cap6 coagulare

8/13/2019 Cap6 Coagulare

1/50

Fiziopatologia echilibrului fluido coagulant

- 334 -

Capitolul 6

Cndtii svezi, nelegi ce vezii tii salini, tii tot.

E. Rostand

FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT

Se cunoate c sngele extras din organism sufer doumodificri fizice a cror secvenialitate este urmtoarea: mai nti trecen stare solid, ca efect al coagulrii sale; apoi se relichefiaz, ca efectal fibrinolizei. Aceste dou manifestri, hemostaza i fibrinoliza,reprezintde fapt un aspect disociat al unei func iuni sanguine unice,pe care autorii saxoni o numesc homeostazia hemostazei, iar cei latiniechilibrul fluido-coagulant sau funcia coagulo-litic. Echilibrul ntreaceste doustri fizice ale sngelui reprezintcondiia fundamentalastrii fiziologice fluide a sngelui. Prin urmare, echilibrul fluido-coagulanteste rezultatul activitii armonioase a mecanismelor de hemostaz ifibrinoliz, sisteme fiziologice care dei interdependente, funcioneazn competiie interstimulant. Din acest echilibru rezultpe de o parte

fluiditatea sngelui, iar pe de alt parte pstrarea permanent apotenialului su hemostatic.

Hemostaza fiziologiceste un fenomen de aprare graie cruiaorganismul se opune oricrei hemoragii, urmare a unei efracii aperetelui capilar. Din contextul definiiei de mai sus rezult chemostaza are 2 atribute specifice: este legat indisolubil de noiuneade in vivo i nu e implcat dect n hemoragiile vaselor foarte mici,neavnd nici o conexiune dect de nume - cu ceea ce se nelege prinhemostazchirurgical.

Hemostaza fiziologiccuprinde un ansamblu de fenomene fizico chimice i biologice, la care particip o pleiad de factori: celulari,tisulari, vasculari i umorali; ea reprezint rezultanta coroborrii a treimecanisme fundamentale: vascular, plachetar i plasmatic. Hemostazafiziologiceste un fenomen de aprare ce constn totalitatea reaciilorprin care organismul se opune, reduce sau previne pierderile de snge.

Echilibrul dintre hemostazi fibrinoliznu are o fixitate absoluti rigid, ci este n dinamicpermanent, revenirea la normal fcndu-se ntotdeauna prin mrirea activitii funciei antagoniste. Exemplu:hemostaz pentru combaterea hemoragiei, tromboliz pentrundeprtarea unui microtrombus aprut ntr-un teritoriu microreologic


2/50

Fiziopatologia echilibrului fluido coagulant

- 335 -

etc. Sunt cazuri cnd dereglrile fiind de mare amplitudine, aurepercutare general i intr n cadrul patologiei; le gsimindividualizate ca sindrom tromboembolic i sindrom fibrinolitic.

n mod schematic, se disting dou etape principale i anume:hemostaza primar(timpul vasculoplachetar, provizoriu sau parietal) icoagularea propriu-zis(timpul plasmatic, secundar sau definitiv).

HEMOSTAZA PRIMAR

Timpul vasculo plachetar (hemostaza primar) reprezint un

ansamblu de reacii prompte al cror efect clinic este oprirea provizoriea sngerrii prin formarea dopului plachetar. Aceast faz are doumomente care se succed:

Timpul vascular n care se realizeazo vasoconstricie reflexa teritoriului afectat;

Timpul plachetar, n care se realizeazformarea trombusuluialb plachetar i aderarea trombocitelor la fibrele de colagen (fenomence colmateazbrea vascular).

Hemostaza primar, avnd un caracter provizoriu i temporar,nu ar fi niciodatcapabilsopreascsinguro hemoragie dacnu arfi urmatde hemostaza secundar, cea mai importantetapdin cadrulhemostazei, n care se construiete cheagul de fibrin la care ader

elementele celulare sanguine (hematii i leucocite).

Mecanismul vascular

Capilarul are un perete constituit dintr-un singur strat de celuleendoteliale foarte plate, aezate pe o membranbazal, suportatdeesutul conjunctiv pericapilar de susinere, bogat n fibre de colagen.Celulele endoteliale sunt solidarizate ntre ele de un cimentinterendotelial, care umple spaiile intercelulare. Ctre lumenul vasuluiele sunt protejate de un film sau peliculde fibrin, care se consumise rennoiete continuu. La nivelul stomelor (deschiderile spaiilorinterendoteliale spre lumen) se aflmarginate trombocite necirculante

ca nite veritabile sentinele (sunt rennoite la fiecare 5 zile, fiindcprinmbtrnire i pierd adezivitatea). De asemeni, pe toat suprafaainterna capilarului se afladsorbit un strat fin de plasm, cu circulaiefoarte lent, care formeaz atmosfera plasmatic endoendotelial.Leziunea peretelui capilar tulbur aceast arhitectur. Celuleleendoteliale se descuameaz, bazala lor se rupe i sunt lsatedescoperite zone de esut de susinere bogat n fibre de colagen.


3/50

Fiziopatologia hemostazei primare

- 336 -

Mecanismul vascular este primul care intr n aciune, fiinddeclanat de leziunea local a peretelui capilar (indiferent de naturaacesteia). Este un fapt verificat experimental c orice vas lezat idiminucalibrul. Proprioceptorii din zona leziunii sunt excitai, ceea ceare ca rspuns o vasoconstricie local, indusfie prin reflex axonic, fiepe calea unui arc reflex. Scopul ei este multiplu: n primul rndreducerea la nivelul leziunii a debitului sanguin, deci a pierderii desnge; n al doilea rnd staza sanguin. Efectele hemodinamice alevasoconstriciei sunt:

permite plachetelor din circulaie smargineze (streacdin

mijlocul torentului sanguin ctre periferia sa) idposibilitatea reaciilor enzimatice locale saibloc.

Mecanismul plachetar

Plachetele (Fig.61) reprezint factorul celular al hemostazei.Importana lor n acest domeniu e invers proporionalcu talia lor, ceeace a fcut sfie supranumite pitici ai circulaiei, gigani ai hemostazei.

Fig.61: Celulele seriei megacario-trombocitarePe rndul de sus, de la stnga la dreapta, o celulstem pluripotent, o celulstem orientatmegacariocitar i un megacarioblast. n centru, un megacariocit

bazofil evoluat, cu citoplasmneomogeni zone granulare azurofile,perinuclear. Jos, n stnga, un megacariocit granulos. n dreapta, un

megacariocit trombocitogen care genereazpeste 2 000 de trombocite (dupTnsescu R.: Diagnosticul hematologic, Ed. Dacia, Cluj-Napoca 1974).


4/50


- 337 -

Trombocitele (plachetele) particip n toate etapele hemostazeiatt prin meninerea integritii peretelui capilar, realizarea vaso-constriciei datorit eliberrii de adrenalin, catecolamine, serotoninct i prin formarea dopului trombocitar i a cheagului definitiv.

Trombocitele reprezint fragmente de megacariocite, celulepoliploide medulare care se formeazsub aciunea trombopoietinei.

Timpul necesar pentru ntreaga secvende maturaie este de 4- 5 zile. Durata de via a trombocitului este n medie de 9 zile. ncondiii normale, 2/3 (150 000 350 000 / mmc) se gsesc n sngeleperiferic iar 1/3 sunt sechestrate n splin. Aceast distribuie este

meninutprin schimburi dinamice ntre cele doucomponente.Trombocitul apare la microscopul optic ca un fragment decitoplasm, frnucleu, cu diametrul de 2,5 i volumul de 5 3. Sedisting dou poriuni: hialomerul (zona periferic, hialin) igranulomerul(zona centralgranulat).

Studiile de microscopie electronic au pus n eviden bazastructural(Fig. 62) a funciilor trombocitare .

Fig.62. Structura trombocitului (D-granule dense, a-granule clare, MTS-microtubuli dispui circumferenial, OCT-sistemul canalicular deschis,

DTS-sistemul canalicular nchis).


5/50


- 338 -

Structura trombocituluiZona periferic(hialomer):

membrana plasmaticeste reprezentatde- sistemul canalicular deschis (OCT) cu rol de mrire asuprafeei citoplasmatice i canale de secreie i- sistemul canalicular nchis (DTS) depozit de calciu,locul activitii COX1. glicocalix glicoproteine membranare de tipulintegrinelor (receptori pentru colagen, trombin, factorvon Willebrand),

aria submembranoas filamente de actin.Zona gel-sol (citoscheletul) ce conine:

microtubuli dispui circumferenial (MTS) imicrofilamente (actina i miozina).

Zona organitelor (granulomer) ce conine: granule dense, cu: ADP, ATP, GTP, Ca, serotonin,vasopresin,granule clare () cu:- proteine plasmatice adezive (fibrinogen, fibronectin,

trombospondin, vitronectin, factor von Willebrand),- factori de cretere (PDGF, f.4,TGF),- factori de coagulare (V, fibrinogen, XI, PAI-1),lisozomi ce conin enzime hidrolitice care ndeprteazdetritusurile plachetare.

Mecanismul plachetar al hemostazei provizorii i ncepeaciunea cu momentul imediat urmtor marginaiei plachetelor. Se tiec endoteliul vascular intact (normal) are fa de plachete uncomportament asemntor cu suprafeele hidrofugate (silicon, plastic),adicde neadezivitate. Zonele de colagen subiacente endoteliului lezatnu posed proprieti hidrofuge; i, prin urmare, de fibrele lor decolagen ader imediat plachetele marginate, acoperind locul cu unveritabil tapet plachetar. Acest fenomen de adezivitate a placheteloreste o nsuire a lor natural, n baza creia ader spontan la oricesuprafa

str

in. Prin suprafa

str

inse n

elege orice suprafa

alta

dect endoteliul vascular normal (ncrctura electric a acestorsuprafee este diferitde cea a endoteliului vascular).

Agregarea trombocitelor circulante este declanatde contactulacestora cu esutul subendotelial rezultnd activarea fosfolipidelor,sinteza prostaglandinelor, a tromboxanului i eliberarea de ADP. S-ademonstrat c agregarea plachetelor activeaz o fosfolipaz A2 careelibereaz acidul arahidonic; acesta, sub aciunea ciclo-oxigenazeiplachetare se transform n endoperoxizi ciclici PGG2 i PGH2 care


6/50


- 339 -

poteneaz agregarea trombocitelor. Aceast transformare enzimaticeste inhibatde aspirinsau indometacin. Endoperoxizii ciclici sunt larndul lor transformai n cantiti foarte mici de prostaglandine inactivePGE2 sau PGF2 sau ntr-o cantitate mare de ageni cu potenialagregant, tromboxani TxA2 sau TxB2, prin intermediul tromboxan sintetazei (Fig.63).

Peretele vascular normal conine i prostaciclin sintetaze cetransform endoperoxizii ciclici plachetari n prostacicline PGI2 careinhibenergic agregarea plachetelor.

Prezena acestor prostacicline ntrein echilibrul ntre

endoperoxizi i tromboxani A2, iar leziunile vasculare, prin scdereaproducerii prostaciclinelor vor nclina puternic balana spre agregare icoagulare.

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE

Fosfolipaza A2

ACID ARAHIDONICCiclo-oxigenaza

ENDOPEROXIZII CICLICI

PGG2PGH2Prostaciclin sintetaza

vascularTromboxan-sintetaza

PROSTACICLINE

PGI2 TROMBOXANI PROSTAGLANDINE

TxA2, TxB2 PGE2PGF2

Fig. 63: Formarea prostaglandinelor i tromboxanilor plachetari

Urmare a aderrii, n metabolismul plachetelor au loc perturbricare duc n ultim instan la modificarea raportului ATP/ADP nfavoarea ultimului, a crei concentraie crete peste normal ncitoplasma plachetelor. Pompa metabolicintrn funcie i excesul deADP este eliminat prin membran, pe suprafaa liber(dinspre lumen) aplachetei. ADP posedfade plachete o proprietate foarte particular,aceea de a le produce agregarea. Suprapunerea treptat,


7/50


- 340 -

autontreinut, ia sfrit prin transformarea tapetului plachetar ntr-unveritabil ciorchine de plachete agregate, care colmateaz breavascular. Este trombusul plachetar lax, iar fenomenul n baza cruia aluat natere se numete agregare reversibil.

Leziunea nu se limiteaz numai la capilar; ea intereseaz izona pericapilar. Ca urmare, din celulele lezate se elibereazo miccantitate de tromboplastin, care difuznd n trombusul plachetar lax,ntlnete o atmosfer plasmatic local foarte propice reaciilorenzimatice de coagulare. Aceasta are loc pe calea extrinseci efectulei este producerea unei mici cantiti de trombin a crei aciune se

exercit asupra plachetelor din trombus, n 2 etape: mai nti estentritapreciabil agregarea plachetelor, care devine astfel ireversibil,iar trombusul plachetar devine ferm i apoi ncepe un proces specificnumai plachetelor, denumit metamorfoz vscoas. Microscopiaelectronica artat ceste vorba de un proces de hiperpermeabilizarea membranelor, urmat de golirea cromomerului prin expulzarea nexterior a granulaiilor sale, ca urmare a unei contracii interne cauzatde mari i ireversibile modificri metabolice.

Tabel nr. IX Factorii plachetari (Fp) ai hemostazei

Nr. Funcia pe care o ndeplinete

Fp 1 Participla conversia protrombinei n trombinFp 2 Participla transformarea fibrinogenului n fibrini la

agregarea plachetelor; blocheazaciunea antitrombinei III.Fp 3 Fosfolipidele plachetare participla formarea protrombinazei

(mecanism intrinsec)Fp 4 Antiheparina (limiteazaciunea anticoagulanta heparinei)

Fp 5 Serotonina (5-HT) vasoconstricie

Fp 6 Fibrinogen plachetar

Fp 7 Trombostenina, realizeazretracia cheagului

Fp 8 Antifibrinolizina plachetar(antiplasmin)

Fp 9 Factor stabilizant al fibrinei, identic cu subunitatea a a FXIII

Metamorfoza vscoasse petrece n 3 timpi:hiperpermeabilizarea membranelor prin aciunea trombinei;ptrunderea Ca2+plasmatic i activarea ATP-azei; contracia trombosteniei sub influena eliberrii de energie din

molecula de ATP. Urmarea acestei contracii interne este expulzia granulaiilorcromomerului, dupcare iese trombostenina nsi, care-i continun exterioraciunea, realiznd prin contracie extern fenomenul de retracia cheagului.


8/50


- 341 -

Subsecvent expulsiei granulaiilor cromomerului, este pus n libertate coninutullor enzimatic, reprezentat de cei nou factori plachetari indispensabilidesfurrii procesului de coagulare a plasmei sanguine (Tabelul nr.IX).

Hemostaza primaravnd un caracter provizoriu i temporar, nu ar finiciodat capabil s rezolve singur o hemoragie dac nu ar fi urmat dehemostaza secundar, definitiv, realizatn cadrul timpului plasmatic.

COAGULAREA PLASMATICTimpul plasmaticncheie i definitiveazaciunile celorlalte dou

mecanisme, crora le succede, dar i cu care se intric n parte,realiznd hemostaza permanent.

Tabel nr.X: Factorii plasmatici permaneni ai coagulriiNr. simbol

InternaionalSINONIME

Sindromul clinic aldeficienei

I Fibrinogen AfibrinogenemiaII Protrombin Hipoprotrombinemia

IIITromboplastina tisular;

extrinsec-

IV Ca2+ -

VProaccelerin; labil factor

Plasma accelerator globulinParahemofilia

OWEEN

VI Anulat (neutilizat) -VII Proconvertina; factor stabil

ParahemofiliaALEXANDER

VIIIFactor antihemofilic A (FAH A)

GlobulinantihemofilicTromboplastinogen A

Hemofilia ABoala von

WILLEBRAND

IXFactor antihomofilic B (FAH B)

Cristmas factorTromboplastinogen B

Hemofilia B

X Factor STUART PROWERDeficit de F.STUART PROWER

XI Factor ROSENTHAL; Antecedenttromboplastic al plasmei (PTA)

SindromROSENTHAL

XIIFactor HAGEMAN, Factor de

contactDeficien

HAGEMANXIII FSH Factor stabilizant al fibrinei Deficiende FSP

XIVFactor anti-WILLEBRAND

Factor antisngerare

Boala vonWILLEBRAND

(component T.S.)


9/50

Fiziopatologia hemostazei secundare

- 342 -

n desfurarea acestui mecanism se formeazsuccesiv douenzime: nti protrombinaza, apoi trombina, iar n final solul defibrinogen este transformat n gel de fibrin, care organizat n reea,prinde n ochiurile sale elementele figurate sanguine. Orientndu-sedup acest ultim fenomen, care are ca produs concret cheagul,cercettorii au dat denumirea de coagulare ntregului mecanismplasmatic al hemostazei. n snge i esuturi au fost izolai aproximativ30 de factori care intervin n procesul coagulrii. Aceti factori au fostmprii n dou grupe mari: unii procoagulani, ce favorizeazcoagularea (Tabel nr.X) i alii anticoagulani, care se opun procesului

de coagulare. Nomenclatura din tabel reprezintcronologia descopeririilor i nu ordinea participrii n procesul coagulrii.n condiii fiziologice factorii anticoagulani sunt n exces i astfel

sngele nu coaguleazintravascular. Dacse produc leziuni vascularesau ptrund n circulaie produi de distrucie celular, atunci n zonalezat predomin activitatea factorilor procoagulani, ce determinformarea de fibrin intravascular. n cazul scderii factorilorprocoagulani sau a excesului de inhibitori, se produce o ntrziere acoagulrii i tendinla hemoragie.

Inhibitorii sistemului plasmatic al coagulrii

Antitrombina III (AT III): este o 2 globulin, cu G = 65000,sintetizatla nivel hepatic. Nivelul plasmatic normal de AT III este 18 30 mg/dl, iar durata de semivia 48 60 ore. AT III exercit ofuncie inhibitorie n special asupra F Xa i asupra trombinei, iar n micmsur, asupra FXIIa, XIa, IXa, VIIa, kalikreinei plasmatice i plasminei.

Activitatea inhibitorie a AT III rezultdin formarea unei legturicovalente ntre gruparea OH a serinei din centrul activ al trombinei igruparea COOH a argininei din molecula de AT III. n prezenaheparinei, aciunea inhibitorie apare i se desfoarrapid;

Proteina C: este o glicoprotein cu G = 60 000, alctuit dindoupolipeptide, care se sintetizeazn ficat, n prezena vitaminei K.Nivelul plasmatic al proteinei este de 0,4 mg/dl, iar durata de semivia

de 6 8 ore. Spre deosebire de AT III, proteina C circul n forminactiv iar activarea ei se produce exclusiv prin aciunea trombinei(Fig.64), n special dup legarea acesteia de receptorul endotelialspecific, trombomodulina, cnd trombina i pierde astfel activitateaprocoagulant. Activarea rapida proteinei C prin complexul trombintrombomodulin este dependent de calciu i de fosfolipidelemembranare. Proteina C activat inhib F Va i F VIIa i stimuleazsistemul fibrinolitic. Reaciile menionate sunt accelerate de proteina S.


10/50


- 343 -

Fig.64: Mecanismul de aciune al factorilor inhibitori ai coagulrii (dupKumar V, Cotran R, Robbins S Basic Pathology, sixth edition, 1997).

Proteina S este sintetizat la nivel hepatic, dependent devitamina K i acioneazca un cofactor pentru Proteina C. Proteina Cactivat poate fi neutralizat printr-un inhibitor specific, reacie carepoate fi accelerat de heparin. Au mai fost descrise ca inhibitori aisistemului plasmatic al coagulrii i parial, ai fibrinolizei, 2 macroglobulina, 1 antitripsina i inactivatorul C1.

Majoritatea lucrrilor care se ocup cu studiul mecanismuluicoagulrii sngelui (hemostaza definitiv) recunosc patru etapeeseniale:

formarea tromboplastinei active (protrombinaza);formarea trombinei din protrombin;transformarea fibrinogenului n fibrin;sinereza i retracia cheagului.


11/50


- 344 -

Mecanismul coagulrii se desfoarpe douci: extrinseciintrinsec, deosebite duporiginea tisularsau sanguina factorului destart. Neavnd acelai numr de trepte, calea extrinsec este maiscurt(secunde) dect cea intrinsec(minute), pe care o condiioneazamplificnd-o printr-un feed back autocatalitic, graie acestui decalajde timp.

Mecanismul extrinsec

Mecanismul extrinsec este activat, n cazul leziunilor vascularei a esuturilor din jur, prin intervenia tromboplastinei tisulare

(fosfolipide) din peretele vascular de unde trece n snge (F.III).Aceasta intr n reacie cu o serie de factori procoagulani din snge(F.V, VII, X i Ca2+) i formeaz activatorul extrinsec al protrombinei.Calea extrinsec se desfoar n dou etape: generareaprotrombinazei i generarea trombinei.

Generarea protrombinazei: Factorul de declanare lconstituie sucul celular pus n libertate de celulele esutului lezat. nconinutul su intr tromboplastina (factor proteic), cuplatcu cefalina(factor fosfolipoidic). Venind n contact cu sngele (extravazat la loculleziunii) aceastsubstanse combin(n prezena ionilor de calciu) cuF. VII plasmatic dnd natere produsului intermediar I i lsnd liber

cefalina. Produsul intermediar I acioneazimediat asupra F.X (care seaflsub forminactivn plasm) pe care l activeaz, fcndu-l astfelcapabil s se combine cu cefalina (rmas liber din reacia trepteianterioare); rezultatul acestei combinaii este produsul intermediar II.Acesta interacioneaz cu F.V i din combinaia lor rezultprotrombinaza (tromboplastina activ).

Generarea trombinei. Protrombinaza, pe msur ce seformeaz, atac molecula de protrombin (F II), din care cliveaz omolecul de trombin. Pe aceast cale cantitatea de protrombinazformatse reduce. Aceasttrombinnu coboar la treapta urmtoarespre a ataca fibrinogenul; printr-un fenomen de feed back, ea urcla

treptele superioare, la ultima faz a timpului vasculo-plachetar,acionnd la nivelul trombusului plachetar, unde transform agregareareversibil n agregare ireversibil (trombusul lax n trombus ferm) iiniiaz fenomenul de metamorfoz vscoas a plachetelor. Acestfenomen are ca urmare punerea n libertate, din interiorul trombocitelor,a factorilor plachetari, cu rol deosebit n calea intrinsec.


12/50


13/50


- 346 -

Acest mecanism este iniiat de contactul plasmei cu endoteliulalterat (fibre de colagen) sau de unele modificri de altnaturpe carele sufersngele. Astfel este posibilcoagularea intravascularchiar in lipsa activatorului extrinsec al protrombinei.

Calea intrinsec se desfoar n patru trepte: generareaprotrombinazei; generarea trombinei; transformarea fibrinogenului nfibrincu stabilizarea fibrinei; sinereza i retracia cheagului.

Generarea protrombinazei: protrombinaza cii intrinseci esteelaboratexclusiv de factori sanguini. Lanul reaciilor lor este declanatde fenomenul de contact, ce are loc la nivelul leziunii vasculare ntre

suprafaa alterati F. XII inactiv din plasm, Urmarea acestui fenomende suprafaeste activarea F. XII.Cnd F XII inactiv (adic cu funciile chimice blocate de

inhibitorul su fiziologic) ajunge n cmpul electronegativ al suprafeeiadsorbantului (care in vivo este leziunea vascular, iar in vitro oriceperete de sticlsau metal), are loc o polarizare, o deplasare reciprocde electroni ntre cei doi competitori. Urmare a acesteia iau naterelegturi electrovalente; punctele active de aplicare a acestora suntdefectele de suprafa (fibrele de colagen in vivo i rugozitile sticleisau metalului in vitro). Se formeazo combinaie cu structurmixt, ncadrul creia au loc schimburi ntre adsorbant i adsorbit (inhibitorul FXII este cedat suprafeei electronegative). Prin depolarizarea

combinaiei, n urma creia se separ produii finali ai reaciei;suprafaa electronegativrmne cu inhibitorul adsorbit pe ea, iar F XIIactivat este pus n liberate.

Factorul XII activat se combin imediat cu F XI i d natereprodusului activrii de contact. Acesta acioneazasupra F XI pe care-lactiveaz, fcndu-l astfel apt sse combine cu F VIII i sdea natereprodusului intermediar I. Acesta are o structur chimic i o aciuneidenticcu a omologului su din calea extrinsec, adicactiveazF X.

Din acest moment treptele cascadei cii intrinseci devin identicecu cele ale cii extrinseci; factorul X activat se combin cu F3trombocitar (fosfolipoid de origine plachetar pus n libertate n urmaprocesului de metamorfoz vscoas) i d natere produsuluiintermediar II; acesta se combin mai departe cu F V i rezultprotrombinaza. Generarea protrombinazei pe calea intrinseceste multmai complexcomparativ cu cea extrinsec; de aceea i ritmurile ei deformare sunt diferite: pentru cea extrinsecsunt necesare secunde, iarpentru cea intrinsecminute.

Generarea trombinei:protrombinaza (care pe aceastcale seformeaz n cantitate mult mai mare dect cea extrinsec) atacprotrombina, clivnd din fiecare molecul a acesteia cte dou


14/50


- 347 -

molecule de trombin (producie dubl fa de cea din caleaextrinsec). La aceastaciune ea este ajutatde F1plachetar (eliberatdin plachete prin metamorfozvscoas).

Fig.66: Reprezentarea procesului de hemostazfiziologic(dupKumar V, Cotran R, Robbins S. Basic Pathology,

sixth edition, 1997, pg.65).


15/50


- 348 -

Tot la aceast aciune particip complementar i indirect, darfoarte util, F4 plachetar (eliberat tot n urma fenomenului demetamorfozvscoas), a crui misiune este de a neutraliza heparinafiziologic, care, fiind o antitrombin prin excelen, ar inactivatrombina, pe msur ce aceasta s-ar forma. Trombina produs ncantitate mare i cu aciune amplificat, va cobor la treapta urmtoarea cascadei, cu eficien descendent (trombina generat pe caleaextrinsecare eficienascendent).

Formarea fibrinei este o faz terminal a mecanismuluicoagulrii, n cadrul creia ia natere cheagul de fibrin. La aceast

faz particip dou enzime i ca atare se produc dou evenimente,care se succed. Transformarea fibrinogenului n fibrin: trombina, aceast

puternicenzimproteolitic, atacmolecula de fibrinogen i cliveazdin ea patru mici molecule: o pereche de fibrinopeptide A i una defibrinopeptide B. Ceea ce rmne din imensa molecul de fibrinogeneste un monomer de fibrin. n aceastaciune ea este ajutatde F2plachetar (eliberat din plachete prin metamorfoza vscoas). Urmeazun fenomen de polimerizare (policondensare) a monomerilor de fibrin,care se petrece dupdoudirecii spaiale: mai nti se acoleazcap lacap (polimerizare longitudinal), fenomen ce dnatere fibrelor primare(sau fibrilelor) de fibrin, apoi se acoleaz lateral (polimerizare

transversal), formndu-se fibrele secundare de fibrin (sau fibrelorpropriu-zise). Polimerizarea longitudinal are loc ntre capetelemonomerilor (dezvelite n urma desprinderii fibrinopeptidelor); ceatransversalse face prin legturi laterale (puni) de H, ntre tirozina ihistidina din doufibre primare.

n paralel cu formarea cheagului se mai petrece nc unfenomen, cel de vasoconstricie, denumitchimicpentru ce produsde 5HT sau serotonin (F5 plachetar). Ea prelungete n timpvasoconstricia reflex. Aceasta are scopul de a menine n poziiecheagul format, spre a nu fi luat de fluxul circulaiei.

Stabilizarea fibrinei: pentru ca reeaua de fibrin s devindefinitiv, iar formarea cheagului ireversibil, trebuie ca fibrina s sestabilizeze, adic s devin insolubil. Aceasta o realizeaz F XIII,activat de trombin. El nlocuiete punile de H prin puni disulfurice(ntre glicina N terminal a unui monomer i radicalul NH2 de pemonomerul vecin); fibrina astfel modificatnu mai este solubiln uree.Aceast fibrin stabilizat se numete fibrina i (insolubil). Cheagul,dei stabilizat, continunssrmnlax.

Sinereza i retracia cheagului:cheagul de fibrini, dei dinpunct de vedere chimic este stabilizat, nu este ns i funcional,


16/50


- 349 -

deoarece este lax i nu are suficient rezisten la ocurilehemodinamice din teritoriul reologic respectiv. Pentru a i se corectaaceastdeficienel este supus la doufenomene fizice subsecvente:sinereza i retracia.

Sinereza este fenomenul de concentrare spontan a gelurilor,prin eliminarea unei cantiti relativ mici de ap i electrolii,micorndu-se n acest fel spaiile dintre fibrile pe axa lor transversal.n felul acesta, structura reticulara polimerului devine ceva mai densi deci mai omogen, fra-i modifica nslungimea. Sinereza are caefect expulzarea apei de reacie a gelului din ochiurile cheagului, astfel

c, la sfrit, cheagul seamn cu un burete nc lax i plin de ser.Volumul su diminucu circa 15 %. Acest cheag nu rspunde dect nparte nevoilor hemostatice pentru care a fost creat; funcia satrombodinamicnu este nccomplet.

Retracia este fenomenul care realizeaz dezideratul etapeincepute de ctre sinerez. Are loc numai n prezena plachetelor,acestea trebuind s se afle n numr suficient i cu funcionalitatenormal. Este rezultatul aciunii proteinei contractile din citoplasmaplachetelor, cunoscutsub numele de trombosteninsau F7plachetar(nruditcu actomiozina muscular).

Semnificaia biologica coagulrii

n afarde rolul su de hemostaz, coagularea ndeplinete ialte funcii n organism, de aceea nu trebuie privitca un proces limitatnumai la oprirea pierderilor de snge.

Astfel, trombocitele i fibrinogenul au o mare capacitate de a fixasubstanele strine ptrunse n organism. Trombocitele acioneazprinfixarea i transportul substanelor la nivelul SRH, iar fibrinogenul princapacitatea de a forma complexe macromoleculare cu diversesubstane, favorizeaz captarea lor de ctre SRH. Se consider cmucopolizaharidele sunt ndeprtate din circulaie numai sub formdecomplexe cu fibrinogenul.

n refacerea esuturilor lezate, un rol important l are factorul

stabilizator al fibrinei (F.XIII), constatndu-se o cicatrizare defectuoasa plgilor la bolnavii cu deficitul acestui factor.Aadar, coagularea nu are numai rolul de a asigura hemostaza,

ci este implicat n numeroase procese de aprare i refacere, depstrare a integritii organismului. Din acest motiv multe afeciuni, stride stres, au repercursiuni asupra coagulrii, iar modificrile coagulriireprezinto verigdin lanul patogenetic a unui numr mare de procesepatologice (oc, stri de hipersensibilizare).


17/50


- 350 -

Dupterminarea coagulrii sngelui, cheagul de fibrinnu are ostructur definitiv, ci poate fi distrus printr-un proces fiziologicantagonist, numit fibrinoliz.

FIBRINOLIZA

Fibrinoliza poate fi definitprin totalitatea proceselor fiziologicecare asigurdesfacerea enzimatica fibrinei n fragmente incapabile sformeze o reea coerenti n final solubilizarea ei.

Sistemul fibrinolitic este compus din dou grupe de substaneprezente n mod normal n esuturi sau n plasm.

Primul grup, produs al esuturilor, este format de: lizokinazesau activatori indireci cu sediul n celulele tuturor esuturilor i nendoteliul vascular.

Al doilea grup cuprinde proactivatorul plasmatic iplasminogenul, substane aflate n plasm n stare inactiv caprecursori sau proenzime.

Din aciunea selectiva activatorilor direci sau indireci asupraproactivatorului i plasminogenului, ia natere o puternic enzimproteolitic plasmina. n cazul activrii directe, activatorii tisulari saustabili acioneazasupra plasminogenului i-l activeazn plasmin.

Aciunea plasminei asupra fibrinei are ca efect macroscopic

dispariia cheagului, iar ca mecanism intim digestia proteolitica fibrinein peptide (PDF) cu molecula mic, care au pierdut capacitatea de aforma reele, dar au cptat proprieti anticoagulante.

Declanarea acestui sistem se produce n momentul eliberriikinazelor din esuturi, att n condiii fiziologice ct i patologice,eliberare care are loc datorit unor stimuli variai. Exist i factoriantifibrinolitici, compui din mai multe grupe de substane, antiactivatorii antiplasmine, care se opun aciunii plasminei.

Activitatea fibrinolitic natural sau fiziologic, strict localizat,fr rsunet general, a fost denumit trombolitic. Numai cnd sedepesc graniele fiziologice asistm la exacerbarea sistemului litic, cuactivarea plasminogenului n circulaie i cu apariia hiperplasminemiei

(care depete posibilitile de neutralizare a sistemului antifibrinolitic);efectul acestei perturbri este instalarea sindromului fibrinolitic acut.Activatorii plasminogenului sunt fiziologici i de origine

bacterian.Activatorii fiziologici sunt:

Activatori tisulari, deci extrinseci, sintetizai mai ales de unele organecu o bogat vascularizaie (uter, prostat, plmn), cu o concentraiemai redusn creier i splini aproape deloc n ficat;


18/50


- 351 -

Activatori urinari (urokinaza) secretai de celulele renale, izolai nurin. Pot fi aplicai n terapia fibrinoliticdar numai n stare pur, altfelavnd capacitate antigenicmare. Activatorul plasmatic (intrinsec), care iniiaz fibrinoliza spontan,provine din endoteliile vasculare, n special cele venoase, de la nivelulcirculaiei terminale, deoarece concentraia lor n circulaie este maimare n condiii de hipoxie sau anoxie tisular. Este posibil ca ncirculaie sse gseascsub formde proactivator.

Activatorii de origine bacteriansunt:Streptokinaza, izolatdin culturile de streptococ, utilizat n terapia

tromboembolic; administrarea repetat i scade efectul prin apariiaanticorpilor antistreptokinaze;Stafilokinaza, extrasdin culturi de stafilococ; este un activator maislab al plasminogenului dect streptokinaza.

Activarea sistemului fibrinolitic se mai poate realiza i pe calefarmacodinamic, prin substane chimice cum sunt unii solveni,cloroformul, derivai benzenici, naftalina, uretanul i unii acizi grai.

Plasmina este o enzim proteolitic, ce scindeaz nu numaifibrina dar i fibrinogenul, complementul, FV, VIII, hemoglobina,complexul heparin trombin. Produii de degradare ai fibrinei suntsolubili i au rol de antitrombine. n snge, plasmina circulsub formde complexe plasmin-antiplasmin. Normal, activatorul plasmatic se

afl n echilibru cu antiactivatorul i astfel, sistemul fibrinolitic esteechilibrat de sistemul antifibrinolitic care acioneazfie asupra plasminei(antiplasmina), fie asupra activrii plasminogenului.

Inhibitorii fibrinolizei acioneazprin neutralizarea plasminei saua activatorilor. Antiplasminele inhibactivitatea plasminei active. Existantiplasmine fiziologice, fiind descrise 2 forme: una cu aciune imediat-antitripsina i a doua de origine plachetar antiplasmina.

Dintre antiplasminele nefiziologice inhibitorul de originepancreatic (KUNITZ) are preponderent aciune antitripsinic iantichimotripsinic; fiind netoxic pentru om este folosit n cazuri defibrinoliz acut sub form de produse farmaceutice (INIPROL,ZYMOFREN). Trasilolul, extract organic de parotidi plmn de bou,dei este mai puin activ dect inhibitorul de origine pancreatic, estemult mai utilizat n terapia antifibrinoliticpentru tolerana sa mai bun.

Inhibitorii fibrinolizei sunt reprezentai i de antiactivatorii denaturi 2 - globulinic, i de antistreptokinaze (inhibitori dobndii nurma infeciilor cu streptococ). Acidul - aminocaproic (EACA), inhibitorsintetic, inhib activitatea plasminogenului prin aciune competitiv.Este frecvent utilizat n terapia antifibrinolitic. Acidul trans-


19/50


- 352 -

aminoetilciclohexancarboxilic (AMCHA), un alt inhibitor sintetic, are oaciune antiactivatoare mai puternicdect EACA.

TULBURRILE HEMOSTAZEI I COAGULRII

n raport de cauza i mecanismul de producere, tulburrile vor filegate de unul sau mai muli factori, implicnd una sau mai multe etapeale hemostazei. Astfel pot exista sindroame hemoragice prin mecanismvascular (modificri de structur, de fragilitate sau permeabilitatevascular), trombocitar (trombocitopenii sau trombopatii) sau datorit

unei tulburri a coagulrii (coagulopatii).

1. SINDROAME HEMORAGICE

DE ORIGINE VASCULAR(PURPURELE VASCULARE)

Sindroamele hemoragice de origine vascular au drept cauzexclusiv sau principal, alterarea pereilor capilarelor. Secaracterizeazprin hemoragii ale mucoaselor i tegumentelor, mai alessub forma unor peteii punctiforme (purpure), ce apar cu predilecie lanivelul extremitilor inferioare, sunt deseori pruriginoase uneori nrelief. Spre deosebire de celelalte tipuri de tulburri din cadrul diatezelorhemoragice, nu existo predispoziie generalla hemoragii, ci numai n

zone bine delimitate.Vasculopatiile pot fi nnscute sau dobndite. Diatezele

hemoragice vasculare nnscute corespund unui defect structural alperetelui vascular, n timp ce vasopatiile dobndite sunt de originehormonal, metabolic, inflamatorie sau autoimun. O serie deafeciuni, ca: sindromul Ehlers Danlos, sd. Marfan, osteogenesisimperfecta i Pseudoxantoma elasticum sunt boli nnscute ale esutuluiconjunctiv, caracterizate prin anomalii cutanate i scheletice i careprezint concomitent tendin crescut la sngerri ca urmare agracilitii vasculare generalizate.

Vasculopatii nnscuteTelangiectazia hemoragicereditar(Boala Rendu Osler)Anomalie nnscut, structural a peretelui vascular, cu

transmitere autosomal dominant, afeciunea se caracterizeaz prindilatarea localizata capilarelor i venulelor, determinnd telangiectaziicu caracter de nevi vasculari. Studiul histopatologic relev la nivelultelangiectaziilor dispariia elementelor structurale normale ale pereteluivascular, acesta reducndu-se la endoteliu. S-a emis ipoteza c


20/50


- 353 -

telangiectazia nu rezult din degenerescena vaselor normale, ci suntvase de neoformaie, provenind din resturi embrionare. Examenulnecropsic poate releva existena ubiquitara telangiectaziilor.

Dei afecteaz ambele sexe, boala e mai frecvent la femei.Forma homozigot este letal n perioada perinatal. n formaheterozigot, sngerrile apar tardiv, n general ncepnd din decada adoua de via, iar n unele cazuri, chiar dup 60 de ani, dar ladescendeni, boala se manifest mai precoce i mai dramatic.Telangiectaziile, cu diametrul de 2 4 mm, de culoare rou viu pnla violaceu, sunt mai frecvente pe tegumentele trunchiului, vrful

degetelor, fa, limb. S-au raportat de asemenea fistule arterio venoase cerebrale, retiniene, anevrisme hepatice, renale, asociereaeventualcu alte anomalii nnscute (rinichi polichistic). Aspectul cliniceste dominat de prezena anemiei feriprive consecutiv sngerrilor(uneori masive): epistaxis, hemoragii digestive, mai rar hemoptizii, iaruneori, de manifestri neurologice de tip parkinsonian, crizeJacksoniene sau comiiale. La aproximativ 20 % din cazuri se constatfistule arterio venoase pulmonare, cu hipoxemie moderat ihipocratism digital, eventual embolii cerebrale i abcese secundareuntului pulmonar.

Anomalia fiind localizat, timpul de sngerare i testul Rumpell Leede sunt normale. Se poate constata anemie hipocrommicrocitar

feripriv, cu hiperplazia seriei roii n mduva hematopoietic iscderea procentului de sideroblati, secundarsindromului hemoragic.

Evoluia se poate etala pe zeci de ani (uneori bolnavii atingdurata de via a unui congener normal), dar afeciunea poatedetermina exitusul prin hemoragii severe sau la nivelul centrilor vitali iprin instalarea unei anemii refractare.

Vasculopatii dobndite(Sindroame hemoragice prin agresiuni la nivelul peretelui vascular)

Mecanismele care duc la modificarea permeabilitii saustructurii peretelui vascular pot fi alergice i nealergice (BERCEANU).Se pot distinge 2 grupe:

Prin agresiune vasculardirect, realizatde ageni microbieni(purpura infecioas), factori toxici (toxinele microbiene), microemboliitumorale sau prin exces de histamin. Un aspect particular al purpureiinfecioase este purpura fulminans care atinge exclusiv copilul(WATERHOUSE FRIEDERICHSEN);


21/50


- 354 -

Purpurele vasculare alergice sunt reprezentate n special prinforma tipic, purpura capilaro-toxic SCHNLEIN HENOCH, ngeneral de etiologie streptococic.

Purpura Henoch Schonlein(purpura alergicanafilactoid).Purpura Henoch Schonlein este o afeciune vascular alergic,secundar conflictului imunologic cu impact vascular, cuprinzndcapilarele i arteriolele mici. Face parte din categoria purpureloralergice, iar eponimul se folosete pentru situaiile n care purpuracutanatse asociazfie cu afectarea articular(purpura Schonlein), fiecu afectarea digestiv (sindromul Henonch), participarea renal

asociindu-se, eventual, ambelor variante.Se considercafeciunea este declanatde streptococul beta hemolitic, ntruct 50 70 % din cazuri prezint o infecie a ciloraeriene superioare cu 2 3 sptmni nainte de apariia purpurei. Aumai fost implicate: alte bacterii, alergenii alimentari, medicamentoi idiferite substane chimice, mucturi de insecte etc.

Purpura Henonch Schnlein este considerat o boal cucomplexe imune, unde anticorpii de tip IgA se cupleazcu un antigen(ncneidentificat sau variabil, de la caz la caz), complexele imune (Ag+ Ac+ complement) depunndu-se pe ntreg peretele capilar, nu numain zona care apare macroscopic afectat.

Studiul histopatologic relevvasculitasepticla nivelul leziunii

cutanate constnd din manoane perivasculare alctuite din PN, PE,histiocite, limfocite, cu necroz fibrinoid i acumularea local deplachete. esutul interstiial este edemaiat i infiltrat cu eritrociteextravazate. Leziunile intestinale sunt similare celor cutanate, seasociaz cu edem al peretelui intestinal, hemoragii submucoase iulceraii n cazurile grave. La nivel renal se constat, n raport cugravitatea cazului, aspecte variabile, de la nefroza lipoidic pn laglomerulonefrita membranoproliferativcu depozite subendoteliale.

Afeciunea se ntlnete indiferent de vrsti sex, dar clasic seconsidermai frecventla copil, n special n jurul vrstei de 5 7 ani.Pe fondul unei stri subfebrile, cu absena hepato splenomegaliei, seindividualizeaz:

sindromul cutanat: elemente purpurice cu caracter de papul,de culoare rou viu, dispuse simetric, pe faa de extensie amembrelor, accentundu-se n ortostatism, grupate n corimb, dedimensiuni variabile (de la civa mm la placarde cu diametrul deordinul cm), la care se pot asocia manifestri alergice (urticarie, edem);leziunile pot fi buloase, se poate produce necrozlocal. Menionm cafirmaia clasica dispariiei elementelor la vitropresiune este valabil


22/50


- 355 -

numai n primele dou ore de la apariia lor, ulterior intervenindpericapilarita, care determinpersistena leziunii;

sindromul articular: artralgii, care se pot nsoi de fenomeneinflamatorii mono sau poliarticulare;

sindromul abdominal este prezent n proporie variabil, pn la 90% din cazuri i const n dureri abdominale, greuri, vrsturi, mai rarhemoragii digestive superioare;

sindromul renal se ntlnete mai frecvent la femei i const nhematurie (uneori macroscopic), mai rar sindrom nefrotic sau aspecte deglomerulonefritdifuzsubacutevolund spre insuficienrenalcronic.

Tabloul biologic: testul Rumpell Leede este singurul modificat. Uneori

se constatcreterea IgA n ser i a complexelor imune circulante.Purpure vasculare prin alterrile rezistenei capilarelor apar ncadrul unor afeciuni sau frun context patologic. Purpure secundareunei afeciuni se ntlnesc la diabetici, hipertensivi, anemici i la bolnaviihepatici. Purpure frcontext patologic produse prin creterea izolatafragilitii capilare sunt ntlnite la btrni (purpura senil), prinhipoplazia generalizat a esutului grsos perivascular i datoritdistrofiei pereilor vasculari. De asemeni, purpura ortostatic, mecanici sngerrile nevrotice se datoresc unor tulburri pur funcionale.

Purpure vasculare datorit creterii permeabilitii capilare:purpura vascularprin hipoavitaminozC (scorbutul i boala MELLER BARLOW a sugarilor i copiilor mici). Deficiena n vitamina C poate

surveni la subnutrii i copiii alimentai artificial.Acidul ascorbic (vitamina C) influeneaz permeabilitatea

capilar, fiind esenial pentru sinteza cimentului intercelular din peretelevascular. Scorbutul, n forma sa clasic a devenit astzi foarte rar.Boala este uor de recunoscut la aduli cnd se asociaz3 elemente:noiunea de carenn cruditi, gingivithemoragici peteii cu sediulperifolicular, predominnd la membrele inferioare. Se adaug semnegenerale ca astenie marcat i predispoziie la infecii datoritperturbrii funciei suprarenale.

Purpure vasculare prin hipovitaminozC se pot produce i dupun tratament prelungit cu ACTH i cortizon, datorit consumuluiexagerat

i epuiz

rii rezervelor suprarenaliene de vitamin

C.

2. SINDROAME HEMORAGICE DE ORIGINE

TROMBOCITAR(PURPURELE TROMBOCITARE)

Acest grup de diateze hemoragice este cel mai frecvent ntlnitn practica clinicdat fiind rolul important pe care l au trombocitele nmeninerea troficitii pereilor vasculari precum i n cadrul proceselorde coagulare. Astfel, orice modificare numericsau calitativ a lor va


23/50


- 356 -

determina sindroame hemoragice complexe, n patogenia crora intralterri ale mecanismelor vasculare i ale coagulrii.

Afectarea plachetar capabil s duc la hemoragii poate ficantitativ (trombocitopenii, mai rar trombocitemii) sau calitativ prinperturbarea uneia sau a mai multor funcii ale plachetelor trombocitopatii (Tabel nr.XI)

Tabel nr. XI: Diatezele hemoragice de origine plachetar(dupHiller i Riess, 1988)

A. Modificri cantitative:I. Scderea numrului de trombocite:

1. De origine centrala. nnscute:

- congenitale: sd. Fanconi; trombocitopenia amegacariocitar;deficitul de trombopoietin; diverse: viroze materne, medicaii toxicesau radioterapie n cursul sarcinii etc;

- ereditare: trombocitopenia legat de sex (sd. Wiscott Aldrich);trombocitopenia cu transmitere autosomal dominant: sd. May Hegglin, trombocitopenia cu plachete gigante, sd. plachetelorcenuii, trombocitopenia cu morfologie plachetar normal;trombocitopenia cu transmitere autosomal recesiv.

b. Dobndite:

- pure: prin medicaie cu efect toxic intit (diuretice tiazidice,estrogeni); alcool; unele infecii virale;

- mixte: prin deficit nutriional; aplazii medulare; infiltraie medular.2. De origine periferic:

a. nnscute:- neimunologice: eritroblastoza fetal, trombocitopenia imaturilor,- imunologice: prin trecerea de Ac materni la ft.

b. Dobndite:- neimunologice: hemoragii, infecii, CID, hipotermie,

microangiopatiile trombotice, circulaie extracorporealetc.- imunologice: alergie medicamentoas, post transfuzional, PTI.

II. Creterea numrului de trombocite:

1. Primitiv: sindroamele mieloproliferative;2. Secundar: sindroamele acute, stress, hemolize etc.

B Modificri calitative:1. Diminuarea funciei plachetare: trombastenia Glanzmann Naegeli, sd.

Bernard Soulier, trombopatia de secreie, deficitul de ciclooxigenaz;2. Creterea funciei plachetare: ateroscleroza, diabetul zaharat, HTA, alterri

ale metabolismului lipidic etc.


24/50


- 357 -

n cadrul anomaliilor cantitative plachetare se descriu: purpureletrombocitopenice i hiperplachetozele.

Purpurele trombocitopenice

Extravazarea spontan a hematiilor n derm, determinat dereducerea numrului de plachete, se poate prezenta fie ca purpursimpl(pur cutanat, sub formde echimoze, peteii), fie hemoragic(atunci cnd purpura cutanat se nsoete de hemoragii mucoase gingivoragii, epistaxis, meno sau metroragii i/sau viscerale:digestive, pulmonare, oculare, renale, cerebro meningee). Examenulde laborator n purpurele trombocitopenice relev plachetopenie (deobicei sub 50 000/mmc, alungirea timpului de sngerare, testul Rumpell Leeds pozitiv, iretractibilitatea cheagului. Determinrile de laboratorpot oferi date eronate privind numrul de trombocite, fie datoritfenomenului de aglutinare interplachetar, fie rozetrii plachetelor njurul PN, fenomene datorate autoaglutininelor tip IgG, care devin activesub 34 oC, mai frecvent n cazul utilizrii EDTA ca anticoagulant. Acestesituaii sunt desemnate cu termenul de pseudotrombocitopenii.

Sindromul ALDRICH WISCOT este o afeciune ereditar cutransmitere recesivlegatde sex, afectnd exclusiv bieii. Prezint3semne principale: trombocitopenie, infecii repetate (prin deficien de

imunoglobuline M) i leziuni cutanate. Plachetopenia este totdeaunagrav, sub 50 000/mm3, rebel la splenectomie i corticoterapie. ngeneral, megacariocitele sunt diminuate ca numr n mduva osoas.Durata de viaa plachetelor este normal. Prognosticul este rezervat,datoritinfeciilor, hemoragiilor i apariiei de tumori maligne la cei caresupravieuiesc mai mult.

Trombocitopeniile dobndite pot fi datorate aplaziei medularemegacariocitare de cauz infecioas (septicemii, tuberculoz lapubertate), virotic (rubeol, rujeol, varicel, oreillon (parotiditepidemic), hepatitepidemic), parazitar(toxoplasmoza congenital)sau secundare, imunologice (medicamentoase) prin mecanismautoimun.

Deficitul de producie al trombocitelor poate fi asociat cu defectede producere i a ganulocitelor sau reticulocitelor (leucopenii, anemii).Trombopoeza insuficientare loc i n cazul deficitului de vitaminB12iacid folic, trombocitopenia nsoind anemiile megaloblastice ipanmielopatiile.

Purpura trombocitopenic idiopatic acut apare la copii, cufrecvena maxim la vrsta de 2 9 ani, n general secundar uneiinfecii virale (trombocitopenia post infecioas), cu formare decomplexe imune. La 2 21 zile dup agresiunea viral, diateza


25/50


- 358 -

hemoragicde tip trombocitopenic survine brusc, cu manifestri severei remisiune spontandup4 8 sptmni.

Purpura trombocitopenic idiopatic (PTI) cronic Sinonime:Boala Werlhof, trombocitopenia esenial, trombocitopenia autoimun.

Se ntlnete frecvent la aduli (20 50 ani, n special la femei(F:B = 3:1) i nu se remite spontan. Este o boalautoimun, provocatde anticorpi antiplachetari circulani i/sau fixai de membranaplachetelor. Trombocitele acoperite cu autoanticorpi sunt rapid eliminatedin circulaie, n special prin sechestraie splenic, deci au durata deviaredusla cteva ore. La majoritatea cazurilor, splina este organul

principal de producere a autoanticorpilor. Literatura distinge n acestsens PTI cu distrugere plachetar predominant splenic, tipul mixt itipul hepatic. Clinic, se constat un sindrom hemoragic cutanat ivisceral mai mult sau mai puin pronunat. Splina nu este palpabil.Prezena splenomegaliei sugereaz alte entiti nosologice. nmomentul diagnosticului, numrul de trombocite este sub 80 000/mmc(chiar 2 500 5 000/mmc), uneori remarcndu-se pe frotiu plachetegigante sau fragmente. Puncia sternal relev numeroasemegakariocite, dar cu inhibiie de maturaie.

Asocierea cu alte afeciuni: PTI poate fi prima manifestare asarcoidozei, limfoamelor maligne, unor leucemii (cu cu interval liber ichiar remisiuni cu durata de ani de zile, spontane sau sub tratament,

pnla apariia leucemiei), LES, tireotoxicoz, TBC etc.Purpura trombocitopenic medicamentoas Aproximativ 70

medicamente i substane chimice (tabel XII) pot inducetrombocitopenii, cu manifestri clinice i hematologice similare purpureitrombocitopenice idiopatice. Numrul trombocitelor este adesea sub 30000/mmc i continuarea administrrii medicamentului poate avea urmrinefaste. Din aceste cauze, la adult, etiologia medicamentoas a uneitrombocitopenii se impune a fi prima luatn consideraie.

Medicamentele i unele substane chimice inductrombocitopenie prin doumecanisme:

reducerea produciei saucreterea distruciei.

Mecanismul cel mai frecvent de inducere a trombocitopenieieste distrucia imunologic a trombocitelor. Medicamentul, sau uncompus al su, acioneaz ca hapten (se leag de o proteinplasmatic cu care formeaz un antigen). Antigenul induce apariiaanticorpilor care se fixeaz pe medicament. Complexul antigen anticorp este absorbit pe membrana trombocitului prin intermediulreceptorului Fc. Sistemul reticuloendotelial ndeprteaz rapid din


26/50


- 359 -

circulaie trombocitele pe membrana crora este adsorbit complexulantigen anticorp.

Ca urmare a efectelor unor toxine se realizeaztrombocitopeniiprin mecanism mielotoxic (endogen uremie sau exogen benzol,citotoxice, arsuri, salvarsan).

Trombocitopeniile prin tulburri de distribuie se ntlnesc nbolile splinei. Mecanismul probabil este sechestrarea plachetelor lanivelul sinusurilor splenice, ipotez confirmat de faptul c dupsplenectomie sau administrare de adrenalinnumrul T revine la valorinormale.

Tabel nr. XII: Medicamente i substane chimicecare pot produce purpur

I. Medicamente care reduc produciaA. Hipoplazie sau aplazie medular

- Citostatice, cloramfenicol, fenilbutazona- Hidantoine, benzen i derivai

B. Supresie selectiva megacariocitelor- Clorotiazida, tolbutamida, estrogeni, alcool

II. Medicamente care cresc distrucia

A. Prin mecanism imunologic- Acetazolamida, carbamazepin- Clorpropamida, metildopa- chinidina, chinina- rifampicina, sulfatiazol

B. Mecanism imunologic probabil- Acetaminofen, fenacetin, aminopirin- prednison, aspirin, salicilai,- Barbiturice, propiltiouracil- Cefalotin, cloroquin, reserpin, clorpromazin- spironolactona

- codein -- streptomicin, digitoxin, digoxin, sulfonamide- eritromicin, tetracicline- insecticide, tetraetilamoniu- meprobamat, tiouree- penicilin, trimetadion

DupA.F. Marcus, 1982


27/50


- 360 -

Trombocitozele (trombocitemii)Sunt afeciuni care se caracterizeaz printr-o cretere peste

500000/mm3 a numrului de plachete, putnd atinge valori de 15milioane/mm3.

Pot fi primitive n cadrul sindroamelor mieloproliferative sausecundare n unele stri patologice ca: hipoxia dup hemoragie sauconsecutiv stazei, prin mobilizarea elementelor de la nivelul mduveiosoase hematogene (ca mecanism de compensare), precum i dupsplenectomie.

Creterea numrului de trombocite este un factor favorizant al

strilor de hipercoagulabilitate i tromboz.

Anomalii calitative plachetare (trombopatii)

Sunt afeciuni hemoragice mai rare, care se comportclinic ca opurpur trombocitopenic, dar n care este vorba de o deficiencalitativa plachetelor, numrul lor fiind normal.

Trstura comuna trombopatiilor este prelungirea timpului desngerare, proba RUMPELL LEEDS pozitiv, la care se adaugmodificri morfologice ale trombocitelor, cu alterarea capacitii lorfuncionale. Au uneori caracter ereditar, alteori sunt secundare.Existena unei trombopatii se poate suspiciona n cazul alungirii timpului

de sngerare, cu numr normal de plachete i n absena uneivasopatii.

1. Trombopatii ereditare

Trombastenia ereditar(boala GLANZMANN)Afeciunea se manifest prin hemoragii cutanate i mucoase

aprute precoce, purpur, echimoze spontane i epistaxis, iar camanifestri mai rare menoragii, hemoaragii digestive i hematurie.

Plachetele sunt normale numeric, uneori chiar uor crescute. Pelam ele stau izolate. Aceste deficiene s-ar datora unui deficitenzimatic, lipsa glicerin aldehiddifosfat dehidrogenazei, deficit de ATP,

trombostenin i piruvatkinaz trombocitar. Din acest motiv retraciacheagului este defectuoassau chiar lipsete (lipsete trombostenina)

Boala este transmis ereditar avnd caracter autosomalrecesiv. Este prima trombopatie ereditarla care s-a descris un defectmolecular.


28/50


- 361 -

Fig. 67: Mecanismul adeziunii trombocitului la endeteliu.

Trombopatia constituional(pseudohemofilia vascularsau boala WILLEBRAND)

Se caracterizeaz pe de o parte prin prelungirea timpului desngerare cu diminuarea adezivitii plachetelor la colagen datorituneianomalii plasmatice, iar pe de alt parte prin deficiena activitiifactorului VIII, cu prelungirea timpului de coagulare. Boala esteconstituional, frecvent ntlnit i aparine defectului n hemostazaprimar. Este datorat diminurii factorului von Willebrand i alfactorului VIII al coagulrii, la valori sub 50% din cele normale.

Factorul von Willebrand (Fig.67) are urmtoarele caracteristici:


29/50


- 362 -

este oglicoprotein

plasmaticsecretatde celulele

endoteliale i demegacariocite,funcioneazcaproteincarrier pt

factorul decoagulare VIII,mediazadezivitateaplachetar.

Fig.68: Rolulfactorului vonWillebrand nhemostaz

(dupKumar V,Cotran R, RobbinsS. Basic Pathology,sixth edition, 1997).


30/50


- 363 -

Anormalitile cantitative i calitative ale factorului vonWillebrand caracterizeaz aceast afeciune, ce reprezint cea maifrecvent cauz pentru sngerrile motenite (prevalena de 1% dinpopulaia general). Studiile de microscopie electronic arat cmultimerii factorului von Willebrand pot forma molecule lineare cu olungime de aproximativ 2m, fcnd din factorul von Willebrand cea mailungproteinsolubilcunoscut. Analiza secvenelor de aminoacizi ademonstrat c aproximativ 80% din secven este realizat prinrepetarea a 4 tipuri de domenii analoge. Aceastsecvenstructuraleste comun multor proteine de adeziune (integrine). Aceste domenii

ale factorului von Willebrand sunt implicate n legarea unei largi varietide liganzi (plachete, heparin, colagen).Boala este caracterizat prin hemoragii diverse: epistaxis,

menoragii, echimoze, gingivoragii i prin hemoragii amigdaliene.Apariia anginelor, extraciile dentare i interveniile chirurgicale expunla sngerare i pot releva boala. S-au descris multe variante ale boliiWillebrand, caracterizate printr-o tulburare funcional a moleculei(anomalie de structurmultimeric). Existo formpaticularde boal,numitWillebrand-Normandie, caracterizatprintr-o alterare moleculara factorului von Willebrand localizat la nivelul legturii sale cu factorulVIII, fapt ce atrage dupsine un deficit n acest factor fro tulburare ahemostazei primare.

Sindromul BERNARD SOULIER(Trombopatia prin tulburarea adeziunii la esutul subendotelial)

Boala, numit i distrofie hemoragic plachetar, secaracterizeazprintr-un timp de sngerare prelungit i plachete gigante(15 ). S-a evideniat diminuarea unei glicoproteine din membranaplachetarce reprezintsitusul activ al adeziunii i care n acelai timpjoac rol esenial n modificarea de form ce precede agregareatrombocitelor.

Receptorul cel mai important al trombocitelor pentru factorul vonWillebrand este complexul de glicoproteine Ib-V-IX, care include 4

glicoproteine transmembranare distincte (Fig.69). O legtur ntreaceste glicoproteine a fost sugeratde studiile pe plachetele BernardSoulier, n care este asociato sngerare ereditari absena de pesuprafaa membranara expresiei GP Ib V - IX.

Interaciunile trombinei cu complexul GP Ib-V-IX par sfacilitezerspunsul la concentraii foarte mici de trombin, sugernd importanacomplexului GP Ib-V-IX pentru efectele trigger ale trombinei nmicroambiana membranei plachetare. Normal, factorul von Willebrand


31/50


- 364 -

nu se leag de complexul GP Ib-IX. Aceast interaciune in vivonecesit o legare anterioar a factorul von Willebrand la matriceasubendotelial. Se crede caceastlegare a factorul von Willebrand lamatrice, determin o schimbare conformaional (n domeniul A1 alfactorul von Willebrand) care exprim situsuri de legare (ce n modnormal sunt criptice) pentru complexul GP Ib-IX.

Fig.69: Complexul de glicoproteine Ib-V-IX este format din 7 subuniti

transmembranare distincte (la nivelul membranei trombocitare):2 lanuri I b, 2 lanuri Ib(fiecare lanlegat printr-o legturbisulfidicde un

lan), 2 lanuri GP IX i un lanGP V care leag2 complexe GP Ib-IX

Este o trombopatie ereditarla care s-a descris un defect molecularal membranei plachetare (deficit sau anomalie molecular aglicoproteinei IIb-IIIa) care reprezintreceptorul (Fig. 69) pentru induciaagregrii plachetare).


32/50


- 365 -

2. Trombopatii dobndite

Acestea au fost ntlnite n numeroase condiii patologice careprezentau i sindroame hemoragice. Deficiena n eliberarea F3plachetar a fost gsit n sindroame mieloproliferative, hemato-sarcoame (boala HODKIN, limfo i reticulosarcoame). Inhibiia eliberriiF3 plachetar a fost observat dup anumite medicamente: aspirin,psiho i neurotrope, alfa-blocani (regitina).

Unele medicamente au totodati un efect inhibitor al agregrii(aspirina, persantin, prostaglandine E1, trimetilxantinice, teofilin) sau

inhibitor al adezivitii plachetare la colagen, fiind utilizate n terapeutictocmai n acest scop (fenilbutazon, aspirin, rezerpin, clofibrat).

Creterea funciei plachetareLiteratura menioneaz c o serie de entiti nosologice

(ateroscleroza, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, tulburrilemetabolismului lipidic) se asociaz cu tendin crescut la agregarespontanplachetari tromboze secundare. Nu se constatmanifestrihemoragice.

TULBURRI ALE HEMOSTAZEI DATORATE MODIFICRIIFACTORILOR PLASMATICI AI COAGULRII

(COAGULOPATII)

Cel mai important moment at hemostazei este reprezentat decoagularea sngelui (hemostaza secundar). Tulburrile pot ficonsecina modificrii echilibrului ntre factorii procoagulani i ceianticoagulani.

Deficitul sau tulburrile calitative ale factorilor procoagulani sauexcesul inhibitorilor coagulrii vor favoriza apariia strilor dehipocoagulabilitate i tendinla sngerri prelungite n timp ce excesulde factori procoagulani sau deficitul inhibitorilor coagulrii favorizeazapariia unei stri de hipercoagulabilitate cu tendinla tromboz.

STRILE DE HIPOCOAGULABILITATE

Aceste tulburri ale hemostazei pot fi consecina scderii saulipsei sintezei unor proteine specifice procesului de coagulare prindefecte genetice (coagulopatii ereditare) sau prin epuizarea factorilorcoagulrii (coagulopatii dobndite). Deficitul poate interesa un singurfactor sau o singur etap sau un grup de factori coagulopatiiasociate. Scderea factorilor coagulrii poate fi i consecina afectriiorganelor responsabile de sinteza lor.


33/50


- 366 -

Sindroamele hemoragice realizate prin afectarea hemostazeisecundare se clasific n funcie de etapa coagulrii predominantinteresatn coagulopatii prin:

Tulburri ale etapei de formare a tromboplastinei active sauactivatorului coagulrii (protrombinaza);

Coagulopatii prin afectarea etapei de formare a trombinei;Coagulopatii prin afectarea etapei fibrino-formatoare.Coagulopatiiile pot fi clasificate, dup etiologie n dou categorii:

nnscute i dobndite, prin deficit sau prin defect calitativ al factorilorcoagulrii. Sinteza acestora se produce la nivel hepatic sub dependena

vitaminei K pentru factorii II, VII, IX, X i frvitamina K pentru factorii I,V, XI, XII i XIII. Locul de sinteza F VIII pare a fi endoteliul vascular.

Coagulopatii nnscute:- prin anomalii autosomale recesive, pot fi afectai F II, V, VII, X,

XI, XII i XIII, precum i fibrinogenul. Se descriu forme cu deficitcantitativ sau calitativ, dar numai n formele homozigote sau/i cuafectri multiple se constat sngerri semnificative. Diagnosticul seface prin determinarea difereniata factorilor coagulrii iar tratamentuleste n exclusivitate substitutiv i este necesar n cazul hemoragiilorpost-traumatice sau prolifilactice, pre -, intra- i postoperator, pn lavindecarea plgii;

- prin anomalii genetice recesive legate de cromozomul X.

Afibrinogenemia

Afibrinogenemia este un sindrom hemoragipar congenital, cumod de transmitere autosomal recesiv, datorat deficienei de sintezafactorului I (fibrinogenul) i caracterizat clinic prin apariia de marisngerri posttraumatice.

Exist i un sindrom dobndit, care se datorete consumuluiexcesiv de fibrinogen (in vivo), cauzat fie de o fibrinoliz acut formgrav, fie de un sindrom C.I.D. (coagulare intravasculardiseminat). naceste cazuri nivelul fibrinogenului nu coboar niciodat att de jos

nct s poatpurta numele de afibrinogenemie; ele se ncadreaz nhipofibrinogenemiile severe, termenul de afibrinogenemie rmnnd sindice sindromul congenital.

Caracteristic pentru bolnavul de afibrinogenemie este faptul ctendina la sngerare nu se obiectiveazniciodat n mod spontan; eaeste ntotdeauna urmarea unui traumatism (uneori att de redus, nctpoate trece neobservat).


34/50


- 367 -

Prima manifestare a bolii are loc chiar cu ocazia nateriibolnavului, n momentul secionrii cordonului ombilical; aceasttraumchirurgical d natere la o grav hemoragie, cu un indice demortalitate foarte ridicat. Frecvena mare a acestui debut precoce nafibrinogenemie (70 80 % din cazuri) fade cea att de redusdinhemofilie (3 4 %) se explic prin aceea cglobulina antihemofilicmatern, care are o molecul mic, trece prin placent i protejeazftul hemofilic la natere; dimpotriv, fibrinogenul matern avndmolecula mare nu poate trece bariera placentar spre a proteja ftulantifibrinogenemic. n plus, cordonul ombilical este foarte bogat n

tromboplastin tisular, capabil s produc coagularea sngelui (pecalea extrinsec) la ftul hemofilic, dar frnici un efect n cazul ftuluiafibrinogenemic.

Acelai episod hemoragic are loc cu ocazia circumciziei la copiimasculi de rit mozaic sau mahomedan; aici frecvena este la fel cu ceadin hemofilie. Episoadele hemoragice sunt mai frecvente n cursulcopilriei, cu inerentele ei traumatisme; la adult ele se rrescconsiderabil. Trebuie remarcat caraterul moderat al manifestrilorhemoragice din aceast boal, n contrast cu grava deficien acoagulrii sngelui.

Judecnd dupnumele ei, aceastboalar trebui s nsemneabsena fibrinogenului din plasm. n realitate, fibrinogenul plasmatic nu

coboar la cifra zero, dar este att de redus (5 mg/dl) nct poate ficonsiderat practic absent (de altfel nici nu este dozabil cu metodeleuzuale ale laboratorului de biochimie). Se tie c pragul minim alfibrinogenemiei n vederea asigurrii unei hemostaze eficace este de 50mg/dl, cu condiia ca toi ceilali factori cu rol n hemostaz s fiecantitativ i calitativ normali.

Tulburarea de baz a bolii este deficiena de sintez afibrinogenului. Aceasta are loc n mod normal n ficat i este reglatdeo pereche de gene aflate pe o pereche de cromosomi somatici. Labolnavii afibrinogenemici, defectul privete aceste dou gene i poateprezenta douvariante:

sunt afectate ambele gene i atunci individul este homozigotfade tar: el face boala sub forma ei clasictipic(afibrinogenemie);

este afectat numai una din gene i atunci individul esteheterozigot fade tar; alela implicatfiind recesiv, el nu face boalatipic, ci prezint doar semnele de laborator (hipofibrinogenemiaconstituional).

Afibrinogenemia este o afeciune foarte rar; dup calculelestatistice de probabilitate incidena ei pare a fi de 1/1 000 000 locuitori(incidena tarei pare a fi de cteva zeci de ori mai mare).


35/50


- 368 -

Defectul funcional poate mbrca douaspecte de manifestare:polimerizare defectuoas a monomerilor de fibrin sau insuficientaeliberare de fibrino-peptide A i B. n ambele cazuri, fie nu are locformarea chiagului de fibrin, fie aceasta este de calitate funcionalslab. Investigat cu teste de coagulare, acest gen de fibrinogen secomport nefuncional (chiag deficient macroscopic i confirmattrombelastografic, teste de coagulare foarte alungite, timpul de trombinlung, timp de reptilazinfinit etc.), dar cercetat cu metode fizico-chimicei imunobiologice poate fi pus cu uurin n eviden i dozat, fiindgsit normal. S-a hotrt ca aceste tipuri de fibrinogen cu molecula

anormal s fie denumite cu numele localitii unde anomalia a fostidentificatprima oar(similar cu unele dintre Hb patologice).Sub aspect clinic bolnavii cu disfibrinogenemie se comportca

nite afibrinogenemici cu form uoar; terapeutica lor este deasemenea identic.

S-au descris i disfibrinogenemii ctigate, aprute n cadrulbolilor de colagen sau n cazuri de grave insuficiene hepatice.

Hipoprotrombinemia

Este un sindrom hemoragic ce are la bazdeficiena de sinteza F.II i se caracterizeazclinic prin hemoragii grave. La nceput aceste

termen a fost utilizat pentru a desemna orice diatez hemoragic, ncare timpul Quick era alungit. Ulterior s-a constatat cacest test este orezultanta aciunii a patru factori (II, V, VII i X); aceastidentificare adus la dezmembrarea sindroamelor hemoragice cu TQ prelungit itermenul de hipoprotrombinemie a fost abandonat ca nume generic, elrmnnd s indice numai deficitul de F. II. Deficitul de F. II poate ficonstituional (congenital) sau ctigat. Deosebirea dintre ele estefoarte importantdin punct de vedere terapeutic, pentru cnumai formactigatpoate fi corectatcu vitamina K1.

Manifestrile de debut ale bolii pot avea loc la vrste foartevariabile, n funcie de nivelul F. II n plasma bolnavului ( 5 10 /100ml) i de traumatismele la care este supus. De obicei el se produce n

primele sptmni de via i uneori chiar cu ocazia secionriicordonului ombilical. Dacpnla 6 7 ani debutul nu a avut loc (ceeace constituie o raritate), schimbarea dentiiei devine primul episodhemoragic. Ulterior, suita de accidente sngernde e variabilde la cazla caz. La fete, se adaug un al doilea episod hemoragic obligator,declanat de instalarea primelor menstre. Restul apariiei sngerrilorsunt ntmpltoare, condiionate de diverse maladii, traumatisme,intervenii chirurgicale i nu au caracterul reiterativ al sngerrilor de la


36/50


- 369 -

hemofilici. Manifestrile hemoragice sunt severe i similare celor dinhemofilie. Aceste manifestri sunt: echimoze ntinse, hematurii,epistaxis, gingivoragii, hemoragii intestinale, hematoame profunde ihemartroze; la femei se mai adaug menoragii i metroragii. Toateacestea pot surveni spontan, dar mai ales posttraumatic. Lor li se maiadaug sngerrile severe la extraciile dentare i hemoragiile deseciune, accidentale sau chirurgicale (tonsilectomii, apendicectomii,cure herniene etc).

Aceleai manifestri se ntlnesc i n cazurile dehipoprotrombinemie ctigat, dar evident sunt lipsite de caracter

familial. Forma pur hipoprotrombinemia idiopatic este excepionalde rar; ea se datorete deficitului de vitamina K1. O altasociere estecu deficitul de F. VII, V, IX i X i se datorete insuficienei hepatice.

Hipoprotrombinemia nu nseamnabsena din plasma F. II cinumai scderea nivelului su la cifre cuprinse ntre 5 i 10 %.

Tulburarea de baza bolii congenitale este deficiena de sinteza F. II, care are loc n mod normal n microsomii hepatocitelor i ereglatde o pereche de gene situate pe cromosomi somatici.

n ceea ce privete hipoprotrombinemia dobndit, forma purerarisim; n schimb, cea asociat cu deficiena altor factori dincomplexul plasmatic (VII, IX, X) este mult mai frecvent. Ea sedatorete deficitului de vitamina K1i poate surveni prin:

deficiena aportului de vitaminK1, fie prin carenalimentar(scorbut, pelagr, boala hemoragic a nou-nscutului), fie prin lipsasintezei n intestin (sterilizarea florei intestinale prin antibiotice);

deficiena absorbiei de vitamina K1, datorit fie tranzituluiintestinal accelerat (diaree cronic), fie incapacitii de absorbie(sprue), fie prin lipsa bilei n intestin (obstrucie biliar), fie datoritunuibaraj n circulaia port;

deficiena de utilizare a vitaminei K1, fie prin gravinsuficienhepatic (ciroz), fie prin administrarea terapeuticde antivitamine K1(trombostop) sau de salicilai (produc n plus i trombopenie).

Recent au fost communicate cazuri care se cuprind nosologic ncadrul hipoprotrombinemiei, dar au fost denumite disprotrombinemii. naceasttulburare, genele inductoare ale sintezei F.II nu sunt inhibate, cisufer o mutaie a codului secvenial al aminoacizilor lanurilorpolipeptidice constituionale ale moleculei de F. II; efectul este o sintezde protrombin cantitativ normal, dar cu molecul nefuncional.Punerea n eviden a acesteia se poate face numai prin metodeimunologice. Din punct de vedere clinic, bolnavii cu disprotrombinemiese comportla fel cu cei cu hipoprotrombinemie.


37/50


- 370 -

Hipoproaccelerinemia

Este un sindrom hemoragic datorat deficienei de F.V,caracterizat clinic prin severe manifestri hemoragice provocate.Desprins din grupul diatezelor hemoragice cu TQ prelungit, acestsindrom a fost individualizat de Owren n 1947, care i-a dat numele deparahemofilie, datorit asemnrii tabloului clinic cu cel ntlnit nhemofilie. Debutul bolii este tardiv, n jurul vrstei de 6 7 ani (de obiceicu ocazia schimbrii dentiiei).

Manifestrile hemoragice mbrac un aspect clinic apropiat de

cel din hemofilie: hemoragii externe foarte frecvente (epistaxis,sngerri bucodentare, sngerri ale plgilor pielii, hematurii,menometroragii, sngerri postoperatorii i hemoragii interne mai rare(echimoze, hematoame intramusculare). Dup cum se vede, ele suntfoarte asemntoare i cu cele descrise n hipoprotrombinemiacongenital i se produc n condiii etiologice identice. Ca elementeproprii deficienei de F.V sunt:

extrema raritate a hemartrozelor,marea frecveni severitate a menometroragiilor i uneori asocierea de malformaii congenitale, ca: sindactilie,

epidermolizbuloas, persistena canalului arterial, rinichi dublu.Tulburarea de baz a formei congenitale este deficiena de

sinteza F.V. Normal, aceastsintezare loc n ficat i este indusdeo pereche de gene situate pe o pereche de cromozomi somatici. Labolnavi defectul constn inhibarea acestor gene, ceea ce are ca efecto sintezextrem de redua F.V (5 %), sub nivelul minimal care asigurhemostaza (20 %); urmarea este o diatez hemoragic destul desever. Transmiterea geneticautosomal recesiv, ca i exprimrile eifenotipice sunt identice cu cele din hipoprotrombinemia congenital.

Forma dobnditpoate fi ntlnitn urmtoarele situaii:la bolnavii operai, n sptmna postoperatorie, cu maximum

de intensitate n zilele 3 5. Se datorete pe de o parte pierderii de F. Vn cursul sngerrii intraoperatorii, iar pe de altparte consumului de F.V n cursul realizrii hemostazei;

la bolnavii iradiai (n special la cei ce primesc P32), deoarecesinteza de F.V este frenat de radiaia ionizant, care, n plus maimrete i consumul F.V n circulaie. Dintre toi factorii plasmatici aicoagulrii F. V este cel mai sensibil la aceastagresiune;

la bolnavii cu formhemoragicde scarlatin. n asociere cu deficiena de F. II o ntlnim n bolile

parenchimului hepatic, leucemii acute, stadiul terminal al carcinoamelor,anemii nutriionale severe, sprue.


38/50


- 371 -

n asociere cu deficiena de F.VIII o ntlnim n stadiile acuteale C.I.D. i n sindromul fibrinolitic acut.

Hipoproconvertinemia

Este un sindrom hemoragic datorat deficienei de sinteza F.VII,caracterizat clinic prin grave hemoragii provocate. Exist o formcongenital i una dobndit. Primul caz a fost descris i studiat deAlexander de la care a primit i denumirea: parahemofilie Alexander.

Boala are un debut foarte precoce, la natere, manifestndu-sefie prin hemoragii ombilicale (mai des), fie prin hemoragii meningeale(mai rar). Ambele forme sunt deosebit de severe i cu urmri letale.

n cursul vieii bolnavului manifestrile hemoragice pot surveniatt spontan (mai rar), ct i provocat (mai des). Formele externe(epistaxis, hemoragii bucale, hemoragii tegumentare prin plgi,hemoragii digestive, menometroragii) sunt cele mai frecvente; ele aparn condiiile etiologice pe care le-am ntlnit la deficiena de F. V. Demenionat cmenometroragiile sunt uneori att de grave, nct impunpracticarea unei histerectomii terapeutice de necesitate. n ceea ceprivete hemoragiile interne, ele sunt mai rare: echimoze, hematoamei hemartroze. Ultimele, chiar dac sunt cu mult mai rare ca cele dinhemofilie, sunt la fel de grave i duc la sechele invalidante.

Apariia sngerrilor este rareori spontan; de obicei esteposttraumatic i severitatea lor este n raport direct cu gravitateatraumatismului. Interveniile chirurgicale declaneaz la aceti bolnavi(ca i la hemofilici) hemoragii deosebit de grave, care le pun viaa npericol. Tulburarea de baza bolii este deficiena de sinteza F.VII, nhepatocite, fiind reglat de o pereche de gene de pe cromozomisomatici. La bolnavi, inhibarea acestor gene (a uneia sau a ambelor)are ca efect o sintez insuficient de F.VII, sub nivelul cerut dehemostaz (25 %), ceea ce d natere diatezei hemoragice.Transmiterea genetic autosomal recesiv i exprimrile ei fenotipicesunt asemntoare cu cele din deficiena de F.V.

Forma dobndit, asociat cu deficiene ale altor factori

plasmatici ai coagulrii, se ntlnete n aceleai circumstaneetiopatogenice, care apar i la deficiena de F. II.

Hemofiliile

Sunt boli hemoragice constituionale, care au la bazun defectde coagulare plasmaticcomun (lipsa unei globuline antihemofilitice),se caracterizeazprintr-o simptomatologie clinicasemntoare i auo transmitere geneticidentic(recesivlegatde sex).


39/50


- 372 -

Delimitarea lor n A i B nu se poate efectua dect prininvestigaii de laborator; hemofilia A este datoratdeficienei de F.VIII(F. antihemofilic A), iar hemofilia B deficienei de F.IX (F. antihemofilicB, F. Christmas, PTC). Hemofilia este o afeciune a crei existensecunoate de peste trei milenii.

Exist dou tipuri de hemofilii: hemofilia A a autorilor de limbiromanice, pe care anglo saxonii o numesc simplu hemofilie, cauzatde deficiena de F.VIII; i hemofilia B, pe care anglo-saxonii o numescboala Christmas sau deficiena de PTC, cauzat de deficitul de F.IX.Avnd extrem de multe similitudini i foarte puine deosebiri, sunt

prezentate mpreuncuprinzndu-le sub conceptul generic de hemofilii.Debutul bolii are loc la finele primului an de via , odat cumomentul mersului, i e produs de traumatismele inerente ncercrilorde locomoie. Trebuie menionat c manifestrile hemoragice alehemofilicului nu apar niciodatla natere (la secionarea cordonului).

Tendina hemoragicse menine pe tot parcursul vieii. Evoluiaare loc n pusee hemoragice separate de perioade de via normal;frecvena puseelor e variabilde la caz la caz; ea scade pe msurcebolnavul nainteazn vrst. Aceastevoluie discontinu, pe un fondde deficien constituional invariabil, pare la prima vedereparadoxal; ea i are totui explicaia.

n cursul unui an de viaorganismul uman este supus la o serie

de variaii ale factorilor interni (hormoni, vitamine, factori emoionali,stres) i la influene ale factorilor externi (clim, alimentaie, efort,alergie, agresiuni etc). La individul normal toate acestea nu au rsunetclinic asupra hemostazei, dar la hemofilici aceasta cedeaz la variaiilecele mai modeste, declannd puseul hemoragic al bolnavului. Limitelehomeostaziei hemostatice sunt cu att mai mici cu ct nivelul de F.VIII,respectiv IX, al bolnavului este mai redus. Rrirea accidentelorhemoragice cu vrsta se explic prin faptul c bolnavul a nvat dinpropria experiencum sevite traumele declanatoare de sngerri.

Puseurile hemoragice pot fi declanate de un traumatism minor,de o intervenie chirurgicalminim, de o injecie i.m. ori s.c., sau potaprea aa zis spontan (n realitate cauzate de microtraumeinsesizabile). Pentru acelai bolnav gradul de severitate biologic al boliirmne nemodificat pe tot parcursul bolii; manifestrile clinice pot fi nsvariabile. Sngerrile pot mbrca diferite aspecte clinice i pot aveafelurite localizri. Clasificarea lor cuprinde doumari grupe:

Sngerrile externe, variate ca localizare i reduse cainciden, nu prezint gravitate mare. n ordinea descresctoare afrecvenei ntlnim: gingivoragii, epistaxis, hematurie, sngeraredigestiv, sngerare din limb prin mucturi, sngerri ale pielii i


40/50


- 373 -

buzelor. Hemoragile sunt puin primejdioase i uor de stpnit, deiaspectul lor este alarmant. Ele apar dup o oarecare perioad delatende cteva ore de la traumatismul cauzal; explicaia ine de doucauze: intervenia mecansimului vasculoplachetar, care realizeaz ohemostaz temporar precoce, i activarea cii extrinseci amecanismului plasmatic, care la hemofilic este normal.

Sngerrile interne sunt mult mai frecvente i au un indice degravitate mult mai mare. Pot fi clasificate n: subcutanate (echimoze ihematoame superficiale); intramusculare (hematoamele profunde);intra- i interviscerale (faringe, laringe, mediastin, perete intestinal,

periost, mezenter i SNC); intracavitare (abdomen, pleur, pericard,articulaii i spaiul subarahnoidian). Nu toate sunt la fel de frecvente ide grave. Doudintre ele, care sunt caracteristice bolii au i cea maimare frecven: hemartrozele i hematoamele.

Hemartrozelereprezintexprimarea cliniccea mai frecventimai redutabil a heroragiei la un hemofilic (75 %). Debutul ei are locntre 1 i 5 ani; cnd apare dup10 ani e semn de afeciune atenuat.Restul apariiilor reprezint recidive. Factorul declanant estentotdeauna un traumatism, deseori neobservat. Topografia articulaiiloratinse este, n ordinea descresctoare a frecvenei, urmtoarea:genunchi (36 %), glezn(30 %), cot (23 %), mn(6 %), umr (3 %) iold (2 %). n marea lor majoritate hemartrozele sunt monoarticulare;

uneori pot fi biarticulare, dar n acest caz simetria nu este obligatorie.Recidivele au loc de regul n acelai loc. Fiecare episod hemoragicarticular determin local o tulburare, care predispune la recidiv:structurile anatomice sunt slbite, muchii se atrofiazi se fibrozeaz(mecanica articulardevine deficient), sinoviala se hipertrofiazi sehipervascularizeaz, devenind mai uor hemoragic (cerc vicios).Aceasta marcheaz nceputul unei afeciuni cronice; artropatiahemofilic, care evolueaz lent pe toat durata vieii bolnavului igenereazgrave sechele (anchiloze).

Hematoamele reprezint a doua manifestare major icaracteristica hemofiliei (65 %). Se pot produce oriunde, dnd naterela tulburri variate; distincia importantntre ele o face profunzimea lor,criteriu dupcare se mpart n superficiale i profunde.

Hematoamele superficiale coloreazpielea n albastru vnt isunt uor de diagnosticat. Nu sunt prea suprtoare, nici primejdioasechiar dac sunt ntinse, nu intereseaz organe vitale i trec frtratament. Meniune specialfacem pentru cteva, care pot da naterela accidente: hematomul scalpului, orbitei, planeului bucal i gtului.

Hematoamele profunde se formeaz n profunzimea maselormusculare, unde din cauza nveliurilor fasciale dau loc la induraii


41/50


- 374 -

masive, dar fr a modifica culoarea tegumentelor (deltoid, biceps,psoas, cvadriceps, triceps i muchii abdominali). Aceste hematoamesunt difuze i afecteazregiuni foarte ntinse. Structurile importante dincortexul muscular: vase i nervi, sufer leziuni prin compresiune, carepot duce la: contracturi, necroze, gangrene, paralizii (hematomul depsoas drept simuleaz apendicita acut). Complicaia hematoamelorprofunde neresorbite este: chistul rezidual, care prezint pericol deinfectare, cancerizare sau cu fistulizare.

Deficiena Stuart - Prower

Este un sindrom hemoragic congenital, datorat deficienei desintez a F.X , caracterizat clinic prin hemoragii provocate, relativsevere. Debutul este precoce i se manifest, n 25 % din cazuri lanatere (hemoragie ombilical). n cursul primului an de viaintereseaz 50 % din subieci. Gama manifestrilor clinice, careconstituie sindromul hemoragic al acestei deficiene, este aproapeidentic cu cea ntlnit la deficiena de F.VII. Ca particulariti aledeficienei Stuart Prower citm: frecvena net mai mare ahemartrozelor (ale cror urmri sunt nsmai benigne) i declanareastrict provocata hemoragiilor (extracii dentare mai ales).

Homozigoii prezint, toi, exprimarea clinic complet a bolii.

Heterozigoii se submpart n 2 categorii: unii sunt asimptomatici, avnddeficiena exprimatnumai biologic; alii prezintsemne clinice uoare:hemoragii mici, ce survin la vrsta adult i numai dup traumatismesau intervenii chirurgicale.

Defectul de bazal formei congenitale constn inhibiia genelorce induc n hepatocite sinteza de F.X. Ca urmare, la homozigoi ntlnimun deficit plasmatic de F. X aproape total (0 5 %); la heterozigoii cusemne clinice deficitul este mediu (10 30 %) iar la heterozigoiiasimptomatici el este uor (40 60 %). Dat fiind c nivelul fiziologichemostatic al F. X este de 25 %, nelegem de ce sindromul hemoragicl fac obligatoriu toi homozigoii i facultativ o parte din heterozigoi.

Transmiterea genetic se face autosomal recesiv, mbrcnd

aspectele genotipice ntlnite la deficiena de F. VII, dar cu ctevafenotipii particulare.Deficiena Rosenthal

Este un sindrom hemoragic congenital, cu transmitereautosomal dominant, datorat deficienei de sinteza F.XI (PTA-plasmatromboplastin-antecedent)) i caracterizat clinic prin manifestrihemofilioide. Boala, descris n 1953 de Rosenthal, se mai numetehemofilia C.


42/50


- 375 -

Distingem, n cadrul acestei afeciuni o deficienmajor(care iafecteazpe homozigoi) iuna minor(ntlnitla heterozigoi).

Deficiena major se prezint cu manifestri cliniceasemntoare unei hemofilii medii/severe, dar frurmrile invalidanteale hematoamelor i hemartrozelor (care de altfel sunt foarte rare).Manifestrile hemoragice sunt excepional spontane; de regul suntdeclanate de un traumatism sau o intervenie chirurgical (mai desextracii dentare). Epistaxisul, hematuria, metroragiile i hemoragiaretinian sunt cel mai des ntlnite. n deficiena major nivelulplasmatic al F. IX este ntre 1 i 10 %.

Deficiena Hageman

Este o tulburare congenital, transmisautosomal recesiv, carese datorete deficienei de F.XII i este lipsitde expresie clinic. A fostiniial nglobatntr-o tulburare comun, denumitsindromul hemofiloid,care la rndu-i s-a detaat din contextul hemofiliei. n 1954 a fostntrevzutca entitate nosologici i s-a dat numele pacientului la carea fost studiati descris. Nu se poate vorbi de o boaln sensul clinical cuvntului, deoarece 97 % din purttorii acestei tulburri nusngereaz. Defectul tulburrii const n inhibiia genei, care inducesinteza de F.XII, ceea ce se traduce biologic prin perturbarea unor teste

de laborator, dar rmne asimptomaticclinic.Acest paradox, aparent inexplicabil, are o explicaie: importanafiziologica F. XII este mult mai marcatn coagularea in vitro dect ncea in vivo, n care poate fi satisfctor suplinit de F.XI. Acesta pentruactivare in vivoare nevoie de colagen i doar de urme de F.XII; pentrucea in vitroi sunt necesare cantiti mult mai mari de F.XII.

Transmiterea geneticse face autosomal recesiv, genele avndo penetraie mic, ceea ce explic lipsa de expresie clinic a acesteideficiene.

Deficiena de F.S.F.

Este o afeciune congenitalsau dobndit, care se datorete

deficienei de F.XIII. Forma congenital prezint: manifestrihemoragice variate, vindecare anormala plgilor, tendin la avorturispontane; modul su de transmitere este autosomal recesiv.

Forma dobndita fost ntlnit la pacieni suferind de mielom,intoxicaie cu Pb, anemie pernicioas, agammaglobulinemie, leucemie,policitemia vera, boli hepatice, afeciuni renale, C.I.D.

Debutul afeciunii este marcat de primul accident hemoragic dinviaa bolnavului, care are loc foarte precoce, cu ocazia legriicordonului ombilical (hemoragia e att de grav nct oblig la sutur


43/50


- 376 -

chirurgical i transfuzie!). Cu ocazia mersului apar echimoze,hematoame i hemoragii din plgi ale pielii, dar nu hemartroze.Hemoragiile meningeale sunt frecvente i de multe ori cauze de exitus.La fete menstrele sunt normale. n schimb sarcina nu e dusla termeni ftul nu e viabil. Important de reinut este faptul c accidentelehemoragice sunt ntotdeauna provocate i apar tardiv (12 36 ore) dela traumatismul cauzal. Plgile operatorii sngereaz secundar, sevindec greu i fac cicatrice vicioase (lipsa F.XIII din fibroblatimpiedicproducia normalde colagen).

Deficiena de baza bolii este lipsa de F.XIII, datorit inhibrii

genelor care o induc. Acestea sunt aezate pe cromozomi somatici, iartransmiterea are caracter autosomal recesiv. Ambele sexe sunt afectaten mod egal. Exprimarea clinic a bolii apare atunci cnd nivelulplasmatic al F.XIII coboarsub 5 %.

Coagulopatii dobndite

Sunt mult mai frecvente dect coagulopatiile nnscute i secaracterizeazprintr-un deficit multiplu al factorilor coagulrii. Cauzeleprincipale ale coagulopatiilor dobndite sunt:

deficitul de vitamina K (de aport: antibioterapia oral saunutriia parenteralde durat;

de rezorbie: icter obstructiv, pancreatit cronic, rezeciiintestinale; de utilizare: hepatitacutviralsau toxic, cirozhepatic)afeciuni hepatice: alturi de factorii coagulrii depende

cap6 coagulare

Documents