cancérologie au xxième siècle - sfrnet.org...–erbitux (cetuximab): cancer du colon et orl...
TRANSCRIPT
Cancérologie au XXIème siècle
Christophe MASSARD, MD PhD
U 981
DESC radiologie module national Lundi 15 Mai 2017
• Participation to advisory boards, speaker or investigator for: Amgen, Astellas, Astra Zeneca, Bayer, Celgene, Genentech, Ipsen, Jansen, Lilly, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, Orion, MedImmune, New Oncology, DebioPharm
• I am a PI of Eli Lilly and Company trial with NOTCH inhibitor
• I will not discuss off label use in my presentation
• I will discuss investigational use in my presentation
Disclosure
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Initial clinical case: 52y CRPC post-docetaxel
Outline
• La cancérologie en 2017
• Pourquoi faire des essais cliniques en 2017?
• Médecine de précision
• Immunothérapie
Outline
• La cancérologie en 2017
• Pourquoi faire des essais cliniques en 2017?
• Médecine de précision
• Immunothérapie
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Death Rates for Cancer and Heart Disease
For Patients ≤ 85 Years Old (USA)
Jemal A et al. CA Cancer J Clin 60:277–300, 2010
Le cancer en France355 000 cas de nouveaux cancers, estimation 2012
200 000 chez l’homme
155 000 chez la femme
http://www.invs.sante.fr
153 000 décès par cancer observation 2013
89 000 chez les hommes
64 000 chez les femmes
http://www.cepidc.inserm.fr/site4
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QCM1: quels sont les 4 K?
• Cancer du pancréas
• Lymphome
• Cancer du poumon
• Cancer du colon
• Cancer de l’enfant
• Cancer du sein
• Cancer de la prostate
QCM1: quels sont les 4 K?
• Cancer du pancréas
• Lymphome
• Cancer du poumon
• Cancer du colon
• Cancer de l’enfant
• Cancer du sein
• Cancer de la prostate
-55 000 -45 000 -35 000 -25 000 -15 000 -5 000 5 000 15 000 25 000
Sein
Colon & rectum
Poumon
Endomètre
Lymphome non…
Thyroïde
Mélanome
Pancréas
Leucémies & divers…
Ovaire
Rein
Bouche, pharynx, larynx
Col utérin
Vessie
Myélome
Estomac
Encéphale
Foie
Oesophage
Hodgkin
Source
INSERM
Source
InVS
Fréquence des cancers, Femmes 2012
Nombre de nouveaux cas Nombre de décès
Traitement du cancer• Diagnostic = examen anatomopathologique
– Chimiothérapie ou radiothérapie sans histologie = Faute grave
• Selon le stade d’extension (TNM)– Local– Loco-régional– Systémique = métastatique– cTNM : clinique + radiologique, pTNM : sur pièce
opératoire
• Stratégie thérapeutique = coordination de plusieurs types de traitements
• But:– Curatif: guérir– Palliatif: prolonger la vie, améliorer symptômes, en
préservant qualité de vie
14
Anti-cancer therapy
Systemic therapy
intérêt: traitement général (diffuse dans tout l’organisme)
Prescription réservée: DES oncologie médicale, DESC cancérologie
… RCP?
QCM2: RCP ?
• Parce que c’est obligatoire• Parce qu’une décision de traitement de cancer ne doit pas
être prise par un seul médecin.• Parce que le traitement du cancer pourra avoir besoin de faire
intervenir à différents moments de la prise en charge les 3 traitements principaux du cancer que sont : la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie.
• Parce que cela rapport de l’argent• Parce que la mise en commun des compétences améliore la
qualité de la prise en charge.• Le moment le plus important est la réunion de RCP
Entrée en phase
de guérison
Fin des
traitements à
visée curative
SOINS
ONCOLOGIQUES
SPECIFIQUES
PERIODE CURATIVE PERIODE de SURVEILLANCE
Espoir de
rémission
Espoir de
guérisonGuérison
PAS DE SOINS
OU
SOINS ONCOLOGIQUES
DE SUPPORT
Diagnostic
de cancer
CONTINUITE ET GLOBALITE DES SOINS EN CURATIFI. Krakowski, in : Oncologie (2004) 6 :7-15
… Soins de support à l’entourage …
QCM3: La chimiothérapie
1) Est « néo-adjuvante » si administrée avant un traitement curateur
2) Est « adjuvante » si administrée après une radiothérapie palliative
3) Est « palliative » en situation de fin de vie
4) Cible des micrométastases si « adjuvante »
5) N’est jamais associée à une radiotherapie
QCM2: La chimiothérapie
1) Est « néo-adjuvante » si administrée avant un traitement curateur Oui, RT ou chirurgie
2) Est « adjuvante » si administrée après une radiothérapie palliative Non, après chirurgie
3) Est « palliative » en situation de fin de vie Non
4) Cible des micrométastases si « adjuvante » Oui
5) N’est jamais associée à une radiotherapie Non
Chirurgie
Radiothérapie
Loco-régional
Chimiothérapie Chimiothérapie
AdjuvantNéo-adjuvant
?
?
? ?
?
Traitement systémique curatif: concepts
CONTINUITE ET GLOBALITE DES SOINS EN PALLIATIF
Décès
PERIODE CURATIVE PERIODE PALLIATIVE
Diagnostic
de cancer
Période palliativeEspoir de
guérisonPériode palliative
terminale
Diagnostic
d’évolution locale
incurable ou de
première métastase
Diagnostic
d’entrée en
phase terminale
A
G
O
N
I
E
SOINS
ONCOLOGIQUES
SPECIFIQUES
SOINS ONCOLOGIQUES
DE SUPPORT
±Soins
de support
à l’entourage
• Allonger la survie en l’absence de guérison
• Diminuer les symptômes liés au cancer
• Cancers métastatiques (+++)
• Effet biologique– Induction apoptose (+++)– Inhibition prolifération cellulaire
Traitement systémique palliatif: concepts
CONTINUITE ET GLOBALITE DES SOINS EN PALLIATIF
Le schéma à éviter
Décès
PERIODE CURATIVE PERIODE PALLIATIVE
?Diagnostic
de cancer
Diagnostic
d’évolution locale
incurable ou de
première métastase
Période palliativeEspoir de
guérisonPériode palliative
terminale
SOINS
ONCOLOGIQUES
SPECIFIQUES SOINS
ONCOLOGIQUES
DE SUPPORT
A
G
O
N
I
E
Absence de
soins de support
à l’entourage
Outline
• La cancérologie en 2017
• Pourquoi faire des essais cliniques en 2017?
• Médecine de précision
• Immunothérapie
Phase 1 pourquoi?
• Faire de l’expérimentation animale
• Publier dans le NEJM
• Gagner des sous…
• Traiter des patients
Les mots de Voltaire
Les médecins sont des hommes qui prescrivent des
médicaments dont ils connaissent peu de choses… pour
guérir des maladies qu’ils connaissent encore moins… chez
des êtres humains dont ils ne connaissent rien.
Voltaire (1694-1778)
The Stages of Development of a New Anticancer Agent
(The Conventional Approach)
Discovery
Formulation
Evaluation of activity (in vitro and in vivo)
Pharmacology
Toxicology
Phase I (dose-finding trial)
Phase II (efficacy trial)
Phase III (comparison with standard agent trial)
Introduction into general medical practice
Je suis un croyant…
Il est utile de discuter d’inclure
des personnes en phase I
Today the DITEP
Largest phase I center in France
50% of total activity of all CLIP² centers
All comers patients, hemato and XRT trials
DITEP mission: give access cancer patients to innovative molecules in EDD
Pourquoi faire une phase I?
Eternelle question…
• Dernier recours « risqué » en l’absence de
traitement standard: sacrifice pour la
recherche
• La confiance en la médecine
• L ’espoir d’un bénéfice thérapeutique
• Le patient « expert »
…De la souris à l’homme!
PATIENTS MEDECINS-INVESTIGATEUR
PROMOETUR/Industriel ou académique
Les autorités de santé/Réglementaire
Le MEDICAMENT
…De la souris à l’homme!
PATIENTS MEDECINS-INVESTIGATEUR
PROMOETUR/Industriel ou académique
Les autorités de santé/Réglementaire
Processus long, couteux…compétition+++
The new trend in oncology drug development
Phase I/II Phase III
Purpose Find MTD& confirm activity
Compare with standard therapy
EMPHASIS(End-point)
SAFETY/(toxicity)
ACTIVITY / (response)
EFFICACY
(PFS, Survival)
Typical number
of patients50-200+ 50-1000+
Typical duration 12 to 36 months Years
Randomized ? Rarely Always
Multicentre ? Always Always
Tumor-specific? At expansion Always
Postel-Vinay S et al, Annals of Oncology
2014
FDA approval on phase I/II data
Outline
• La cancérologie en 2017
• Pourquoi faire des essais cliniques en 2017?
• Médecine de précision
• Immunothérapie
Working Hypothesis
DNA mutationsAberrant proteins
Normal Cell Cancer cell
Drugs that target the Molecular mechanisms
involved in cancerprogression can improve
outcome
Personalized Medicine or Molecular Medicine: To identify and treat the mechanisms of cancer progression
at the individual’s level
Cancer Patient
Tumor type
Therapy
Wrong match
The right drug for the tumor type
Wrong match
Oncologist Select
therapy based on
experience or tumor
site
Selecting the right therapy
Modified from D Weaver, On-Q-ity
QCM4: Thérapies moléculaires ciblées
• La terminologie “thérapies moléculaires ciblées" fait
référence à des stratégies thérapeutiques dirigées
contres des cibles moléculaires supposées
impliquées dans le processus de transformation
néoplasique
• Il ne s’agit pas là d’un nouveau concept en
cancérologie; les modulations hormonales réalisées
pour le traitement de la phase métastatique ou
adjuvante du cancer du sein, de la prostate ou de la
thyroide, ont démontré de longue date leur bénéfice
thérapeutique
Monoclonal antibody or small
molecules FDA approved
Courtesy JP Armand
.Cetuximab
Panitumumab
Erlotinib
Gefitinib
Les thérapies moléculaires ciblées en pratique en 2017
• Anti-HER– Tarceva (erlotinib): cancer du poumon NPC en 1ere/2eme ligne
– Gefitinib (Iressa): cancer du poumon NPC en 1ère ligne
– Erbitux (cetuximab): cancer du colon et ORL
– Panitumumab: cancer du colon
– Herceptin (trastuzumab): cancer du sein (méta et adj), estomac
– Lapatinib; cancer du sein
• Anti-angiogénqiue– Nexavar (sorafenib): cancer du rein avancé et hépatocarcinome
– Sutent (sunitinib): cancer du rein avancé, GIST…
– Avastin (bevacizumab): cancer du colon, sein, poumon, gliomes, rein…
– Axitinib: cancer du rein
• Autres– Glivec (imatinib): GIST et LMC
– Retuxan (rituximab): lymphome B CD20+
– Spycel (dasatinib): LMC
– …
+ de 500 molécules en développement
TDM1
Examples of marketed targeted therapies
Erlotinib Afatinib
Trastuzumab Pertuzumab
Gefitinib
Vemurafenib Dabrafenib
Crizotinib Ceritinib
Vismodegib Imatinib
Trametinib
HER
RAF
MEK
ALK
PTCH
KIT
Osimertinib
Cobimetinib
Alectinib
Lung cancer in 2017: from histology to biology
Significantly mutated pathways in adenocarcinoma of the lung
Ding et al. Nature 455, 1069, 2008
Current definition of cancer
a tumor
an organ
a pathological sample
= A definition from the XIXth century
?
3%
10%
20% K-RAS mutation
3%
3%
2%
EGFR mutation
FGFR4
EML4-ALK translocation
MET amplification
HER2 alteration
IGF-1R activation
HER4…
Pathology-based therapycytotoxic
Molecular classification and Target-oriented therapy
10
%
Pathology-based therapycytotoxic
Molecular classification and Target-oriented therapy
Molecular
alteration
Drug Frequence
EGFR
mutation
Erlotinib,
gefitinib
10%
Ins20
mutation
PF-299804 3%
EML4-ALK
translocation
PF-2341066 3%
ALK
translocation
Crizotinib 5%
HER
alteration
trastuzumab 2%
>20%
ALK translocation
FISH
Selective inhibitor ATP-dependant
(PF-02341066)
c-MET and ALK
Phase I, antitumoral activity
Myofibroblatic inflammatory sarcoma
NSCLC (translocation EML4-ALK)
New target in NSCLC: ALK kinase
Translocation EML4-ALK
,
First in Human, First in class ALK inhibitor
Efficacy in ALK dependant tumor+++
New design of phase I>>> III
ASCO 2009, Kwak EL et al., abstract 3509
Before After 2 ycles
48 year-old Female with NSCLC ALK positive
OR: 57%
DCR at 8 weeks: 87%
PFS probability at 6 months: 72% Bang ASCO 2010
A 47-year-old man with ALK translocation NSCLC and miliary, pulmonary metastatic
Crizotinib, ALK inhibitor
Courtesy of B Besse, IGR, 2011
SAFIR02 lung
Ongoing precision medicine programs in France
SAFIR01
MOSCATO(Hollebecque,
ASCO 2013)
SAFIR02breast
MOST
preSAFIR(Arnedos, EJC, 2012)
Overall : >3 000 planned patients (all tumor types), >1000 already includedBreast Cancer: > 1 000 planned, >90 already treated (preSAFIR / SAFIR / MOSCATO)
Goal: To generate optimal algorithm for individualized therapy
SHIVA(LetourneauAACR 2013)
Pilot study 1st generation trialsNo NGS NGS
Randomized trialsSponsor
Gustave Roussy / WIN
Unicancer
L BerardLyon
Curie Institute
UnifiedDatabase:Pick-up
the winnertargets
2nd generationAlgorithm forPersonnalized
medicine
WINTHER
Profiler
MOLECULAR SCREENING
CGH Array & NGS & WES & RNAseq
CLINICAL DECISION
Max 21 calendar days
FRESH TUMOR
BIOPSY PATHOLOGICAL CONTROL
TREATMENT
• Monocentric
• Target accrual > 1000 patients
Antoine Hollebecque et al., ASCO 2013; Charles Ferte et al, AACR 2014
MOSCATO 01 trial: High through-put analysis in a high volume phase I center
The molecular portrait performed on
material at time of diagnosis
Does not predictfor the molecular portrait
of the current disease
S Vignot, JC Soria
• Cutaneous
• Gut and liver
• Cardiovascular
• Nephrolgical
• Neurological
• Lung
• Bone and arthritis
• Endocrinological
• Ophtalmological
- Side effects are the testominy of biological activity,
- ON or OFF target
- Learning to deal with side-effects is a key-issue >>>long term toxicity
MTT toxcities managment
(acute/chronic phase)
• Cutaneous
• Gut and liver
• Cardiovascular
• Nephrolgical
• Neurological
• Lung
• Bone and arthritis
• Endocrinological
• Ophtalmological
- Side effects are the testominy of biological activity,
- ON or OFF target
- Learning to deal with side-effects is a key-issue >>>long term toxicity
MTT toxcities managment
(acute/chronic phase)
Apprendre à gérer d’autres toxicités
Collaborations IGR
and AP-HP
Saint Antoine
Antoine Beclere
Pitié-Salpétrière
Henri Mondor Kremlin Bicêtre
IGR
Nephrologic
alCardiac
Gut, liverENT
Outline
• La cancérologie en 2017
• Pourquoi faire des essais cliniques en 2017?
• Médecine de précision
• Immunothérapie
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Initial clinical case: 52y CRPC post-docetaxel
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CRPC post docetaxel trated with Ipilimumab+RTE
Initial clinical case: 52y CRPC post-docetaxel
Big Hope– for Cancer?
Paradigm Shift in Cancer Therapy
Tumor Cell
Historical Paradigm:Targeting Tumor Cells
Lymphocyte
New Paradigm:Targeting Immune Cells
Nivolumab(BMS)
&Pembrolizumab
(MSD)
Durvalumab (AZ/Medimmune)
Avelumab (Pfizer)
Anti-PD-1 Anti-PD-L1
Approved
Tremelimumab(AZ)
Anti-CTLA-4
Approved
Know your Immune Checkpoint Antibodies
Ipilimumab(BMS)
Approved
Atezolizumab (Roche/Genentech)
PD-1/ PD-L1
Blockade
Mel NSCLC
Bladder
RCC
HNSCC
Gastric
Hodgkin
B-Cell NHL
MSI High CRC
OvarianTNBC
Mesothelioma
HCC
Oesoph
SCLC
Biliary Tract
Anal
MCC
Thymic
MSI GBM
Spectrum of activity of anti PD1/PDL1
Adapted from A Marabelle
PD-1/ PD-L1
Blockade
Mel RCCNSCLC
Bladder
HNSCC
Gastric
Hodgkin
B-Cell NHL
MSI CRC
OvarianTNBC
Mesothelioma
HCC
Eso phageal
SCLC
Biliary Tract
Anal
MCC
ThymicCarcinoma
MMRdGBM
US approvals
Courtsey A Marabelle
Immune Checkpoint Blockade for Therapeutic Action
against Multiple Cancer Clones
aPD-1
aPD-L1
aCTLA4
aOX40
a4-1BB
aCD47
aKIR
aCD40
aLAG-3
aTIM-3
aGITR
GASTRO
INTESTINALDiarrhea
Abdominal pain
Colitis
Pancreatitis
Bowel perforation
Ileus
LIVERAbnormal liver function tests
(AST, ALT)
or total bilirubin elevation
SKINPruritus
Rash
Dermatitis
Psoriasis
NEUROLOGICNeuropathy
Myelopathy
Guillain Barré
Meningitis
Encephalitis
Myasthenia
ENDOCRINEThyroiditis
Hyper or hypothyroidism
Hypohysitis
Pan-hypopituitarism
Adrenal insufficiency
Diabetes
OTHER ADVERSE REACTIONS …
adapted from YERVOY FDA-approved Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
RESPIRATORYCough
Dyspnea
Pneumonitis
Sarcoidosis
Application mobile Gustave Roussy
Immunothérapies
Challenge #3: new patterns of response/progression?
Inclusion : Novembre 2012 Decembre 2012 Janvier2013
Février 2013 Mars 2013 Juillet 2013
Pseudoprogression in melanoma patients
Hyperprogressive disease (HPD):a new pattern of progression
Champiat et al, Clin Cancer Res 2016
A great « cure » is just to avoid cancer altogether
Avoid the Toast-attitude No smoking Moderate drinking
Fight overweigth Physical activity and healthy diet Vaccinations, sex protection
A path to « cure » is to understand early signs of disease
Detect a lump in the breast New or persistent coughing New or modifying naevi
Blood in the sputum or stools…
…Awarness can make a huge impact
AknowledgementsSteering CommitteeJean-Charles Soria (PI)Fabrice AndréGilles VassalAlexander Eggermont
InvestigatorsChristophe MassardEcaterina IleanaAntoine HollebecqueRastislav BahledaEric AngevinAndreea VargaAnas GazzahEric Deutsch
RadiologistsThierry de BaereFrédéric DeschampsBa CarVania Tacher
PathologistsPhilippe VielhJean-Yves ScoazekCécile Charpy
StatisticsMarie-Cécile Le DeleyMichiels Stefan Silvia RoselliniDorota GajdaAljosa Celebic
Study CoordinatorClaudio NicotraMaud Ngo-CamusLambert LisaFanny WunderAurélie Abou LovergneAna Lalanne
BiologistsLudovic LacroixEtienne RouleauNathalie AugerValérie Koubi-PickVladimir LazarCatherine RichonBastien Job
Funded by
Philantropy and French Grants
And Industrial partnerships
• SANOFI
• Genentech
