) 0,226 Piel 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP SNC 3 (12,5%) 0 (0,0%) 0,271 Gastrointestinal 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP Dolor 0 (0,0%) 2 (13,3%) 0,142 Sudoración 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP



DM y dislipemia, según presencia de hipertrofia ventricular. Tres variables obtienen

significación estadística, de tal forma que los pacientes que presentan hipertrofia

ventricular son en mayor porcentaje hipertensos (p=0,005), diabéticos (p=0,031), o

dislipémicos(p<0,001).

Tabla29.Variablesdemarcadores,HTA,DM,dislipemia,segúnpresenciadehipertrofiaventricular.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadehipertrofiaventricular);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);media±desviaciónestándar.

HVI (n=24) No HVI (n=15) p Liso-Gb3 5,8±3,9 4,1±3,4 0,077 NT-proBNP 8 de 12 (66,7%) 0 de 1 (0,0%) 0,385 Hipertensión arterial 16 (66,7%) 3 (20,0%) 0,005 Diabetes mellitus 7 (29,2%) 0 (0,0%) 0,031 Dislipemia 18 (75,0%) 1 (6,7%) <0,001


116



severidad según presencia de hipertrofia ventricular. Seis variables obtienen

significación estadística, de tal forma que los pacientes que presentan hipertrofia

ventricular obtienen mayores scores MSSI cardiovascular (p<0,001), MSSI renal

(p=0,012), MSSI total (p<0,001), FOS-MSSI cardiovascular (p<0,001), FOS-MSSI renal

(p=0,012),yFOS-MSSItotal(p<0,001).

Tabla30.Variablesdeescalasdeseveridadsegúnpresenciadehipertrofiaventricular.Lasmagnitudesseexpresancomomediana(rangointercuartílico).

HVI (n=24) No HVI (n=15) p MSSI cardiovascular 15,0 (1,0) 0,0 (2,0) <0,001 MSSI renal 4,0 (8,0) 0,0 (0,0) 0,012 MSSI neurológico 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,898 MSSI general 0,0 (2,0) 0,0 (0,0) 0,138 MSSI total 19,5 (13,0) 2,0 (2,0 <0,001 FOS-MSSI cardiovascular 13,0 (1,0) 0,0 (0,0) <0,001 FOS-MSSI renal 4,0 (8,0) 0,0 (0,0) 0,012 FOS-MSSI neurológico 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,875 FOS-MSSI general 0,0 (2,0) 0,0 (0,0) 0,138 FOS-MSSI total 18,0 (12,0) 2,0 (2,0) <0,001

Resultados

117

6.5.5.VARIABLESSEGÚNPRESENCIADEENFERMEDADRENALCRÓNICA.


enfermedadrenalcrónica.Sietevariablesobtienensignificaciónestadística,detalforma

que los pacientes con enfermedad renal crónica son en mayor porcentaje varones

(p<0,001), presentan mayor edad (p<0,001), mayor IMC (p=0,005), mayor edad al

diagnóstico de EF (p<0,001),menor porcentaje de casos diagnosticados por cribado

familiar(p<0,001),mayorporcentajedecasosconactividadenzimáticainferioral30%

(p=0,021),ymayorporcentajedecasosenTSE(p<0,001).

Tabla 31. Variables según presencia de enfermedad renal crónica. IMC: Índice de masa corporal. Edad al diagnóstico de laenfermedaddeFabry.DiagnósticodeEFporcribadofamiliar.Actividadenzimáticadealfa-galactosidasainferioral30%delcontrol.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadeenfermedadrenalcrónica);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.



cardíaca según presencia de enfermedad renal crónica. Trece variables obtienen

significaciónestadística,detalformaquelospacientesconenfermedadrenalcrónica

presentan mayor porcentaje de casos con hipertrofia ventricular tanto por grosor

parietalporecocardiograma(p=0,003)comoporIMV(p=0,003),mayorgrosormáximo

en ecocardiograma (p<0,001) e IMV (p=0,001),mayor porcentaje de casos con FEVI

disminuida (p=0,012), mayor porcentaje de casos con ritmo de marcapasos en el

electrocardiograma basal y menor de ritmo sinusal (p=0,026), mayor porcentaje de

casos con BAV 3º grado (p=0,009) y de alteración de la conducción intraventricular

(p=0,003),mayorporcentajedecasosconalteraciónde la repolarizaciónoHVIenel

electrocardiograma (p=0,003), mayor porcentaje de portadores de marcapasos

(p=0,009), ymayoresporcentajesde realizaciónde coronariografía (p=0,003),Holter

ECG(p=0,009)yEEF(p=0,032).

ERC (n=14) No ERC (n=28) p Varones 12 (85,7%) 7 (25,0%) <0,001 Edad (años) 62,0 (12,0) 38,5 (41,0) <0,001 IMC (kg/m2) 29,5±3,7 24,6±5,5 0,005 Edad diagnóstico enfermedad de Fabry (años) 57,0 (10,0) 36,0 (38,5) <0,001 Diagnóstico por cribado familiar 7 (50,0%) 27 (96,4%) <0,001 Actividad enzimática <30% 12 (85,7%) 11 (39,3%) 0,021 Tratamiento sustitución enzimática 10 (71,4%) 1 (3,6%) <0,001


118

Tabla32.Variablesdeafectacióncardíacasegúnpresenciadeenfermedadrenalcrónica. IMV: Índicedemasaventricular.FEVI:Fraccióndeeyeccióndelventrículoizquierdo.ECG:Electrocardiograma.RS:Ritmosinusal.FA:Fibrilaciónauricular.MP:Marcapasos.BAV:Bloqueoaurículoventricular.IV:Intraventricular.HVI:Hipertrofiaventricularizquierda.RMN:Resonanciamagnéticanuclear.EEF:Estudioelectrofisiológico.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadeenfermedadrenalcrónica);númerodepacientesrespectoal totalqueseharealizado laprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

ERC (n=14) No ERC (n=28) p Hipertrofia ventricular por grosor parietal en eco 13 (92,9%) 11 (39,3%) 0,003 Grosor máximo en ecocardiograma (mm) 20,1±5,2 13,5±6,2 <0,001 IMV (g/m2) 208±80 118±70 0,001 Hipertrofia ventricular por IMV 13 (92,9%) 10 (35,7%) 0,003 Patrón de hipertrofia Concéntrica 12 (85,7%) 10 (35,7%) 1,000 Asimétrica 1 (7,1%) 1 (3,6%) FEVI <50% 4 (28,6%) 0 (0,0%) 0,012 Gradiente subaórtico >30mmHg 1 (7,1%) 1 (3,6%) 1,000 Ritmo en ECG RS 9 (64,3%) 23 (82,1%)


0,003




según presencia de enfermedad renal crónica. Dos variables obtienen significación

estadística, de tal forma que los pacientes con enfermedad renal crónica presentan

menor filtrado glomerular (p<0,001) y mayor porcentaje de microalbuminuria

(p<0,001).

Tabla33.Variablesdeafectaciónrenalsegúnpresenciadeenfermedadrenalcrónica.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadeenfermedadrenalcrónica);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

ERC (n=14) No ERC (n=28) p Filtrado glomerular por CKD-EPI 42,3±30,7 108,5±26,7 <0,001 Microalbuminuria 14 (100,0%) 5 (20,8%) <0,001 Quistes en riñón 5 de 13 (38,5%) 3 de 21 (14,3%) 0,211

Resultados

119



otrosórganossegúnpresenciadeenfermedadrenalcrónica.Ningunavariableobtiene

significaciónestadística.

Tabla34.Variablesdeafectacióndeotrosórganossegúnpresenciadeenfermedadrenalcrónica.NP:noprocede.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadeenfermedadrenalcrónica);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico).

ERC (n=14) No ERC (n=28) p Ocular 1 de 9 (11,1%) 2 de 21 (9,5%) 1,000 ORL 3 de 5 (60,0%) 9 de 20 (45,0%) 0,645 Piel 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP SNC 0 (0,0%) 3 (10,7%) 0,539 Gastrointestinal 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP Dolor 0 (0,0%) 2 (7,1%) 0,545 Sudoración 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP



DM, y dislipemia, según presencia de enfermedad renal crónica. Cinco variables

obtienensignificaciónestadística,detalformaquelospacientesconenfermedadrenal

crónicapresentanmayoresnivelesde liso-Gb3(p=0,035),mayorporcentajedecasos

con NT-proBNP elevado (p=0,007), de hipertensión arterial (p=0,002), de diabetes

mellitus(p<0,001)ydedislipemia(p<0,001).

Tabla35.Variablesdemarcadores,HTA,DM,dislipemia,segúnpresenciadeenfermedadrenalcrónica.Lasmagnitudesseexpresan,según proceda, como: número de pacientes (porcentaje respecto al total del subgrupo según presencia de enfermedad renalcrónica);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);media±desviaciónestándar.

ERC (n=14) No ERC (n=28) p Liso-Gb3 6,9±3,7 4,4±3,6 0,035 NT-proBNP 7 de 8 (87,5%) 1 de 5 (20,0%) 0,007 Hipertensión arterial 11 (78,6%) 8 (28,6%) 0,002 Diabetes mellitus 7 (50,0%) 0 (0,0%) <0,001 Dislipemia 12 (85,7%) 7 (25,0%) <0,001


120



severidad según presencia de enfermedad renal crónica. Seis variables obtienen

significaciónestadística,detalformaquelospacientesquepresentanenfermedadrenal

crónicaobtienenmayoresscoresMSSIcardiovascular(p<0,001),MSSIrenal(p<0,001),

MSSItotal(p<0,001),FOS-MSSIcardiovascular(p<0,001),FOS-MSSIrenal(p<0,001),y

FOS-MSSItotal(p<0,001).

Tabla 36. Variables de escalas de severidad según presencia de enfermedad renal crónica. Lasmagnitudes se expresan comomediana(rangointercuartílico).

ERC (n=14) No ERC (n=28) p MSSI cardiovascular 15,0 (5,0) 2,0 (14,0) <0,001 MSSI renal 8,0 (4,0) 0,0 (0,0) <0,001 MSSI neurológico 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,523 MSSI general 0,0 (2,0) 0,0 (0,0) 0,224 MSSI total 25,5 (12,0) 2,0 (13,0) <0,001 FOS-MSSI cardiovascular 13,0 (5,0) 2,0 (12,0) <0,001 FOS-MSSI renal 8,0 (0,0) 0,0 (0,0) <0,001 FOS-MSSI neurológico 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,523 FOS-MSSI general 0,0 (2,0) 0,0 (0,0) 0,235 FOS-MSSI total 23,5 (10,0) 4,0 (12,0) <0,001

Resultados

121

6.5.6. VARIABLES SEGÚN PRESENCIA DE HIPERTROFIA VENTRICULAR EHIPERTENSIÓNARTERIAL.


hipertrofia ventricular e hipertensión arterial. Una variable obtiene significación

estadística,detalformaquelospacientesconhipertrofiaventricularsinhipertensión

arterialpresentanmenoredad(p=0,027).

Tabla 37. Variables según presencia de hipertrofia ventricular e hipertensión arterial. IMC: Índice de masa corporal. Edad aldiagnósticodelaenfermedaddeFabry.DiagnósticodeEFporcribadofamiliar.Actividadenzimáticadealfa-galactosidasainferioral 30% del control. Lasmagnitudes se expresan, según proceda, como: número de pacientes (porcentaje respecto al total delsubgrupo segúnpresencia dehipertrofia ventricular e hipertensión arterial);mediana (rango intercuartílico);media±desviaciónestándar.



cardíaca según presencia de hipertrofia ventricular e hipertensión arterial. Ninguna

variableobtienesignificaciónestadística.

HVI sin HTA (n=8)

HVI con HTA (n=16)

p

Varones 7 (87,5%) 9 (56,2%) 0,189 Edad (años) 55,0 (15,0) 65,0 (13,0) 0,027 IMC (kg/m2) 28,5±4,7 29,2±4,1 0,329 Edad diagnóstico enfermedad de Fabry (años) 54,0 (11,5) 60,5 (11,0) 0,141 Diagnóstico por cribado familiar 4 (50,0%) 12 (75,5%) 0,363 Actividad enzimática <30% 7 (87,5%) 10 (62,5%) 0,352 Tratamiento sustitución enzimática 4 (50,0%) 7 (43,7%) 1,000


122

Tabla38.Variablesdeafectacióncardíacasegúnpresenciadehipertrofiaventricularehipertensiónarterial.IMV:Índicedemasaventricular.FEVI:Fraccióndeeyeccióndelventrículoizquierdo.ECG:Electrocardiograma.RS:Ritmosinusal.FA:Fibrilaciónauricular.MP:Marcapasos.BAV:Bloqueoaurículoventricular. IV: Intraventricular.HVI:Hipertrofiaventricular izquierda.RMN:Resonanciamagnética nuclear. EEF: Estudio electrofisiológico. Las magnitudes se expresan, según proceda, como: número de pacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadehipertrofiaventricularehipertensiónarterial);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

HVI sin HTA (n=8)

HVI con HTA (n=16)

p

Grosor máximo en ecocardiograma (mm) 19,6±7,2 19,9±4,5 0,918 IMV (g/m2) 142±76 209±74 0,329 Patrón de hipertrofia Concéntrica 8 (100,0%) 14 (87,5%) 0,536 Asimétrica 0 (0,0%) 2 (12,5%) FEVI <50% 0 (0,0%) 4 (25,0%) 0,262 Gradiente subaórtico >30mmHg 1 (12,5%) 1 (6,2%) 1,000 Ritmo en ECG RS 7 (87,5%) 9 (56,2%)


0,182




segúnpresenciadehipertrofiaventricularehipertensiónarterial.Unavariableobtiene

significación estadística, de tal forma que los pacientes con hipertrofia ventricular e

hipertensiónarterialpresentanmenorfiltradoglomerular(p=0,003).

Tabla 39. Variables de afectación renal según presencia de hipertrofia ventricular e hipertensión arterial. Las magnitudes seexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadehipertrofiaventricularehipertensiónarterial);númerodepacientes respectoal totalqueseha realizado laprueba (porcentaje);mediana(rangointercuartílico);media±desviaciónestándar.

HVI sin HTA (n=8)

HVI con HTA (n=16)

p

Enfermedad renal crónica 3 (35,5%) 10 (62,5%) 0,193 Insuficiencia renal crónica 1 (12,5%) 9 (56,2%) 0,079 Filtrado glomerular por CKD-EPI 90,1±24,5 48,4±30,4 0,003 Edad primera proteinuria 50,0 (3,0) 56,0 (17,0) 0,582 Microalbuminuria 4 (50,0%) 12 (75,5%) 0,363 Biopsia renal 2 (25,0%) 6 (37,5%) 0,667 Quistes en riñón 2 de (28,6%) 5 de 15 (3,3%) 1,000

Resultados

123



otros órganos según presencia de hipertrofia ventricular e hipertensión arterial.

Ningunavariableobtienesignificaciónestadística.

Tabla40.Variablesdeafectacióndeotrosórganossegúnpresenciadehipertrofiaventricularehipertensiónarterial.NP:noprocede.Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadehipertrofiaventricularehipertensiónarterial);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);mediana(rangointercuartílico).

HVI sin HTA (n=8)

HVI con HTA (n=16)

p

Ocular 0 de 6 (0,0%) 2 de 13 (15,4%) 1,000 ORL 2 de 6 (33,3%) 7 de 9 (77,8%) 0,136 Piel 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP SNC 1 (12,5%) 2 (12,5%) 1,000 Gastrointestinal 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP Dolor 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP Sudoración 0 (0,0%) 0 (0,0%) NP

6.5.6.4.Variablesdemarcadores.VariablesDM,dislipemia.

En la tabla 41 semuestra el análisis estadístico de variables demarcadores,

diabetesmellitusydislipemia,segúnpresenciadehipertrofiaventricularehipertensión

arterial.Dosvariablesobtienensignificaciónestadística,detalformaquelospacientes

conhipertrofiaventricularsinhipertensiónarterialpresentanmayoresnivelesdeliso-

Gb3 (p=0,019), y los pacientes con hipertrofia ventricular e hipertensión arterial

presentanmayorporcentajededislipemia(p<0,001).

Tabla 41. Variables de marcadores, DM, dislipemia, según presencia de hipertrofia ventricular e hipertensión arterial. Lasmagnitudesseexpresan,segúnproceda,como:númerodepacientes(porcentajerespectoaltotaldelsubgruposegúnpresenciadehipertrofiaventricularehipertensiónarterial);númerodepacientesrespectoaltotalqueseharealizadolaprueba(porcentaje);media±desviaciónestándar.

HVI sin HTA (n=8)

HVI con HTA (n=16)

p

Liso-Gb3 9,5±4,2 4,5±2,9 0,019 NT-proBNP 2 de 3 (66,7%) 6 de 9 (66,7%) 1,000 Diabetes mellitus 1 (12,5%) 6 (37,5%) 0,352 Dislipemia 2 (25,0%) 16 (100,0%) <0,001


124



severidad según presencia de hipertrofia ventricular e hipertensión arterial. Tres

variables obtienen significación estadística, de tal forma que los pacientes con

hipertrofia ventricular e hipertensión arterial presentan mayores scores MSSI

cardiovascular (p=0,013), FOS-MSSI cardiovascular (p=0,006), y FOS-MSSI total

(p=0,014).

Tabla42.Variablesdeescalasdeseveridadsegúnpresenciadehipertrofiaventricularehipertensiónarterial.Lasmagnitudesseexpresancomomediana(rangointercuartílico).

HVI sin HTA (n=8)

HVI con HTA (n=16)

p

MSSI cardiovascular 14,0 (2,0) 15,0 (4,0) 0,013 MSSI renal 0,0 (4,0) 8,0 (10,0) 0,106 MSSI neurológico 0,0 (0,5) 0,0 (0,0) 0,653 MSSI general 0,0 (2,0) 0,0 (2,0) 1,000 MSSI total 15,5 (6,0) 23,0 (15,0) 0,057 FOS-MSSI cardiovascular 12,0 (0,0) 13,0 (4,0) 0,006 FOS-MSSI renal 0,0 (4,0) 8,0 (8,0) 0,120 FOS-MSSI neurológico 0,0 (0,5) 0,0 (0,0) 0,653 FOS-MSSI general 0,0 (2,0) 0,0 (2,0) 0,881 FOS-MSSI total 15,5 (5,5) 21,0 (12,0) 0,014

Discusión

125

7.DISCUSIÓN.


126

Discusión

127

7.DISCUSIÓN.

En este estudio se recogen datos de una cohorte de 42 pacientes con

enfermedad de Fabry atendidos en el Departamento de Salud de Elda, y con la

particularidaddequetodosellospresentanlamismamutacióndelgenGLA,lamutación

S238N.Ellopermiteaportar informaciónmuysignificativaalno incluirpacientescon

distintasmutaciones,mássicabecuandoesbienconocidalaheterogeneidadgenotipo-

fenotipodelaenfermedad28–30.

ExistenmuypocasreferenciasapacientesconlamutaciónS238Nenlaliteratura.

Únicamenteencuatroartículos,yparacasosaislados,escitadadichamutación19,145–147.

7.1.DISCUSIÓNDELOBJETIVOPRINCIPAL.

Comoobjetivoprincipaldelestudioseestableciócuantificarlascaracterísticas

de laafectacióncardíacayrenalde laenfermedaddeAnderson-Fabryenestegrupo

particularyhomogéneoencuantoalamutacióncausantedelaenfermedad.

Tal y comoseobservaen los resultados la afectaciónorgánicaprincipal es la

cardíaca, predominando sobre la renal, y conmuchamenor afectación del resto de

órganos,sibientambiénsehadetectadounporcentajenodespreciabledepacientes

conafectacióndelaaudición.

La afectación cardíaca en pacientes con EF por lamutación S238N alcanza al

57,1% de los pacientes, mientras que la renal se sitúa en el 33,3% de los mismos.

Además,esdestacablecomotalesporcentajesalcanzan,enelcasodelosvarones,el

84,2% para afectación cardíaca y 63,2% para afectación renal, frente a menores

porcentajesdeafectaciónenlasmujeres(34,8%anivelcardíacoy8,7%anivelrenal).

Mehta et al.83, para un total de 1453 pacientes con diagnóstico de EF (699

varonesy754mujeres),cuyosdatossonrecogidosenelFabryOutcomeSurvey(FOS),

describenunaprevalenciadesignosysíntomascardíacosdel55%yanivel renaldel

48%.Encuantoaladiferenciaciónporsexoslosporcentajessonmayoresenvarones

frentealasmujeres(60%y59%vs50%y38%respectivamente).Destacaque,enesta

población,quereúnepacientesconlaEFtantoensuformaclásicacomoensuformano


128

clásica,esdecir,conunavariabilidadmuygrandeencuantoa lamutacióncausante,

existen porcentajes elevados de afectación de otros órganos, siendo el mayor el

neurológico(68%),yreflejandolanaturalezamultisistémicadelaenfermedad.

Por otra parte, en un estudio realizado sobre la población española con EF

incluidaenelregistroFOS,sedescribeunaprevalenciadel56%paraafectacióncardíaca

en varones y del 27%enmujeres,mientras que en el casode la afectación renal el

porcentajeesdel59%paravaronesydel24%paramujeres148.

7.1.1.AFECTACIÓNCARDÍACA.

Elhallazgoprincipalrelacionadoconlapresenciadecardiopatíaeslaexistencia

de hipertrofia ventricular, que, si bien se puede sospechar por la presencia de

alteracionesenelelectrocardiograma,sedebedeconfirmarmediantelarealizaciónde

unapruebade imagen.Enel 92,9%de lospacientes (n=39)del estudio se realizóal

menosunestudioconecocardiogramadopplercolor,yen8pacientes(19,0%)serealizó

ademásunaresonanciamagnéticacardíaca.Entresmujeres,de2,24y28añosnose

habíarealizadoestudiodeimagencardíacaenelmomentodelarecogidadedatos.

Seconsiderólapresenciadehipertrofiaventricularcomoelhallazgodeungrosor

parietaldealmenos12mm,al igualqueenestudiosprevios149–151.Deesta formase

observa que 24 de los 39 pacientes estudiados mediante una técnica de imagen

presentanhipertrofiaventricular.Estosuponeel61,5%delapoblaciónalaquesele

realizalaprueba,obienel57,1%delacohortetotal.EnlapoblaciónespañoladelFOS

sedescribehipertrofiaenel54%delosvaronesyenel19%delasmujeres148.

Además,esdedestacarqueelgrosormáximomediomedidoparaestegrupode

lacohortequepresentahipertrofiaventricularalcanzarangodeseveridad(19,8mm),

siendoalgomayorenvarones(21,1mm)queenmujeres(17,3mm).

Existe una buena concordancia entre los grosores máximos medidos por

ecocardiograma y los medidos por resonancia magnética, aunque también hay que

señalarqueéstatansólohasidorealizadaenochocasos.

Unaformaalternativadevalorarlahipertrofiaventricular,conformetambiénse

haempleadoenotrosestudios152,153,esmedianteladeterminacióndelíndicedemasa

Discusión

129

ventricular izquierdo(IMV),paracuyocálculosedivide lamasaventricular(estimada

mediante la fórmula de Devereux et al.138) por el área de superficie corporal del

paciente.Estemétodopresentaelatractivodeaportarlosresultadoseng/m2.Deesta

forma,ydeacuerdoalasrecomendacionespublicadas139,seobservacomoenel62,2%

delospacientesenlosquesehapodidodeterminarelIMV,ésteentraenrangodelo

que se considera hipertrofia ventricular (porcentaje similar al de los pacientes con

hipertrofia ventricular por grosor parietal de almenos 12mm). En cualquier caso, la

determinación de la masa ventricular mediante este método puede ser imprecisa,

conformesedescribemásadelante.

Encuantoalpatróndehipertrofiapredominante,sehaencontradoqueen la

mayoría(91,7%)delospacientesquelapresentanéstaesdetipoconcéntricofrenteal

de tipo asimétrico, conforme es habitual en la enfermedad. La hipertrofia septal

asimétrica que se aprecia de forma típica en lamiocardiopatía hipertrófica es poco

frecuenteenlamiocardiopatíaporEF,peropuedellegaraalcanzarel5%deloscasos

conafectaciónsevera90,154.

Ningúnpacienteinferiora35añospresentahipertrofiaenelecocardiograma,

siendo la edadmedia de los pacientes con hipertrofia de 60,6 años. Esto refleja la

naturalezadelaenfermedadporacumulacióndesustrato,querequieredeuntiempo

paraproducireldepósitoprogresivodeGb3ylareacciónsecundariadelmiocardio,con

hipertrofiayfibrosis.

Cabedestacarquelosvaronesconhipertrofiapresentanunaedadmediainferior

alasmujeresenalgomenosde8años(58,5vs66,1años).

Unode los factoresatenerencuentaes lapresenciadehipertensiónarterial

comoposiblecausaofactorcoadyuvanteenlapresenciadehipertrofiaventricular.De

esta forma, lasmujeres que presentan hipertrofia son en lamayoría hipertensas (el

87,5%),mientrasqueenelcasodelosvaronesconhipertrofiadichoporcentajeapenas

sobrepasalamitaddeellos(56,2%).

Peseanodescribirseenningunodelospacientesdelestudio,convienecitarque,

para el diagnóstico diferencial delmecanismo causante de la hipertrofia ventricular,

Pieronietal.155describieronunpatrónecocardiográficodenominado“signoopatrón


130

binario”,conunazonahiperecoicadelendocardiojuntoconunazonahipoecoicaentre

elendocardioymesocardio,másfrecuenteaniveldelseptointerventricular,conuna

buenasensibilidadyespecificidadparaeldiagnósticodeafectacióncardíacaporEF.Sin

embargo,unestudioposterior,sobreunapoblacióndepacientesmásgrande,demostró

labajasensibilidaddeestesignoecocardiográfico,porloquenopermitedistinguirsila

miocardiopatíaesporEFoporotracausa156.

Unfactorinteresanteacomentareslaedadenlaquesediagnosticalaexistencia

decardiopatía.Estaedadmediadediagnósticoesde51,6años,menorenvaronesen

algomásdeochoañosrespectoalasmujeres(48,8vs57,1años).

Enelcasodeestacohortedepacienteslacardiopatíaseestablecetraselhallazgo

dehipertrofiaventricularentodosellossalvoenuncaso,enelqueelhallazgoinicial

queconducealdiagnósticodecardiopatíaesladeteccióndefibrilaciónauricular.

Además,eldiagnósticodecardiopatíasepuedealcanzarcomoconsecuenciade

haberiniciadounestudiofamiliartraseldiagnósticodeenfermedaddeFabry,obien

comoconsecuenciadelestudiohabitualguiadoporsignosysíntomas.Enelcasodeesta

cohorte, la mayoría de diagnósticos de cardiopatía (66,7%) se realizaron fuera del

contextodeunestudiofamiliarporEF,describiéndosehipertrofiaventricularcomoel

hallazgofundamental,yconeldiagnósticodemiocardiopatíahipertróficaenmuchosde

ellos. Señalar que en el caso de aquellos cuya cardiopatía es detectada como

consecuenciadeunestudiofamiliarporEF,laedadmediaenlaquesediagnosticaésta

esde43,3añosenlosvaronesfrentealos58,2añosenelcasodelasmujeres.Porsu

parte, en el grupo de diagnóstico de cardiopatía fuera del contexto de un cribado

familiarlaedadmediaalaquesediagnosticalacardiopatíaenvaronesesde50,1años

frentea55,3añosenlasmujeres.Deestaformaobservamoscómo,ademásdelretraso

eneldiagnósticodelaEF,pareceexistirenlosvaronesunretrasoenladetecciónde

cardiopatíadesdequeseinicia.SibienlacardiopatíaporEFdebidaalamutaciónS238N

parece ser de inicio tardío, señalar queMetha et al.83, a partir de datos del Fabry

OutcomeSurvey,indicancómolosvaronespresentanmenosedadquelasmujeresal

iniciodelahipertrofiaventricular(28,7añosvs34,1años),datoqueinsisteenelhecho

queseestérealizandoundiagnósticotardíodelaafectacióncardíaca,yseretrasade

Discusión

131

estaformalaposibilidaddetomarmedidasparaprevenirfuturoseventosyactuarsobre

laprogresióndelaenfermedad.

En cuanto a la prevalencia de afectación de la función sistólica determinada

mediante ecocardiografía, la mayoría de los pacientes presentan una fracción de

eyeccióndelventrículoizquierdoconservada.Entansólotrespacientesseencuentra

disminuida, estando severamente deprimida en uno de ellos. Estos hallazgos son

concordantes con lo habitual en la EF, donde la disfunción sistólica es muy poco

frecuente90.

Respecto a la presencia de gradiente obstructivo en el tracto de salida del

ventrículoizquierdo,hallazgofrecuenteenformasdemiocardiopatíahipertrófica,éste

sólosedescribeendospacientesvarones.

Se debe destacar que existe una significativa presencia de alteraciones en el

sistema de conducción aurículoventricular e intraventricular. Se trata de una

manifestaciónbiendescritaenpacientesconEF94,97.

Encuantoalsistemadeconducciónaurículoventricular,encuatropacientesse

describe lapresenciadeunbloqueoaurículoventricular (BAV)deprimergradoenel

electrocardiogramabasal,enunosedetectaBAVdesegundogradoenelregistrodeun

HolterECG,yencuatroelBAValcanzaeltercergrado.

Respectoalasalteracionesdelaconducciónintraventricular,hastael54,8%de

lospacientespresentanalgúntipodebloqueoderamadelsistemadeconducción.Sise

limita la valoración a la presencia de un bloqueo bifascicular (entendiendo éste por

BCRIHHoBCRDHHjuntoconunhemibloqueoderama)elporcentajeesdel23,8%,lo

quesuponequecercade1decada4pacientespresentaestegradodeafectacióndel

sistemadeconducción.

De hecho, cuatro de los 42 pacientes son portadores de unmarcapasos con

mododeestimulaciónDDDR,loquesuponeel9,5%delapoblación,todosindicadospor

unaltogradodealteracióndelaconducción,juntoconsíncopeentresdeellos.Enun

quintocasotambiénse implantóundispositivoconfuncióndemarcapasos, indicado

traseldiagnósticodebloqueotrifascicularybloqueoalternante,peroenestecaso,ante


132

lainduccióndeunataquicardiaventricularenunestudioelectrofisiológicorealizado,se

implantóundesfibriladorautomático.

Porsuparte,encuantoalavaloracióndearritmias,sibienelritmopredominante

eselsinusal,hastaenun14,3%delospacientes(n=6),cuatrovaronesydosmujeres,se

describefibrilaciónauricularoflutterauricularenalgúnmomentodelaevolución,yen

tres varones (7,1%) se objetivan episodios de taquicardia ventricular no sostenida.

ComentarqueserealizaalmenosunHolterECGde24horasendocedelospacientes,

unestudioelectrofisiológicoentresvarones(adestacarunprocedimientoparaablación

desustratodetaquicardiaventricular),yuntestdemesabasculanteenunvarón(enel

contexto del estudio por síncopes de repetición). En ningún caso se describen

taquicardiassupraventriculares,frecuentesenestaenfermedad,nitampocoelhallazgo

deunacortamientodelintervaloP-R.

Sehan indicadodosdesfibriladoresautomáticos implantables.Porel impacto

que supone tal indicación conviene describir los casos. Se trata de dos pacientes

varones.Enunoseindicóa los70años,traseldiagnósticodebloqueotrifasciculary

bloqueo alternante, y la inducción de taquicardia ventricular en un estudio

electrofisiológico, y en el otro a los 54 años, bajo el diagnóstico demiocardiopatía

hipertróficaylapresenciadefactoresderiesgodemuertesúbita(síncope,hipertrofia

ventricularmuyseveraytaquicardiaventricularnosostenida).

Comentarque,mientrasquepara lamiocardiopatíahipertróficaexistenunos

criterios de valoración del riesgo de muerte súbita bien documentados157, esto no

sucedeasíparalaEF,dondelaindicaciónapropiadadeundesfibriladorautomáticoen

baseaalgúntipodeescaladevaloracióndelriesgoparalamuertesúbitaquedaaúnpor

resolver.

Señalarenestepunto,además,elhechodequedosdelospacientesportadores

demarcapasosyunodelosportadoresdedesfibriladorsonhermanos(de64,63y60

años en la actualidad), y que los tres presentaban un bloqueo bifascicular en el

electrocardiograma. Peroesto es especialmente relevante ante la existenciadeotro

hermanode56añosyunahermanade65años, tambiénafectosdeenfermedadde

Fabry,quepresentanasimismobloqueobifascicularenelelectrocardiogramabasal.

Discusión

133

En cuanto a la presencia de cardiopatía isquémica comentar que no se ha

producidoningúneventodesíndromecoronarioagudo.Serealizópruebadeesfuerzo

mediantetapizrodanteen9pacientes(21,4%),sincumplircriteriosdepositividaden

ningunodeellos.Asimismo,serealizarontresestudiosdeisquemiamedianteimagen.

Unamujerde59añosfuevaloradamedianteunaecografíadeestrésfarmacológicoque

resultó negativa, y en dos varones se realizó un estudio de perfusión miocárdica

mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) (uno con

resultadonormalyotroconisquemialevelocalizadaenelápex).Ensietepacientesse

realizóunacoronariografía,noencontrándoseenningúncasoestenosissignificativas,

hecho habitual en este tipo de enfermedad92. Sí se describe alguna estenosis no

significativayenalgúncasoirregularidadesparietales.Aseñalarquelossietepacientes

a losquese lesrealizócoronariografíasonvarones,yque lossiete formanpartedel

grupodepacientesquerecibentratamientosustitutivoenzimático.

La presencia de fibrosis cardíaca pudo ser evaluada mediante resonancia

magnética en 8 pacientes, encontrándose hallazgos sugerentes de su presencia

medianteel realcetardíodegadolinioentresvarones (37,5%).Estehallazgohasido

descrito con frecuencia en pacientes con EF y se ha planteado su relación con la

hipertrofia y la evolución de la enfermedad88,89. Los tres varones presentaban

hipertrofia,yenunodelosellossedocumentóepisodiosdetaquicardiaventricularno

sostenida.

Respectoalaclínicacardiológicahabitual,entendiendoéstaporlapresenciade

disnea,angina,síncopeopalpitaciones,elporcentajedepacientesconsintomatología

noeselevado.Elloesatribuiblealhechodequelapresenciadehipertrofiaporsísola

puede no conllevar sintomatología. Además, no se ha producido ningún síndrome

coronario agudo ni se han evidenciado estenosis severas en los estudios de

coronariografía realizados. Sí llama la atención el hecho de que nueve pacientes, el

21,4%,hanpresentadoalmenosunepisodiosincopal,enalgunoscasosrelacionados

contrastornosdelaconducción,peroenotrossincausaevidente.


134

7.1.2.AFECTACIÓNRENAL.

EncuantoalaafectaciónrenalenlaEFporlamutaciónS238N,unporcentaje

importantedelospacientes,un33,3%(n=14)cumplencriteriosparaenfermedadrenal

crónica (ERC),entendiendoésta, conformea losúltimosconsensos143,a lapresencia

durante al menos tres meses de filtrado glomerular inferior a 60 ml/min/1,73m2 o

existenciadelesiónrenal.Sinoslimitamosúnicamenteaaquellospacientesconestadio

3Aosuperior,loqueclásicamenteseconsideracomoinsuficienciarenalcrónica(IRC),

elporcentajeesdel26,2%.

DestacarquelamayoríadelospacientesconERC,el85,7%,sonvarones(n=12).

LaedadmediadelospacientesconERCesde60,5años,59,8añosenelcasodelos

varonesy64,5añoseneldelasmujeres.

La elevada prevalencia de ERC es especialmente significativa dentro del

subgrupodelosvarones,puesalcanzael63,2%delosmismos,frenteatansóloun8,7%

de lasmujeres. En el caso de la IRC, el 47,4% de varones y el 8,7% de lasmujeres,

cumplen su criterio. Estos datos se pueden contrastar, por ejemplo, con los

comunicadosenelFabryRegistry,dondeseindicanunosporcentajesconIRCdel24%

devaronesydel13%demujeres,alcanzandoel41%y20%respectivamenteenmayores

de40años84.

Tres varones han precisado de diálisis, siendo uno de ellos posteriormente

trasplantadorenal.Barba-Romeroetal.148describenporcentajesdehastaun20%de

pacientesendiálisisydeun11%contrasplanterenaldentrodelacohortedepacientes

españolesincluidosenelFOS.

La edadmedia en la que se detecta la primera proteinuria esmenor en los

varones, 50,6 años frente a los 61,0 años en las mujeres. En las series amplias de

pacientes,queincluyentantolaformaclásicadelaenfermedad,comolanoclásica,se

describenedadesmástempranasdeaparicióndeafectaciónrenal,comoeselcasodel

estudiodeMehtaetal.83,dondesedescribeunaedaddeiniciodeafectaciónrenalde

32,6años(12,7)envaronesyde38.5años(16,2)enlasmujeres.

Discusión

135

Encuantoalusodefármacosnefroprotectores,hastael78,6%delospacientes

conenfermedadrenalcrónicarecibentratamientoconIECAoARA-II.

Atendiendoa lapresenciademicroalbuminuria, ésta llegaaobservarseenel

45,2%delospacientes(19de42).Comentarquelamicroalbuminuriahasidodescrita

comounposiblemarcadorsensibledeladisfunciónrenalinicial,observándoseenuna

proporciónsignificativadepacientesconEF,sinproteinuriayconunatasadefiltrado

glomerularestimada>90ml/min/1,73m2.51

Larealizacióndeunabiopsiarenalestájustificadaparacomprobarlaafectación

histológicasiexistealtasospechaparalamisma,ypermiteaportarmásevidenciapara

latomadedecisionesenelmanejo.Deestaforma,en9delos42pacientes(21,4%)se

ha realizadounabiopsia renal. Se tratade8 varones y unamujer, en los quedicho

estudiopermitióobjetivarsignosdeenfermedadpordepósito.Sietededichosvarones

recibentratamientodesustituciónenzimática,habiendosidonorecomendadoelTSE

en el octavo varón, mientras que la mujer rechazó iniciar terapia por motivos

personales.

Señalarqueenaproximadamentelacuartapartedelospacientes(23,5%)alos

quese lesharealizadounaecografíaabdominalsedescriben lapresenciadequistes

renales.Sinembargo,enmuchosdeloscasosnodedescribesulocalización,yenningún

casosedescribelatípicalocalizaciónparapiélicadescritaenlaEF158.Además,hayque

señalarquelosquistesaisladosnosonuncriterioporellosmismosdedañorenal,pues

losquistesrenalessimplessonextraordinariamentefrecuentesconlaedad143.

Encuantoalapresenciadehipertensiónarterialydiabetesmellitusenelgrupo

depacientesconERC,hayquedestacarquesusporcentajessonelevados,alcanzando

el78,6%y50,0%respectivamente,contribuyendoaldañorenal.

7.2.DISCUSIÓNDELOSOBJETIVOSSECUNDARIOS.

7.2.1.DIAGNÓSTICO.

Sehanidentificadountotalde42casosdeEFenelDepartamentodeSaludde

Elda,todosellosconlamutacióndelgenGLAS238N.Setratadeuntotalde19varones

y23mujeres,conunaedadmediade51,9y43,4añosrespectivamente.Sibiensetrata


136

deunacohorteconedadesmuyvariadas,hayqueseñalarquehastael66,7%de los

pacientestienenmásde40años.

Asípues,antelaEF,queesconsideradaunaenfermedadrara,yconelnúmero

depacientesconocidosconlamismaenelDepartamentodeSaluddeElda,apreciamos

una elevada prevalencia, que en nuestro caso alcanza los 2,2 casos por cada 10000

habitantes.Atendiendoasulocalidadderesidencia,lamayoríadecasosseubicanen

Petrer,dondelaprevalenciallegaaalcanzarlos9,6casosporcada10000habitantes.

Evidentemente,altratarsedeunaenfermedadhereditaria,muchosdeloscasos

tienenrelaciónfamiliar,ysondiagnosticadoscomoconsecuenciadeuncribadodentro

delafamiliatraslaidentificacióndelqueesconsideradocasoíndice.

En el caso de la población valorada, ocho pacientes (19,0%) fueron

diagnosticadosdentrodelestudiorutinariohabitualguiadoporsíntomasysignos.Los

ochoeranvarones,ysediagnosticaronconunaedadmediade53,1años.Frenteaellos,

el resto de los casos, 34 pacientes, el 81,0%, que incluye a todas las mujeres, fue

diagnosticado a raíz de un cribado familiar de EF. En este grupo la edad media al

diagnósticoesde40,1años,13añosinferioralgrupocuyodiagnósticonoserealizapor

cribadofamiliar.

Además,hayquedestacarqueenestesubgrupodepacientesacuyodiagnóstico

deEFse llegaatravésdeunestudiohabitual (nomediantecribadofamiliar),éstese

realiza casi cinco años después de diagnosticarse la cardiopatía o de detectarse

proteinuria, produciéndose un retraso en el diagnóstico que se añade a la propia

demoraeneldiagnósticodeldañocardíacoyrenal.

Varios de dichos pacientes tenían el diagnóstico previo de miocardiopatía

hipertrófica.Enlospacientesconhipertrofiaventricularizquierdadeorigeninexplicado

se ha descrito una prevalencia de la enfermedad del 0,5-1,5%19,20. Por otra parte,

algunospacientespresentabandiversosgradosdeafectaciónrenal,incluidoelcasode

un varón de 50 años cuyo diagnóstico se realizó tras cribado de EF en la población

sometidaadiálisisenelDepartamentodeSaluddeElda,dentrodelproyectoPrEFiNe159.

EndichoestudioserealizócribadodeEFen85pacientes,detectándoseenfermedaden

unodeellos.Enlaliteraturasedescribencomootrosestudiosdecribadoenlapoblación

Discusión

137

de pacientes sometidos a hemodiálisis han demostrado una prevalencia de la EF de

hastaun1,2%envaronesyun0,34%enmujeres21–25.

Sehaoptadopornorealizarunanálisisporfamiliaspuesdichoanálisisimplicaría

dividir a la población total de pacientes, cuando todos ellos presentan la misma

mutación, la S238N, y cuando existe una elevada sospecha de que, investigando la

genealogíafamiliar,todosprovengandeunmismocasoíndice,sibienlejano,ysean,

por tanto, familia. En cualquier caso, considerando lo interesante de apreciar

gráficamenteeltipodetransmisióndelaenfermedad,seadjunta,amododeejemplo,

elárbolgenealógicodeunadelasfamiliasvaloradas(verAnexo6).

Encuantoalaactividaddelaa-GalAseencontródisminuidapordebajodel30%

entodoslospacientesvaronesyenun21,8%delasmujeresestudiadas.Únicamenteen

elcasodetresvaroneslaactividadenzimáticafueindetectableparaellaboratorio,lo

quetraducequesetratadeunaformadelaenfermedadconunaactividadenzimática

residual,consecuenciadeltipodemutación.Posiblementeseaésteelmotivoporelque

laformadepresentaciónestardía.

Seha realizadounanálisisdesubgruposparaunpuntodecortedeactividad

enzimática del 30% respecto al control. Sin embargo, probablemente debido a la

limitadapotenciadelestudioestadístico,alhechodequeenunporcentajeimportante

demujeresdichadeterminaciónno se realizó, y sobretodo, al hechodeque son las

actividadesenzimáticasmínimaslasquemásafectaciónocasionan,seencuentranpocas

diferenciasentreambossubgrupos.

7.2.2.AFECTACIÓNDEOTROSÓRGANOS.

Respecto a la afectación de otros órganos que pueda ser atribuible a la EF

comentar que, en el caso de la afectación ocular o de la afectación a nivel de

otorrinolaringología,ydadaslastécnicasnecesariasparasuvaloración,elmanejomás

apropiadoeslaremisióndelospacientesalosespecialistascorrespondientes.

Deestaforma,30pacientesfueronvaloradosporOftalmología,conelhallazgo

dedospacientesconcórneaverticillata(unvarónde71añosyunamujerde81años),

ydescribiéndoselapresenciadetortuosidadvascularretinianaenelcasodeunamujer


138

de19años.Lacórneaverticillataesunsignoocularcaracterísticoenestospacientes76,

perotambiénsepuedeobservarenotrascondicionescomoesenlatomacrónicade

amiodarona76 u otros fármacos como cloroquina, indometacina o fenotiacinas. De

hecho,elvarónseencontrabaentratamientoconamiodarona.

Porotraparte,25delos42pacientesfueronexploradosporunespecialistaen

Otorrinolaringología.Enlavaloraciónmedianteaudiometríasedescribehipoacusiaen

diezdeellos,sibienenlamayoríadeellossedescribecomoleve,yenningúncasograve.

Todosellostienenmásde52años,salvounamujerde17añosenlaquesedescribeuna

hipoacusialeveenunoído.Elloobligaarealizardiagnósticodiferencialespecialmente

conlapresbiacusia,queeslacausamásfrecuentedehipoacusia,yquellegaaafectara

másdel50%delosmayoresde65años160.

Respectoa laposibleafectacióndelsistemanerviosocentral (SNC),comentar

que en 11 pacientes se realizó una prueba de imagen, ya sea una tomografía

computarizadaounaresonanciamagnética.Ensólotrescasos,mujeres,sedescriben

alteracionesquepuedentenerrelaciónconlaenfermedad,perodadoelperfilclínico

descritoylaedaddepresentación,seplanteandudasrazonablessobresurelación.En

cualquier caso, comentar que el porcentaje de afectación cerebrovascular también

puedevariar inclusodentrodeunmismoregistrosegún laprocedenciade loscasos.

EstosepuedeapreciarenelregistroFOS.Mientrasqueparaelconjunto83depacientes

incluidosenel registroexisteunaprevalenciadeafectacióncerebrovasculardel25y

21%segúnsetratedevaronesomujeres,enelcasodelosenfermosdeprocedencia

española148dichoporcentajetansóloalcanzael7%envaronesyel0,4%enmujeres.

Sedescribeclínicacompatibleconacroparestesiasenúnicamentedospacientes,

unamujerde50añosyenunvarónde16años.Estetipodeclínicatambiénsedescribe

enotrassituacionesalmargende laEF,comoporejemploenneuropatíasporotras

causas,eneldéficitdevitaminaB12yenelsíndromedeltúnelcarpiano.

En ninguno de los pacientes afectos de EF por la mutación S238N en esta

población se describe afectación cutánea con la presencia de angioqueratomas.

Tampocosedescribeningúncasodealteraciónde lasudoración,yaseaanhidrosiso

hipohidrosis,nisintomatologíagastrointestinalquepuedaatribuirsealaenfermedad.

Discusión

139

Encuantoalavaloracióndelaseveridaddelaenfermedadusandoescalas,seha

completadoelscoreMSSI,tantoensuversiónclásica,comoensuversiónparaelFOS.

Dado que la afectación orgánica en la EF causada por la mutación S238N es

principalmentecardíacayenmenorgradorenal,esenlosscorescardiovascularyrenal

dondeseobtienenmayorespuntuaciones.Encualquiercaso,elusodelscoreMSSIcomo

escala de valoraciónde la severidadparecemás adecuado en la forma clásica de la

enfermedad161.

7.2.3.MARCADORESANALÍTICOS.

SehavaloradoladeterminacióndeNT-proBNPenplasma.Éstaseharealizado

en13delos42pacientes,encontrándoseelevadaen8deellos,loquesuponeel61,5%.

Su presencia elevada esmás destacada en varones que enmujeres, y es necesario

comentar que en todos los pacientes con enfermedad renal crónica en los que se

determinóelNT-proBNP(n=7)ésteseencontróelevado.Lospéptidosnatriuréticosson

hormonas con efecto diurético y vasodilatador, secretados fundamentalmente en el

ventrículoizquierdocomounmecanismocompensadoranteunasobrecargadepresión,

por lo que sus concentraciones están aumentadas en pacientes con insuficiencia

cardíacayenotrascardiopatías.Encualquiercaso,laedad,eldeteriorodelafunción

renalyotrasenfermedadescomolaenfermedadpulmonarobstructivacrónicatambién

soncausasdeelevacióndelospéptidosnatriuréticos162.

ComoposiblemarcadormásespecíficodelaEFseharealizadomedicióndeliso-

Gb3enplasmaen29delos42pacientes,encontrándoseelevadoen26deellos,loque

suponeel89,7%.Losvaronespresentannivelessuperioresfrentealasmujeres,hecho

que también sucede en el grupo de pacientes que reciben tratamiento sustitutivo

enzimáticofrentealresto,sibienestegrupoesconformadoúnicamenteporvarones.

Destacar que los varones que reciben tratamiento presentan niveles de liso-Gb3 en

plasma disminuidos frente a los que no lo reciben, si bien dichos niveles no se

normalizannitampocolleganaalcanzaralosdelasmujeres,hallazgoscompatiblescon

lodescritoenotrosestudios116.Únicamentesehanrealizadotresdeterminacionesde

liso-Gb3enungrupoinferiordepacientes,yenunbreveperiododetiempo,porloque


140

dedicha informaciónnosepuedenextraerconclusiones, salvoque losnivelesestán

elevados,nirelacionarconningúnparámetrodelosvalorados.

7.2.4.HTA.DIABETESMELLITUS.DISLIPEMIA.

Respectoalapresenciadefactoresderiesgocardiovascularydeafectaciónrenal

sehavaloradolapresenciadehipertensiónarterial,conunaprevalenciadel45,2%,la

dediabetesmellitus,conunaprevalenciadel16,7%,yladedislipemia,presenteenel

45,2% de los casos. La mayoría de los pacientes hipertensos presentan hipertrofia

ventricular izquierda (84,2%).Además,el57,9%de loshipertensospresentacriterios

paraERC.Porúltimo,10pacientes,el23,8%deltotaldelapoblación,sonhipertensosy

presentan hipertrofia ventricular y enfermedad renal crónica. Es bien conocida la

relaciónentrelahipertensiónarterialylaafectacióndecorazónyriñóncomoórganos

diana163,asícomoladediabetesconlafunciónrenalalterada164,perocabedestacarel

altoporcentajedehipertrofiaenhipertensosdeestacohortefrentealopublicadoen

poblacióngeneralconhipertensiónnocomplicada,quepuedevariarentreun32%yun

72%,según losdiversosestudios165–167.Además, lacoexistenciadevariosfactoresde

riesgocardiovascularhacequesepuedanpotenciarentresí168.

7.2.5.TRATAMIENTOSUSTITUTIVOENZIMÁTICO.

Oncepacientes,el26,2%de lapoblación, recibenohan recibido tratamiento

sustitutivoenzimático(TSE),todosmedianteagalsidadaalfa(Replagalâ,Shire),quees

eltratamientoaprobadoparasuusoenestaenfermedadenelDepartamentodeSalud

deEldadesdeelaño2006.

Comosehapodidocomprobarenlosresultados,enlospacientesqueloreciben,

suinicioseindicadentrodelañoposterioraldiagnósticodelaEF.Sinembargo,síse

apreciaqueexisteunretrasoentreelhallazgodecardiopatíaodeafectaciónrenalyel

iniciodeTSEquealcanzaalgomásdecincoaños,periodoenelquepuedeperderseun

potencialefectobeneficiosodeltratamiento.Reisinetal.169analizanlosdatosdelFOS

paraelperiodo2007-2013ydescribenunretrasoentreel iniciode lossíntomasyel

diagnósticodeEFde14,9±15,1añosydesdeeldiagnósticodeEFal iniciodeTSEde

1,2±1,0años.

Discusión

141

Además,laedadmediadeiniciodelTSE,55,3años,contrastaconladescritaen

elFabryRegistry84(35,5añosenvaronesy43,7añosenmujeres),sibien,elquelaEF

causadaporlamutaciónS238Nseaunaformadeiniciotardíopuedejustificar,enbuena

parte,taldiferenciadeedadeneliniciodeTSE.

EltiempomedioquehanrecibidoTSEdesdeeliniciodelmismoesde1570días,

habiendocumplidoyalosdiezañosdetratamientoelprimerpacientealqueseleindicó.

Comentarquenohayevidencia suficienteen la literatura sobre si existeunperiodo

límiteounaedadmáximaparafinalizarsuadministración.

El presente estudio no está diseñado para evaluar posibles efectos del

tratamiento sobre el curso de la enfermedad. Además, ninguna de las pruebas

complementarias o determinaciones realizadas fue indicada bajo un protocolo de

evaluacióndelaterapia,porloquenosepuedenextraerconclusionesalrespecto.

Enelaño2014seconstituyóenelDepartamentodeSaluddeEldaelGrupode

Trabajo de EF, en la que participa un facultativo especialista en Cardiología, un

facultativoespecialistaenNefrología,unfacultativodeFarmacia,yDirecciónMédicadel

Departamento. En dicho grupo de trabajo, en función de la evolución clínica de los

pacientes y las evidencias científicas existentes, se discuten, y en caso oportuno se

aprueban, aquellas indicaciones de inicio de tratamiento sustitutivo que hayan sido

solicitadas.

7.3.COMPARACIÓNDERESULTADOSCONOTROSESTUDIOS.

LaEFesunaenfermedadrara,conunabajaprevalencia,ysehandescritocientos

de mutaciones distintas causantes de la enfermedad, en muchos casos mutaciones

presentesenunaúnicafamilia.

ExistenmuypocasreferenciasapacientesconlamutaciónS238Nenlaliteratura.

Únicamente en cuatro artículos es nombrada dicha mutación. Es el caso de dos

pacientes en una de las publicaciones19, y un paciente en cada una de las tres

publicaciones restantes145–147. La información más relevante de dichos artículos se

comentaacontinuación.


142

Un varón de 56 años fue diagnosticado de EF en el estudio etiológico de

insuficienciarenalalrealizarunabiopsiarenal.Sedeterminólaactividaddea-GalAen

leucocitos, observándose un 6,9% de actividad respecto al control. Se confirmó el

diagnóstico genético detectándose lamutación S238N. Se amplió el estudio a otros

órganos, comprobándose la existencia de hipertrofia concéntrica moderada del

ventrículo izquierdo, así comounpequeñoangioqueratomade2mm. Laexploración

oftalmológica y neurológica fueron normales. Se inició TSE con agalsidasa beta,

observándose,tras18mesesdeterapia,unenlentecimientoenelritmodeprogresión

de la insuficiencia renal crónica. En el estudio familiar se detectó lamutación en la

madreyendoshermanas146.

En un estudio de cribado de la EF en una población de 86 pacientes con

enfermedadrenalcrónicagrados1-5seguidosenunaconsultadeNefrologíaenMadrid,

sedetectóactividaddea-GalAdisminuidaal12,2%enunpacientevarónde75años.

SerealizóestudiogenéticoquehallólamutaciónS238Nenelexón5,confirmándosela

EF. Además de insuficiencia renal, presentaba hipertrofia ventricular izquierda

diagnosticada19añosantesyeraportadordeunmarcapasosporsíncopesderepetición

ybloqueoaurículoventriculardetercergrado.Presentabaademáshipertensiónarterial

de20añosdeevoluciónyhabíasidodiagnosticadodediabetesmellitusunañoantes.

Enelestudiofamiliarsedemostrólapresenciadelamutaciónendoshijas(de34y39

años), con niveles de actividad de enzima superiores al 50%, asintomáticas, y sin

hipertrofiaventricularenelecocardiograma,yenunsobrino(de58años;sumadre,

hermanadelpaciente,nopudoestudiarsealestarfallecida),enelquelaactividadde

enzimaeradel10,6%,conhipertrofia leveenelecocardiograma,unaclaramientode

creatininade79ml/min/1,73m2ysinproteinuria147.

En una población de 508 pacientes diagnosticados de miocardiopatía

hipertrófica se realizó cribadode laEFobteniéndose finalmente cincopacientes con

mutacióndelgenGLA,tresvaronesydosmujeres,estableciéndoseunaprevalenciade

EFendichapoblacióndel1%.Dosvarones,de46y48años,conactividadenzimáticaen

plasmadel9y20%delcontrolrespectivamente,presentabanlamutaciónS238N.Uno

eraportadordeunmarcapasos yel otrodeunDAI.Ningunode losdospresentaba

enfermedad renal. Se realizóestudio familiarpara lapresenciadeEF. Enunode los

Discusión

143

casos,de46años,sediagnosticólaEFendoshermanosvarones,unoconenfermedad

renal e hipertrofia ventricular, y en otro con alteración de la conducción

aurículoventricular,yenlamadre,portadoradeunmarcapasos.Enelotrocaso,de48

años de edad, el estudio familiar permitió el diagnóstico de la enfermedad en una

hermanade42años,quepresentabaligerahipertrofiaventricular,yenunhermanode

38años.Asimismo,sepudodetectarlapresenciadelamutaciónenunahijade24años

yendossobrinasde8y2años19.

Enotroestudiodecribadodelaenfermedadenunapoblaciónde427pacientes

conmiocardiopatía hipertrófica realizado en una región de China, se diagnosticaron

cincopacientesconmutacionesenelgenGLA,loqueimplicaunaprevalenciadel1,2%

deEFendichapoblación.Unodelosvaronesdiagnosticadospresentabalamutación

S238N, mientras que otros tres varones y una mujer presentaban mutaciones

distintas145.

Deestaforma,laescasainformacióndisponiblesobrelamutaciónS238Nestá

en línea con los hallazgos principales del presente estudio. La EF causada por dicha

mutaciónesprincipalmentedeafectacióncardíaca,renaloambas,yesdepresentación

tardía.Cabedestacarqueentresdelosestudioseldiagnósticoserealizadentrodeun

programa de cribado de la enfermedad, ya sea en pacientes con diagnóstico de

miocardiopatía hipertrófica, ya sea en pacientes con enfermedad renal crónica,

mientrasqueenel cuarto casoeldiagnóstico sealcanza comoconsecuenciadeuna

biopsiarenaldentrodelestudioetiológicopara la insuficienciarenal.Conelloqueda

reflejado como, a pesar de existir ya un diagnóstico de enfermedad para el órgano

afectado,dichodiagnósticoeserróneoparasucausaúltima,yseproduceunretrasoen

eldiagnósticofinaldeEF.

Encualquiercaso,setratadeescasoscasosaislados,sinaportarsemuchamás

informaciónquelayacomentada.Elpresenteestudio,sinembargo,conunapoblación

quesepuedeconsiderarsignificativa(n=42)paraunaenfermedadrara,yunamutación

concreta,aportamásdatosquepuedenserdeutilidadenelmanejodeestospacientes.

NosehanencontradootrosdatospublicadosenEspañaparaunapoblaciónde

similartamañoyconunamismamutacióncausante.Delosdatosconocidos,lamayor

familiaespañoladescritahastalaactualidadeslapublicadaporSanRománetal.170en


144

2014.Setratadeunafamiliaespañolacon4varonesy12mujeresafectosdeunamisma

mutación,ycuyofenotiposecaracterizapormiocardiopatíaenel60%deloscasosy

enfermedad renal tempranaenel 26%,pero también conafectación significativaen

otros órganos, como un 40% de afectación cerebrovascular, o un 100% de córnea

verticillataenlospacientesconexploraciónocularrealizada.

7.4.FORTALEZASDELESTUDIO.LIMITACIONESYDEBILIDADES.

7.4.1.FORTALEZASDELESTUDIO.

Peseatratarsedeunaenfermedadrara,conunaprevalenciamuybaja,enel

presente estudio se ha conseguido reunir informacióndeunnúmero importantede

pacientes(n=42),conlaprincipalvirtudqueesquetodospresentanlamismamutación

del gen GLA, lo que le confiere ser una población genéticamente homogénea.

Habitualmente los datos sobre la EF se recogen de poblaciones de pacientes que

incluyendistintasmutaciones,ycuandosecitaaunaúnicamutaciónlacohortesuele

serbastantepequeña.

ElhechodequetodoslospacientesresidanyseanatendidosenelDepartamento

deSaluddeEldahapermitidounaccesomásfácila la informaciónnecesariaparael

estudio,haciendousodelasherramientashabituales.

Dadoquenoseproduceintervenciónenelpresenteestudio,todalainformación

esproductodelaprácticamédicahabitual,loquepermiteconocerlasituaciónrealde

laenfermedadysumanejo,sininterferencia.

Larevisiónsistemáticadelashistoriasclínicasylainformaciónmédicadisponible

hasidorealizadaporunmismooperador,deformaordenadayrepetitiva,evitandoasí

posibles discrepancias en la recogida de datos por diferente interpretación de las

variables,yreduciendoelsesgodemedición.

El periodo transcurrido desde el diagnóstico de enfermedad de Fabry en el

primerpacientedelDepartamentohastaelmomentodeincluirlosdatosdelestudioes

amplio,mayordediezaños,loqueaportainformaciónsobrelaposibleevolucióndela

enfermedad.

Discusión

145

Así pues, comoprincipal fortaleza del estudio se considera la capacidadpara

contestaralapreguntaclínicaqueseplanteadeformapreviaasurealización,porque

desuconocimientosepuedenestablecerintervencionesqueayudenalmanejodela

enfermedadyaestablecerprioridades.

7.4.2.LIMITACIONESYDEBILIDADES.

El número de pacientes incluidos, al mismo tiempo que es elevado para lo

habitual en el estudio de enfermedades raras, es un número reducido para poder

establecer con alta seguridad conclusiones, así como para poder realizar un análisis

estadísticocon la suficientepotenciaqueeviteelerrorbeta.Encualquiercaso,este

hechosetratadeunfactorinherentealaspropiasenfermedadesconsideradasraras.

Setratadeunestudiodetipoobservacionalretrospectivo.Comobienessabido

enestetipodeestudios,lainformaciónserecogedelahistoriaclínicadelospacientes,

detalformaquetodosaquellosdatosquenohayansidoreflejadosenlamismaquedan

perdidosodesconocidos, loquesuponeunsesgodemedición.Estehechodeberser

tenidoencuentaespecialmenteenlamedicióndelasvariablessíntomas,puesensu

consideraciónesdeterminantecómosehayanreflejadoenlahistoriaclínica.

Encuantoalasvariablesvaloradassehaplanteadoquefueranlomásobjetivas

posibles.Comentarenestepuntoquelavaloracióndelahipertrofiacardíacamediante

ecocardiograma conllevaunaposible variabilidad interobservador e intraobservador.

Además,hayqueseñalarquelaspruebashansidorealizadasendistintosaparatosde

ecocardiografía y sin seguir ningún protocolo de estudio determinado. En cualquier

caso, se ha podido comprobar, en aquellos pacientes donde también se realizó una

resonanciamagnéticacardíaca,unabuenacorrelaciónentreelgrosormedidomediante

estatécnicayelgrosormedidoporecocardiograma.

Señalar que la determinación de lamasa ventricularmediante la fórmula de

Devereux et al.138, por sus propias particularidades, puede llevar a errores en la

medición, pues incluso pequeños errores en la medición de las dimensiones del

ventrículoinfluyenenlaprecisióndelresultado.Además,puedesobreestimarlamasa

del ventrículo izquierdo, y es un método impreciso en presencia de hipertrofia


146

asimétrica o en enfermedades en general que conlleven variaciones en el grosor

parietal.

Porúltimo,comentarquelosdistintoslaboratoriosdondesehanrealizadolas

determinacionestantodelaactividadenzimáticadealfa-galactosidasaA,comodeliso-

Gb3, o el estudio genético, presentan sus particularidades, y pueden variar en sus

parámetrosdecontrol.

7.5.LÍNEASFUTURASDEACTUACIÓNEINVESTIGACIÓN.

Este trabajo abre el camino para un estudio en mayor profundidad de esta

poblaciónconenfermedaddeFabrydebidaalamutaciónS238N.

Esnecesarioidentificaraaquellaspersonasquepresentanlamutaciónperoque

todavíanohansidodiagnosticadas,conelobjetivoprincipaldemejorarsupronóstico,

previniendo complicaciones y la muerte prematura. Esto se puede llevar a cabo

mediantevariasmedidas.

En primer lugar, continuar realizando cribado familiar, no solo en familiares

directos,sinotambiénmedianteelestudiodelasraícesfamiliares,conloquesepodrán

identificarenfermosque,salvopordichoestudio,nopareceríantenerrelaciónfamiliar.

Otraopciónesrealizarcribadoenlapoblacióndeenfermosdiagnosticadosde

miocardiopatíahipertrófica.Comosehacomprobado,variosdelosenfermosdeFabry

denuestrapoblaciónestabandiagnosticadospreviamentedetalenfermedad.Deesta

forma, un correcto diagnóstico permitiría un manejo adecuado para la EF y podría

mejorarsupronóstico.Yaseharealizadocribadode laenfermedaden lospacientes

sometidosahemodiálisis,conformesehaindicado,perotambiénsepodríaplantearsu

realizaciónalosdenuevainclusión.

Dada la escasa participación en otros órganos, no parece rentable el realizar

cribadodeformarutinariaenotrasáreas,sinoúnicamenterealizarestudioguiadopor

signos y síntomas. Sería el caso, por ejemplo, de estudiar aquellos pacientes que

presenten una córnea verticillata en la exploración oftalmológica realizada por otro

motivo,obienhipoacusiasincausajustificadaenpacientesjóvenes.

Discusión

147

Dadoquesetratadeunaenfermedadconafectacióndemásdeunórgano,estos

pacientesprecisandelavaloracióndevariosespecialistas.Seconsideraqueunaopción

interesantesería ladedisponerdeunprotocoloestandarizadodepruebasa realizar

juntoconsucorrespondientecalendario.Unamedidaqueparecerecomendable,por

ejemplo,esladeestablecerunprotocolodeestudiomedianteecocardiografía,siempre

realizadoconelmismodispositivo,yquepuedaserreproducible.

Antelaprincipalafectacióncardíacayrenalsepuedenplantearnuevosestudios

prospectivos,conmayorpoblacióndeestudio,enlosqueserecojainformaciónsobre

características particulares en ambos órganos. Una opción que también parece

interesanteeslavaloraciónalargoplazodelaliso-Gb3comoposiblemarcadoreneste

tipoconcretodeEFcausadaporlamutaciónS238N.

Es adecuado mostrar especial interés en estudiar a aquellos pacientes que

presentenasuvezhipertrofiaventricularyenfermedadrenalcrónica,puescomoseha

visto,eslaprincipalafectaciónorgánicadebidaalamutaciónS238N.

Paraampliarlacohortedepacientesconlaenfermedaddebidaalamutación

S238N se puede plantear el incluir información sobre aquellos casos con la misma

mutaciónquepuedanresidirenzonaspróximasalDepartamentodeSaluddeElda,y

queaceptensuparticipación,siempredeacuerdoconsusespecialistasresponsables.

Dadaslasparticularidadesdeltratamientodelaenfermedad,conadministración

hospitalariayelevadocoste,pareceadecuadoquedichotratamientoseaconsensuado

deformaconjuntaporvariosexpertosenlamateriayteniendoencuentalaevidencia

científica disponible, siempre de forma individualizada para cada paciente. Es

recomendablemantener y potenciar, si cabe, el grupo de trabajo sobre la EF en el


No obstante, sería interesante el plantear opciones para estudiar el posible

efectodeltratamientosustitutivoenzimáticorecibidoporestetipodepacientes.Esto

seríaespecialmenteimportanteenaquellospacientescuyotratamientoseaindicadode

novo,conlaintencióndeobtenerdatosantesdesuinicioypodercompararlostrasun

periodoconelmismo.


148

Porúltimo,dadoelcarácterhereditariodelaenfermedadsehaceindispensable

elconsejogenético.Esnecesarioexplicarlasimplicacionesgenéticasdelaenfermedad,

describiendoelriesgodesutransmisiónaladescendenciaconformealtipodeherencia.

En cualquier caso, ello debede ser realizadoexplicando asimismo las características

clínicasdelaenfermedadysusimplicacionespronósticas.

Deestaforma,yenresumen,losobjetivosqueseplanteanparaelfuturoson

optimizar los recursos disponibles para diagnosticar a aquellos pacientes que aún

permanecensindiagnóstico,yquesonpotencialesbeneficiarios,adecuarlosrecursosa

losqueyaestánenseguimiento,ampliarelconocimientosobrelaenfermedaddeFabry,

especialmente a la debida por la mutación S238N, y finalmente, poner dicha

informaciónadisposicióndelospotencialesbeneficiarios,quesonotrospacientesylos

especialistasencargadosdesuatención.

Conclusiones

149

8.CONCLUSIONES.


150

Conclusiones

151

8.CONCLUSIONES.

Traselanálisisde los resultadosy ladiscusiónde losmismos, sealcanzan las

siguientesconclusiones:

8.1.CONCLUSIONESDELOBJETIVOPRINCIPAL.

1. La enfermedad de Fabry causada por lamutación S238N es de afectación

fundamentalmentecardíacayrenal.

2. A nivel cardíaco la afectación principal es la presencia de hipertrofia

ventricularizquierda,siendosevera,yhabitualmenteconcéntrica.

3. Se aprecia con frecuencia afectación del sistema de conducción cardíaco,

siendoprecisoenalgunoscasoselimplantedeunmarcapasos.

4.Deformapocofrecuentesedetectanarritmiasventriculares,siendoindicado

enalgúncasoelimplantedeundesfibriladorautomático.

5.Lataquiarritmiaquesedetectaconmásfrecuenciaeslafibrilaciónauricular.

6. En un porcentaje bajo de casos existe disfunción sistólica del ventrículo

izquierdo.

7.Laafectaciónrenalpuedepresentarseendistintosgrados,siendoprogresiva,

ypudiendosernecesariaenalgunoscasoslaindicacióndediálisisoeltrasplanterenal.

8.2.CONCLUSIONESDELOSOBJETIVOSSECUNDARIOS.

8. LaprevalenciadecasosconocidosdeenfermedaddeFabry causadapor la

mutaciónS238NeselevadaenelDepartamentodeSaluddeElda,ysobretodoen la

poblacióndePetrer.

9.LapoblacióndeenfermosdeFabryenelDepartamentodeSaluddeEldaes

genéticamentehomogénea.


152

10. En la enfermedad de Fabry por la mutación S238N existe una actividad

enzimática de a-Gal A residual en varones, mientras que la mayoría de mujeres

presentanunaactividadenzimáticanormal.

11. Todas las mujeres son diagnosticadas como consecuencia de un cribado

familiar.

12. El cribado familiar de EF permite un diagnóstico más temprano de la

enfermedad.

13.Laexpresióndelaenfermedadestardía,probablementecomoconsecuencia

deexistiractividadenzimáticaresidual.

14. Existeun retrasoentre ladetecciónde la afectación cardíaca y renal y el

diagnósticodelaenfermedaddeFabry.

15. Los varones presentan mayor grado de afectación y a una edad más

tempranaquelasmujeres,tantoanivelcardíacocomorenal.

16.Laafectacióndeotrosórganos,almargendelcorazónyriñón,esbaja.

17. Todos los pacientes que reciben tratamiento sustitutivo enzimático son

varones,todospresentanafectacióncardíaca,ylamayoríatambiénlapresentanrenal.

18.Losnivelesdeglobotriaosilesfingosina (liso-Gb3)enplasmaseencuentran

elevados,especialmenteenvarones.Losnivelessonmenoresenvaronesquereciben

terapiadesustituciónenzimática,peronoestánnormalizados.

8.3.CONCLUSIÓNFINAL.

LaenfermedaddeFabrycausadaporlamutaciónS238Npresentaunaelevada

prevalenciaenelDepartamentodeSaluddeElda,manifestándosecomounaformano

clásica de la enfermedad, de expresión tardía, y fundamentalmente con afectación

cardíacayrenal,afectandoalosvaronesdeformamástempranayconmayorgradode

severidadquealasmujeres.

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169. ReisinR,PerrinA,Garcia-PaviaP.TimedelaysinthediagnosisandtreatmentofFabrydisease.IntJClinPractEngland;2017;71.

170. SanRomán-MonserratI,Moreno-FloresV,López-CuencaD,Rodríguez-González-HerreroE,Guillén-NavarroE,Rodríguez-González-HerreroB,Alegría-FernándezM,Poza-CisnerosG,Piñero-FernándezJA,Sornichero-MartínezJ,Gimeno-BlanesJR.Comprehensiveclinicalevaluationofa largeSpanish familywithAnderson-Fabrydisease,novelGLAmutationandseverecardiacphenotype.MedClin(Barc)2017;148:497–504.

Anexos

169

10.ANEXOS.


170

Anexos

171

10.ANEXOS.Anexo1.Ejemplosdetarjetasderecogidadegotasdesangresecaparaelanálisisdelaactividaddelaenzimaalfa-galactosidasaAyelanálisisgenéticodelgenGLA.

Figura53.Ejemplodetarjetaderecogidadegotasdesangreseca.

Figura54.Ejemplodetarjetaderecogidadegotasdesangreseca.


172

Anexo 2. Laboratorios para la determinación de la actividad de la enzima alfa-galactosidasaA,nivelesdeliso-Gb3,y/oanálisisgenéticodelgenGLA.FundaciónJiménezDíazUniversidadAutónomadeMadridLaboratoriodeNefrologíaExperimentalyPatologíaVascularEdificiodeInvestigación,4ªplantaAvda.ReyesCatólicos,228040MadridValld´HebronHospitalsCentred´InvestigacionsenBioquímicaiBiologiaMolecular08035BarcelonaHospitalUniversitarioVirgendelRocíoServiciodeBioquímicaClínicaAv.ManuelSiurot41013SevillaInstitutodeInvestigaciónBiomédicadeVigoServizoGalegodeSaúdeClínicBarcelonaHospitalUniversitariCentredeDiagnòsticBiomèdicVillaroel,17008036BarcelonaHealthinCode,S.L.EdificioOFortinAsXubias,s/n15006ACoruñaUniversitätsklinikumHamburg-EppendorfZentrumfürDiagnostikMartinistr.5220246HamburgAlemaniaArchimedLifeScienceGmbHLeberstrasse20/21110ViennaAustriaCentogeneAGSchillingalllee6818057RostockAlemania

Anexos

173

Anexo3.Ejemplosdeelectrocardiograma(ECG).

Figura55.ECGde12derivacionesdeunvarónde50añosconsignosdecrecimientoventricularizquierdoyalteracióndelarepolarización.

Figura56.ECGde12derivacionesdeunvarónde52añosconsignosdecrecimientoventricularizquierdoyalteracióndelarepolarización.

01924806 SIRVENT, MIGUEL ANGEL 28/09/2015 16:10:29HOSPITAL GENERAL DE ELDA

URGENCIAS

Dispos: Veloc: 25 mm/s Miemb: 10 mm/mV Prec.: 10,0 mm/mV F 50~ 0,50- 40 Hz W PH10 CL P?

FC 79

PR 147QRSD 145QT 451QTc 518

--EJES-- P 48QRS -21T 15212 derivaciones; colocación estándar

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

3993624 perez cerda 23/03/2014 23:43:27HOSPITAL GENERAL DE ELDA

URGENCIAS

Dispos: Veloc: 25 mm/s Miemb: 10 mm/mV Prec.: 10,0 mm/mV F 50~ 0,50- 40 Hz W PH10 CL P?

FC 91

PR 132QRSD 133QT 384QTc 473

--EJES-- P 27QRS -35T 13412 derivaciones; colocación estándar

I

II

III

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6


174

Anexo4.Ejemplosdehipertrofiaventricularenecocardiograma.

Figura57.Planoparaesternalejelargo.Varónde71añosconhipertrofiaventricular.

Figura 58. Plano apical de 4 cámaras. Varón de 63 años portador de marcapasos con hipertrofiaventricular.

Anexos

175

Anexo5.ÍndicedeseveridaddelaenfermedadMainzSeverityScoreIndex(MSSI)ysuadaptaciónalFabryOutcomeSurvey(FOS)161.


176

Anexos

177

Anexo6.EjemplodeárbolgenealógicodefamiliaconenfermedaddeFabry.

Figura59.EjemplodeárbolgenealógicodefamiliaconEF.Círculo:mujer.Cuadrado:varón.Rellenonegro:varón enfermo. Relleno punto negro: mujer enferma. Sin relleno: sano. Círculo o cuadrado gris: noestudiado.Círculoocuadradonegro:sano.Líneaoblicua:fallecido.ERT:Recibetratamientodesustituciónenzimática.

3:1

2:1 2:3

3:2 3:3

2:4ERT

3:4 3:5 3:6

2:6ERT

3:7 3:8 3:9

2:8ERT

2:10ERT

3:10 3:11

2:11

1:1 1:2

2:2 2:5 2:7 2:9 2:12

?

Fabry Genealogy Programme 2.0 - Developed by PC PAL, 2009

I

II

III

IV

V

caracterÍsticas de la enfermedad de anderson-fabry …dspace.umh.es/bitstream/11000/4898/1/td payá...

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