cap.ii.malformatiile sistemului nervos central

Click here to load reader

Post on 28-Jun-2015

1.474 views

Category:

Documents

3 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

CAP. II. MALFORMAIILE CENTRAL

SISTEMULUI

NERVOS

DEFINIIE Malformaiile sistemului nervos central sunt definite ca anomalii morfologice legate de oprirea n dezvoltare sau dezvoltarea anormal a structurilor cerebrale cu aspect clinic heterogen i cauze variate. Acestea trebuie difereniate de distrugerile structurilor deja formate care, n mod normal, n-ar trebui incluse n capitolul malformaiilor (de exemplu o porencefalie cauzat de o ischemie, urmat apoi de o resorbie a parenchimului cerebral, nu este o malformaie adevrat). Acest distincie este formal din dou motive: 1. orice cauz care acioneaz antenatal, dar dup formarea sistemului nervos (dup 4-5 luni gestaionale), dei nu produce o malformaie adevrat, poate influena dezvoltarea ulterioar a sistemului nervos central, frennd-o i remodelnd circuitele neuronale prin crearea de noi sinapse, uneori aceste consecine fiind mai nocive dect agresiunea iniial; 2. nu este ntotdeauna uor de difereniat o tulburare de genez (malformaie) de una de distrugere ulterioar genezei, deoarece n acest ultim caz se produce resorbie tisular fr cicatrice glial. n practic este preferabil de a grupa sub termenul de malformaii toate anomaliile morfologice ale creierului constituite nainte de natere. CLASIFICARE Ar fi ideal o clasificare etiologic dar care n prezent nu este posibil. De aceea, cele mai multe clasificri apeleaz la embriologie, mprind malformaiile n dou grupe, prima, cuprinznd malformaii care se produc n primele 20 de7

sptmni de gestaie i a doua, cuprinznd malformaii produse n ultimele 20 de sptmni ale sarcinii. n primele 20 de sptmni de gestaie se succed etapele de: - neurulaie i formare a tubului neural; - formarea veziculelor cerebrale; - formarea i divizarea telencefalului n dou emisfere; - diferenierea comisurilor din placa comisural; Perturbarea acestor etape duce la malformaii morfologice majore. Aceast prim jumtate a sarcinii este de asemenea aceea de neurogenez (multiplicarea neuroblatilor din zona germinativ periventricular) i de migrare a lor de-a lungul ghizilor gliali pentru a constitui scoara cerebral. Acestea sunt malformaiile adevrate (precoce) ale SNC. n ultimele 20 de sptmni se produc aa-numitele malformaii tardive prin distrugeri cerebrale focale i resorbia tisular la nivelul sistemului nervos deja format cu formarea unor caviti chistice (a se vedea capitolul Encefalopatia hipoxicischemic perinatal). MALFORMAII PRECOCE I. Tulburri ale neurulaiei i formrii tubului neural Cuprind defecte de nchidere complet a tubului neural cu dezvoltare anormal a structurilor SNC. n absena nchiderii tubului neural structurile mezenchimale nu se dezvolt corespunztor, astfel nct osul nu acoper neuroectodermul. Termenul de disrafie implic o continuitate ntre neuroectoderm i ectodermul cutanat. Disrafiile sunt: craniene (anencefalia i cefalocelele) i spinale (spina bifida chistica, oculta cu subtipurile sale). Cauzele disrafiilor sunt insuficient cunoscute, dar este cert c factorii genetici au un rol important, modalitatea de transmitere fiind n general poligenic. Un procent mic de cazuri recunosc o transmitere mendelian recesiv sau chiar Xlinkat. Unele cazuri au mod de transmitere multifactorial, printre factorii de mediu incriminai fiind: vrsta mic a mamei, nivelul socio-economic sczut, deficiena n vitamine, n special n acid folic, factori chimici i fizici. Diagnosticul prenatal a defectelor nchiderii tubului neural este posibil prin ecografie fetal i determinarea alfafetoproteinelor (AFP) din lichidul amniotic obinut prin amniocentez. AFP reprezint 90% din totalul globulinelor serice8

ale ftului. n cazul defectelor de tub neural, AFP trec n lichidul amniotic i apoi n sngele matern. Determinarea AFP n sngele matern este un test screening pentru depistarea defectelor de tub neural, niveluri sanguine peste 1000 ng/ml fiind considerate patologice, moment n care se indic efectuarea amniocentezei, care pune diagnosticul n 99% din cazuri dac determinarea este efectuat ntre 16-18 sptmni de vrst gestaional. I.1. Disrafii craniene Anencefalia rezult din defectul de nchidere a tubului neural n poriunea sa cranial. Ca urmare celulele nervoase degenereaz, iar esutul mezodermal lipsete, nemaifiind posibil formarea osului. n cazurile tipice de anencefalie craniul lipsete, iar emisferele cerebrale sunt nlocuite de un esut conjunctiv roietic hipervascularizat n care se gsesc resturi meningeale i neuronale. De obicei rmn resturi de diencefal, puntea, bulbul, cerebelul i mduva spinrii. Frecvent se asociaz tulburri de nchidere ale vertebrelor i hernieri ale esutului cerebral. Aspectul clinic const n absena neurocraniului, dar cu dezvoltarea normal a viscerocraniului. Reflexele arhaice sunt prezente (reflexul de supt, reflexul Moro). Se pot evidenia crize cu aspect mioclonic. Anencefalii triesc ntre cteva ore pn la cteva sptmni. Cefalocel (encefalocel, cranium bifidum) este un disrafism n care exist hernierea durei, creierului sau cerebelului n afara cutiei craniene (Figura: Meningoencefalocel occipital).

Figura: Meningoencefalocel occipital9

Se asociaz frecvent cu alte malformaii ca: agenezia corpului calos sau anomalii de giraie, sindrom Dandy-Walker, Arnold Chiari, disrafii de linie median. Cefalocelele pot avea diferite localizri. Localizarea occipital poate fi supra- sau subtentorial. Este mai frecvent n rile vestice. Dimensiunea variaz de la civa milimetri la mai mult de 10 centimetri. Pentru aprecierea coninutului cefalocelului se folosete transiluminarea i CT cerebral. Radiografia de craniu evideniaz dehiscena osoas. Localizarea sfenoidal este rar, fiind evideniat prin obstrucia nazal, hipertelorism. Coninutul este pulsatil i crete n volum n timpul plnsului. Se asociaz frecvent colobomul, hipoplazie ocular sau orbitar uni- sau bilateral sau chiar o insuficien hipofizar. Radiografia cranian i CT arat dehiscena planeului eii turceti n incidena din fa i o mas faringian n incidena de profil. Cazurile fistulizate cu rinoree i risc de meningit constituie indicaie chirurgical. n localizarea fronto-etmoidal (observate n special n extremul orient) hernierea poate realiza un pseudopolip nazal descoperit la natere sau o mas voluminoas frontal situat la nivelul suturii metopice. Localizrile parietal i bazal sunt rare. n funcie de coninutul pungii herniare, cefalocelele sunt: encefalocele (conin esut cerebral) i meningocele craniene (conin numai meninge i LCR, fr esut cerebral). Acestea din urm sunt mai rare dect encefalocelele. Tratamentul cefalocelului este chirurgical, rezultatele depinznd de volumul esutului cerebral herniat i de malformaiile asociate. I.2. Disrafii spinale Termenul de disrafii spinale se aplic unui grup heterogen de anomalii spinale care au ca trstur comun formarea imperfect a structurilor liniei mediane, mezenchimale, osoase i neurale. Spina bifida chistica este tipul cel mai frecvent al disrafismului spinal i cuprinde n funcie de coninutul sacului herniar: mieloschizis, mielomeningocel i meningocel . Mielomeningocelul i mieloschizisul constituie 90% dintre cazurile de disrafism spinal. Ele au structur identic, diferena ntre ele constnd n faptul c mieloschizisul este plan, n timp ce mielomeningocelul bombeaz. Sacul herniar conine meninge,10

mduv i rdcini nervoase (Figura: mielomeningocel lombar), de obicei neacoperite de piele. Meningele sunt foarte subiri, se pot rupe uor i se pot infecta. Pielea din jur este de obicei anormal. Defectul osos este ntins.

Figura: Mielomeningocel lombar Meningocelul este o hernie a meningelui spinal mpreun cu LCR, fr nici un element nervos n interiorul sacului herniar, care este acoperit de piele. Cea mai frecvent localizare este posterioar lombar, cele anterioare sunt posibile, dar extrem de rare. Tabloul clinic conine tulburri motorii i senzitive. Cele motorii constau cel mai adesea ntr-o paraplegie flasc, cu abolirea ROT. Dac sacul herniar este sus situat, paraplegia poate fi spastic cu hiperreflectivitate osteotendinoas. Membrele inferioare au poziii vicioase: picior var-equin, talus-valg. Se asociaz tulburri senzitive, nivelul lor determinnd nivelul atingerii medulare. Tulburrile sfincteriene sunt constante, cu apariie precoce, dar dificil de apreciat la nou-nscut, la care exist ns o emisie permanent de urin, pictur cu pictur, bloc vezical, sau un sfincter anal hipoton. Spina bifida chistica se asociaz n 90% din cazuri cu hidrocefalie, care este o complicaie major a meningocelului, putnd s aib aspect progresiv. Ea se poate evidenia de la natere n 50-75% din cazuri. O parte dintre copiii cu spina bifida au deficien mintal de grade diferite.11

Tratamentul vizeaz repararea chirurgical a defectului, cu ncercarea de a nchide malformaia. Operaia este indicat n perioada neonatal, pn la maximum 3 luni. Pe lng intervenia chirurgical, tratamentul trebuie s vizeze recuperarea neuromotorie i refacerea controlului sfincterian. Tratamentul preventiv este cea mai bun form de terapie. Const n administrarea acidului folic la femeile gravide i n special la cele care au avut un copil afectat anterior. Prognosticul mielomeningocelului rmne rezervat, cel puin din punct de vedere al sntii. Spina bifida oculta. Termenul se refer la un disrafism spinal n care structurile nervoase sau meningele nu herniaz prin defectul mezenchimal, iar tegumentul suprajacent este normal. Acest definiie include sinusul dermal, lipomul spinal, sindromul de notocord divizat (diplomielia), diastematomielia. Defectul mezenchimal este situat de obicei la nivel L5 S1. Defectul osos izolat (spina bifida radiologica) nu trebuie confundat cu spina bifida oculta, primul fiind un disrafism osos izolat, frecvent ntlnit n practic, fr importan clinic, spre deosebire de primul care include i disrafia prilor moi. Sinusul dermal este un tub dermal cptuit de epiteliu care se ndreapt de la suprafaa pielii ctre sistemul nervos central. Multe dintre ele se termin n dur. Altele strpung dura terminndu-se ntr-un chist dermoid intradural. Localizarea preferenial este n regiunea sacrat sau occipital. Sinusul dermal poate s comunice sau nu cu structurile nervoase, de acest lucru depinznd aspectul clinic i complicaiile infecioase. Tegumentul de deasupra sinusului dermal este frecvent modificat, fiind hiperpigmentat sau cu pilozitate accentuat. Sinusul dermal este frecvent confundat cu sinusul pilonidal care este o depresiune situat numai la nivelul pielii (superficial). Lipomul spinal este o colecie ncapsulat de grsime i esut conjunctiv, frecvent asociat cu o tulburare a fuziunii structurilor osoase posterioare. Sindromul de notocord divizat (diplopmielia) rezult din duplicaia mduvei n timpul embriogenezei, mai mult sau mai puin ntins (pn la 10 segmente). Cele dou mduve sunt identice, dnd natere fiecare la patru rdcini. n absena altor malformaii asociate (spina bifida, lipom), acest malformaie este mut.12

Diastematomielia se caracterizeaz prin divizarea longitudinal a mduvei printr-un pinten osos sau cartilaginos median. Acest pinten, care poate fi redus numai la un tract fibros, ia natere din arcul vertebral posterior i se ndreapt anterior, traversnd mduva. Cele dou pri ale mduvei astfel separate nu sunt funcional separate aa cum se ntmol n diplomielie. Localizatea cea mai frecvent este toraco-lombar, asociindu-se frecvent cu spina bifida oculta i cu anomalii cutanate sau cu alte malformaii ca: siringomielie, mielomeningocel. Tabloul clinic const n deficit motor la membrele inferioare, spasticitate, scolioz progresiv. Pintenul osos poate fi operat. Alte anomalii legate de disrafismul spinal include: siringomielia, siringobulbia, agenezia sacral. Aceste anomalii au mecanisme diferite i numai parial anmintesc de disrafii. Siringomielia este definit ca o cavitate tubular n interiorul mduvei spinrii, tapetat cu celule gliale i necomunicant cu ventriculul IV. Patogenia este necunoscut, unii autori consider aceast cavitate ca rezultat al unei anomalii de dezvoltare, n timp ce alii o consider fiind secundar unui traumatism medular care realizeaz o mielopatie chistic ascendent. Semnele clinice decurg din nivelul localizrii cavitii n plin subsatn cenuie. Apare disociaia siringomielic cu afectarea suspendat (la membrele superioare, trunchi) a sensibilitii termo-algice, n timp ce sensibilitatea tactil epicritic este conservat. Se asociaz tulburri trofice i vasomotorii. Lrgirea cavitii poate afecta tracturile piramidale, rezultnd hiperreflexie, spasticitate la membrele inferioare. La copil apare frecvent scolioz care poate fi primul semn, revelator de siringomielie. Dac cavitatea se situeaz la nivelul bulbului, afeciunea se numete siringobulbie, care, de cele mai multe ori este nsoit de o anomalie a oaselor de la baza craniului. Semnele revelatoare la copil sunt variabile: atingere asimetric a uneia sau mai multor perechi craniene, pierderea disociat a sensibilitii n teritoriul trigemenului, hemiatrofie i paralizie lingual, nistagmus. Atingerea vagului provoac un stridor episodic, atingerea nucleului ambiguu un stridor cronic i o paralizie a corzilor vocale. Evoluia este foarte lent, rmnnd stabil ani de zile, pentru ca la un moment dat s progreseze brusc i ireversibil. Hidromielia reprezint o dilataie a canalului medular, cptuit cu ependim, comunicant cu ventriculul al IV-lea, care13

ar rezulta dintr-un obstacol n circulaia LCR, care ar antrena o hipertensiune intracranian i o cretere a presiunii LCR n canalul medular cu dilatarea consecutiv a cavitii (teoria hidrodinamic). Distincia ntre siringomielie i hidromielie este dificil n practic i se prefer ca pentru orice cavitate intraspinal de natur netumoral s se vorbeasc de hidrosiringomielie. Ambele sunt frecvent asociate cu malformaia Arnold Chiari. Diagnosticul este confirmal de investigaiile radiologice. Radiografia simpl de coloan cervical arat lrgirea canalului spinal, fie anomalii ale charnierei. RMN vizualizeaz cavitatea i ajut la stabilirea indicaiei chirurgicale (chist sub tensiune, hiperpulsatil, necomunicant). Dei se poate practica decomprimarea fosei posterioare, n general se prefer tratament consevator. Agenezia de sacru i coccis este o anomalie ososas care se asociaz frecvent cu celelalte anomalii ale mduvei spinrii. Clinic se manifest prin paraplegie, hipoplazie muscular, artrogripoz i vezic neurogen flasc. Frecvent se produc infecii urinare recurente, rezistente la tratament. II. Tulburri ale induciei ventrale Termenul desemneaz malformaii care rezult din absena diviziunii veziculelor telencefalice. Ele cuprind holoprozencefalia (arinencefalia). Acest malformaie se produce cronologic n a 2-a lun de gestaie, perioad n care, dup nchiderea tubului neural, survin trei evenimente importante: formarea veziculelor cerebrale (cele dou emisfere), evaginarea celor dou vezicule optice care vor forma tractul optic, evaginarea celor dou vezicule olfactive care vor forma tijele i bulbii olfactivi. II.1. Holoprozencefalia i arinencefalia. Anomalia principal n holoprozencefalie este absena diviziunii veziculelor telencefalice care determin formarea unei emisfere unice. Creierul are atunci forma unei hemisfere deschise n spate, asemntor unei potcoave. Cnd se sociaz absena procesului olfactiv, malformaia se numete arinencefalie. Se asociaz de asemeni absena diferenierii plcii comisurale, astfel nct, n forma complet a malformaiei, nu exist nici corp calos, nici trigon, nici sept. Clinic se caracterizeaz prin anomalii ale feei care n forma major are aspect de ciclop, cu o fosa orbitar median unic, nasul este anormal sau absent sau redus la o14

narin unic. n formele mai uoare exist doar un hipertelorism extrem. Se poate asocia cheilo-gnato-palatoschizis. Exist retard mental sever i semne endocrine (nanism hipofizar, diabet insipid). Diagnosticul se pune pe baza aspectului CT cerebral. III. Tulburri ale dezvoltrii cortexului sunt tulburri foarte frecvente ale tulburrii creierului. Frecvena lor a crescut n ultimul timp datorit explorrilor moderne (RMN). Ele sunt cauze de epilepsie, paralizii cerebrale, retard mental. III.1. Tulburri de proliferare/difereniere Macrocefalia este creterea perimetrului cranian cu mai mult de 2DS (deviaii standard) fa de valorile medii normale pentru vrst i sex; se poate datora mai multor cauze (Tabelul: Cauze de macrocefalie). Macrocefalia se poate nsoi de macroencefalie (creier de greutate, dimensiuni mai mari dect cele medii normale), de microencefalie (creier de dimensiuni reduse i greutate mic), rareori de un creier normal. Dintre cele enumerate n tabel, cauzele cele mai frecvente de macrocefalie sunt: hidrocefalia, macroencefalia, revrsatele lichidiene subdurale, edemul cerebral, displazia osoas (cu ngroarea calotei craniene). Exist macrocranie familial, n care dezvoltarea intelectual este normal i n care unul dintre prini este macrocefal (se pare c exist o transmitere autosomal dominant). n celelalte forme de obicei se asociaz retard mental, sindrom piramidal i epilepsie secundar. Microcefalia este scderea perimetrului cranian cu mai mult de 2DS dect valorile medii normale stabilite pentru vrst i sex. Microcefalia este nsoit obligatoriu de microencefalie existnd posibilitatea afectrii neurologice i asociere cu deficit intelectual. Cnd se pune diagnosticul de microcefalie, copilul trebuie investigat pentru depistarea cauzei acesteia (Tabelul: Cauze frecvente de Tabelul: Cauze de macrocefalie (dup Swaiman, modificat, 1994) Grupa de cauze Exemple1. Hidrocefalie Comunicant Necomunicant bloc extraventricular (postinfecios, posthemoragic, nsmnri maligne pe meninge malformaie Chiari stenoz apeductal

15

-

1. Macroencefalie (Tabelul: Cauze macroencefalie) 2. Colecie subdural 3. Edem cerebral

de

malformaie Dandy-Walker sindrom Walker-Warburg neoplasme supra i infratentoriale holoprozencefalie anatomic metabolic hidrodinamic hematom higroma empiem intoxicaii (plumb, vitamina A, tetracicline) endocrin (hipoparatiroidism, hipoadrenocorticism) galactozemie degenerare spongiform a creierului psudotumor cerebri sindrom de HIC benign) variaii familiale anemie miotonie atrofic displazii cranio-scheletale

-

4.

Craniu ngroat

-

microcefalie i microencefalie). De asemenea trebuie difereniat microcefalia, n care suturile pot fi nchise prematur, de craniostenoza primar a tuturor suturilor craniene, aceasta din urm beneficiind de tratament chirurgical care duce la dezvoltarea neuropsihomotorie normal a copilului. Unii autori consider c microcefalia vera este numai cea legat de defectul de proliferare. La celelalte cauze enumerate n tabel intervin i distrucii celulare antenatale (microencefalia spuria). Diagnosticul se pune cu ajutorul mijoacelor paraclinice imagistice (radiografia de craniu, ecografia transfontanelar, CT cerebral). Tabelul: Cauze de macroencefalie (dup Swaiman, modificat, 1994)Grupa de cauze 1. Macroencefalie anatomic Exemple - Focal (malformaie Oekonomakis, Lehrmitte-Duclos) Unilateral (fr hemihipertrofie somatic; cu hemihipertrofie somatic i hemangiomatoz/ hamartoame; sd. Klippel-Trenauny-Weber). - Bilateral (asimptomatic familial; simptomatic familial; idiopatic simptomatic, nefamilial)

16

2. Macroencefalie metabolic

3. Macroencefalie hidrodinamic 4. Macroencefalie cu hidrocefalie

- Cu gigantism (sd. Sotos, de cauz hipofizar, adiposogigantism, sd. Weaver-Smith) - Cu hipostaturalitate (acondroplazie; hipostaturalitate tanatoforic; sd.FG; sd.Robinow; endocrinopatii multiple) - Cu sindroame neurocutanate ( neurofibromatoza; scleroza tuberoas; hipomelanoza Ito; carcinom bazocelular nevoid; ataxia-telangiectazia) - Cu sindrom Klinefelter - Cu hemangioame, lipoame, hamartoame multiple - Diverse (distrofie muscular Duchenne; sd. BeckwithWiedemann; fibroelastoz endocardic i micropenie, etc.) Boli lizozomale (gangliozidoz generalizat, mucopolizaharidoze, leucodistrofie metacromatic, boala Tay-Sachs) Degenerare spongiform Canavan Boala Alexander Aminoacidurii/acidurii organice (boala cu urini cu miros de sirop de arar, deficiena de metilglutaril- CoA liaz) Scderea drenajului venos sau al LCR acondroplazie mucopolizaharidoze

Hemimegalencefalia este hipertrofia unilateral difuz a creierului. Morfologia general a creierului este pstrat, girusurile sunt lrgite, iar consistena cerebral este ferm. Anatomo-patologic se descrie creterea grosimii cortexului cerebral, cu prezena unui mare numr de neuroni gigani hipercromatici. Clinic, de la natere se observ o cretere n volum asimetric a craniului. III.2. Tulburrile de migrare implic tulburrile de deplasare a celulelor nervoase din zona germinativ periventricular, deplasare care se realizeaz pe travee gliale pn la scoara cerebral. Plasarea celulelor nervoase n diferite straturi ale cortexului este determinat genetic. Heterotopiile. Tulburrile care survin n perioada de migrare determin heterotopiile. Acestea constituie oprirea unor grupuri de celule nervoase n substana alb n diferite locuri, n drumul lor spre scoar. Mecanismul heterotopiilor este nc insuficient cunoscut. Se crede c heterotopiile ar putea fi cauzate de o tulburare n mecanismul de moarte celular (apoptoz), programat genetic. Se crede c heterotopiile sunt implicate n etiopatogenia epilepsiilor. Diagnosticul lor se poate pune numai prin examinare prin rezonan magnetic nuclear, CT cerebral avnd un aspect normal.17

Agirie-pahigirie (lisencefalie tip I, tip II). Termenul se refer la un creier cu o suprafa cerebral neted pe care este vizibil numai depresiunea vii sylviene lrgite i puin adnci. Meningele este subire i hipervascularizat. n cele mai multe cazuri exist cteva anuri alturi de zone de polimicrogirie i pahigirie. Se descriu mai multe grade de lisencefalie depinznd de numrul anurilor, vizibile la RMN. Dup numrul acestora, malformaia este denumit lisencefalie (fr girusuri) sau pahigirie (cu girusuri mari i puine). Din punct de vedere histologic, lisencefalia se mparte n tipul I i tipul II. n tipul I, cunoscut drept tipul clasic (Bielschowski), cortexul este foarte gros i este constituit din patru straturi. Neuronii din aceste straturi sunt anormal orientai, cu dendrite apicale, anormal orientate. Este caracteristic ectopia nucleilor olivari bulbari. Se poate asocia agenezia de corp calos. Cerebelul este de obicei normal. Cauzele lisencefaliei tipul I sunt multiple, majoritatea cazurilor fiind sporadice. Un numr important de cazuri au la baz o anomalie cromozomial (deleia prii distale a braului scurt a cromozomului 17 (17p 13.3). Astfel de cazuri fac parte din sindromul Miller-Dieker caracterizat clinic prin: frunte ngust, filtrum lung, narine ridicate n sus, retrognaie, anomalii digitale i hipervascularizaia retinei. Tipul II de lisencefalie (sindromul Walker-Warburg) este complet diferit de cel precedent din punct de vedere etiologic i morfologic. i acest tip de

Tabelul: Cauze frecvente de microcefalie i microencefalie(dup Swaiman, 1994)1. Grupa de cauze Infecii Exemple Toxoplasmoz Rubeol Citomegaloviroz herpes simplex sifilis SIDA Varicel viroz cu Coxsackie B Citostatice Medicamente antiepileptice Alcool Tutun droguri (marijuana, cocan, heroin) intoxicaie cu CO Patologie placentar (insuficien) status epilepticus anoxie cerebral generalizat

2.

Medicamente/toxice

3.

Hipoxie/ischemie

18

4.

Genetice

Cromo-zomiale

Ereditare

-

Sindrom Down i alte trisomii Cromozomi inelari aneuploidia cromozomilor sexuali deleii familial (asimptomatic), cu intelect normal simptomatic (dominant, recesiv, X-linkat) craniosinostoze boli degenerative heredofamiliale (PelizaeusMerzbacher, ceroid lipofuscinoza, aminoacidurii, sindrom Smith-Lemli-Opitz, sindrom de Lange, sindrom Rubinstein Taybi, sindrom Dubowitz, sindroame cu microstaturalitate armonic) Microcefalie vera holoprozencefalie lisencefalie hidranencefalie/porencefalie encefalocel anemie (Hb