cancerul bronhopulmonar-actualitati

Upload: baran-mihai

Post on 30-Oct-2015

285 views

Category:

Documents


2 download

TRANSCRIPT

  • CANCERUL

    BRONHOPULMONAR

  • 2

    CUPRINS

    CANCERUL BRONHOPULMONAR 3

    ETIOLOGIE 4

    ANATOMOPATOLOGIE 5

    TABLOU CLINIC 10

    INVESTIGAII PARACLINICE 13

    FORME ANATOMO-CLINICE 37

    STADIALIZAREA CBP 54

    TRATAMENT 57

    BIBLIOGRAFIE GENERAL 59

  • 3

    CANCERUL BRONHOPULMONAR

    Cancerul bronhopulmonar (CBP) a devenit la sfritul secolului XX una din principalele

    cauze mondiale de deces, cauz care ns, poate fi prevenit.1 CBP este o tumor de extrem

    gravitate, n care semnele clinice apar tardiv, cu evoluie asimptomatic n majoritatea

    cazurilor (7/8 din cazuri). Mai puin de 1/3 din cazuri se gsesc la diagnostic ntr-o etap

    terapeutic util, media de supravieuire este de 6-18 luni i doar aproximativ 20% din

    pacieni triesc mai mult de 1 an. n momentul diagnosticului, 55% dintre pacieni se

    prezint cu metastaze, circa 30% cu boal avansat loco-regional i doar 15% n stadii

    localizate. n ceea ce privete supravieuirea la 5 ani, pentru pacienii cu stadii localizate ale

    bolii aceasta este de numai 48%, cobornd dramatic la 18% pentru cei cu boal avansat

    loco-regional i fiind practic nul pentru cei cu boal metastatic.2,3

    Rata de supravieuire la 5 ani pentru toate stadiile este de 15%, observndu-se o

    cretere fa de cea din anii 60 (8%), cretere datorat progreselor n prevenie i

    tratament. Dar rata de supravieuire la 5 ani, la pacienii n stadiul I, este de aproximativ

    70%, respectiv 90% n stadiul IA. Pacienii cu rat crescut de supravieuire sunt cei

    diagnosticai n stadii precoce, rezecabile, fapt ce indic necesitatea diagnosticului n astfel

    de stadii, preclinice i detecia, ca i tratarea, leziunilor preneoplazice.4 CBP este mai

    frecvent la brbai dect la femei, cu un raport B/F de 2-6/1, raport care tinde s scad. De

    asemenea, CBP este mai frecvent n mediul urban fa de mediul rural. Vrsta medie la

    diagnostic este de 50 de ani la brbai i peste 60 de ani la femei.1

  • 4

    ETIOLOGIE

    n timp ce principala cauz a CBP este bine cunoscut (fumatul), alte cauze acioneaz

    sinergic cu aceasta n creterea riscului (radonul, expunerile ocupaionale, poluarea, dieta).5

    Date noi susin rolul determinanilor genetici n riscul de apariie al CBP. n timp ce

    epidemiologia tradiional a stabilit carcinogenitatea fumului de igar, epidemiologia

    molecular ncearc s caracterizeze secvena modificrilor moleculare i celulare care apar

    pe msur ce celulele non-maligne se transform n celule maligne i s defineasc factorii

    care determin susceptibilitatea la fumul de igar. Biomarkerii expunerii, doza,

    susceptibilitatea i leziunile genetice permit investigaiilor epidemiologice s defineasc cile

    specifice carcinogenezei umane.3,6,7

    Factorii etiologici n cancerul bronhopulmonar sunt evideniai n schema de mai

    jos.6,7,8

    FIG.1 FACTORII ETIOLOGICI N CANCERUL BRONHOPULMONAR.

    FACTORII DE

    TEREN

    PREDISPOZITIA

    FAMILIALA

    POLUAREA

    ATMOSFERICA

    EXPUNERI

    PROFESIONALE

    SI DE MEDIU

    FUMATUL

    REGIMUL

    ALIMENTAR

    FACTORI

    ETIOLOGICI

    FACTORII DE

    TEREN

    PREDISPOZITIA

    FAMILIALA

    POLUAREA

    ATMOSFERICA

    EXPUNERI

    PROFESIONALE

    SI DE MEDIU

    FUMATUL

    REGIMUL

    ALIMENTAR

    FACTORI

    ETIOLOGICI

  • 5

    ANATOMOPATOLOGIE

    Din cauza multitudinii de forme histologice i a necesitii de a corela un anumit tip

    histologic cu un anumit prognostic, Organizaia Mondial a Sntii, n 2004, a revizuit

    clasificarea histologic a tumorilor pulmonare maligne din 1999.

    Datorit prognosticului, evoluiei i tratamentului diferite, CBP se clasific n dou

    grupe majore, cu importan clinic practic:

    - non small cell carcinoma (NSCLC = carcinomul fr celule mici), care cuprinde

    carcinomul scuamos, adenocarcinomul, carcinomul cu celule mari;

    - small cell carcinoma (SCLC = carcinomul cu celule mici).9,10

    Tabelul 1. Clasificarea anatomopatologic a tumorilor pulmonare maligne (OMS 2004).10

    Carcinom cu celule scuamoase

    (epidermoid)

    Carcinom papilar

    Carcinom cu celule clare

    Carcinom cu celule mici

    Carcinom bazaloid

    Carcinom cu celule mici

    (microcelular)

    Carcinomul cu celule mici combinat

    Adenocarcinom

    Adenocarcinom, tip mixt

    Adenocarcinom acinar

    Adenocarcinom papilar

    Carcinom bronhioloalveolar

    Nonmucinos

    Mucinos

    Combinat

    Adenocarcinom solid mucipar

    Adenocarcinom fetal

    Carcinom mucinos

  • 6

    Chistadenocarcinomul mucinos

    Adenocarcinom cu celul n inel cu pecete

    Adenocarcinomul cu celule clare

    Carcinom cu celule mari

    (macrocelular)

    Carcinom neuroendocrin cu celule mari

    Carcinom neuroendocrin cu celule mari combinat

    Carcinom bazaloid

    Carcinom limfoepiteliom like

    Carcinom cu celule clare

    Carcinom cu celule mari cu fenotip rabdoid

    Carcinom adenoscuamos

    Carcinom sarcomatoid

    Carcinom pleomorf

    Carcinom cu celule fusiforme

    Carcinom cu celule gigante

    Carcinosarcomul

    Blastom pulmonar

    Carcinoid

    Carcinoid tipic

    Carcinoid atipic

    Tumori de gland salivar

    Carcinom mucoepidermoid

    Carcinom adenoid chistic

    Carcinom epitelial-mioepitelial

    Leziuni preinvazive Carcinom scuamos in situ Hiperplazia adenomatoas atipic Hiperplazia pulmonar difuz idiopatic cu celule neuroendocrine

  • 7

    CLASIFICAREA ANATOMOPATOLOGICA

    A TUMORILOR PULMONARE MALIGNE

    CARCINOM CU CELULE MICI

    (microcelular)

    ADENOCARCINOM

    CARCINOM CU CELULE MARI (macrocelular)

    CARCINOM ADENOSCUAMOS

    CARCINOM SARCOMATOID CARCINOID

    TUMORI DE GLANDA SALIVARA

    CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE

    (epidermoid)

    Carcinom papilar

    Carcinom cu celule clare

    Carcinom cu celule mici

    Carcinomul cu celule mici combinat

    Carcinom mucoepidermoid

    Carcinonom epitelial-mioepitelial

    Carcinom adenoid chistic

    Carcinom pleomorf

    Carcinom cu celule fusiforme

    Carcinom cu celule gigante

    Carcinom cu celule mari cu fenotip rabdoid Carcinom limfoepiteliom like

    Carcinom cu celule clare

    LEZIUNI PREINVAZIVE

    Carcinom bazaloid

    Adenocarcinom, tip mixt Adenocarcinom acinar Adenocarcinom papilar

    Carcinom bronhioloalveolar

    Adenocarcinom solid mucipar

    Nonmucinos

    Mucinos Combinat

    Adenocarcinom fetal

    Carcinom mucinos

    Chistadenocarcinomul

    mucinos Adenocarcinomul cu celule clare Adenocarcinom cu

    celula in inel

    cu pecete

    Hiperplazia pulmonara difuza

    idiopatica pulmonara

    neuroendocrine

    Hiperplazia adenomatoasa atipica

    Carcinom scuamos in situ

    Carcinoid tipic

    Carcinoid atipic

    Carcinosarcomul

    Blastom pulmonar

    Carcinom neuroendocrin cu celule mari combinat

    Carcinom neuroendocrin cu celule mari

    Carcinom bazaloid

    Fig. 2 Clasificarea anatomopatologic a tumorilor pulmonare maligne (OMS 2004).

  • 8

    n ultimii 20 de ani n SUA, Europa Occidental i Japonia, cel mai frecvent tip histologic de

    CBP este adenocarcinomul (40%), urmat de carcinomul scuamos (25%), carcinomul cu celule

    mici (20%) i carcinomul cu celule mari (10-15%), celelalte tipuri reprezentnd aproximativ

    5%.11 Din adenocarcinoamele diagnosticate la tineri (< 40 ani), 45% apar la sexul feminin i

    de asemenea un procent important (27%), la femeile nefumtoare (ceea ce sugereaz

    intervenia unor factori de risc diferii de fumatul activ, pentru aceast categorie).12,13

    Carcinoamele epidermoide i cu celule mici sunt semnificativ mai rar ntlnite la femeile din

    grupele de vrst < 46 ani.11

    n Romnia, pe locul nti se situeaz, deocamdat, carcinomul epidermoid (45%),

    urmat de adenocarcinom (25%), carcinomul cu celule mari (10%) i carcinoamele cu celule

    mici (20%).

    Clasificarea OMS/IASLC furnizeaz criterii mai precise de clasificare a displaziilor n

    displazii uoare, moderate i severe. n afara categoriilor de displazie scuamoas i carcinom

    in situ, la grupul leziunilor preinvazive au fost adugate nc dou leziuni i anume,

    hiperplazia adenomatoas atipic (AAH) i hiperplazia difuz idiopatic a celulelor

    neuroendocrine (DIPNECH).14,15

  • 9

    FIG. 3 LEZIUNI PREINVAZIVE: A) DISPLAZIE USOAR; B) DISPLAZIE MODERAT; C) DISPLAZIE

    SEVER; D) CARCINOM IN SITU; E) I F) HIPERPLAZIE ADENOMATOAS ATIPIC; G) I H)

    HIPERPLAZIE IDIOPATIC DIFUZ A CELULELOR NEUROENDOCRINE.16

    Aceste leziuni se caracterizeaz prin:

    a. displazia uoar: cretere uoar a grosimii epiteliului, uor pleiomorfism, extinderea

    zonei bazale prin aglomerare celular n 1/3 inferioar a epiteliului, orientarea vertical a

    nucleilor i absena mitozelor;

    b. displazia moderat: ngroare moderat a epiteliului, anizocitoz i pleiomorfism

    moderate, extinderea zonei bazale prin aglomerare celular n 2/3 inferioare ale

    epiteliului, orientarea vertical a nucleilor i prezena mitozelor n 1/3 inferioar a

    epiteliului;

    c. displazia sever: cretere marcat a grosimii epiteliului, anizocitoz i pleiomorfism

    marcate, extinderea zonei bazale prin aglomerare celular spre 1/3 superioar a

    epiteliului, maturaie celular deficitar, nuclei neregulai, orientai vertical n 1/3

    inferioar a epiteliului, prezena mitozelor n 2/3 inferioare ale epiteliului;

    d. carcinom in situ: creterea marcat a dimensiunilor celulare i pleiomorfismului, lipsa

    maturaiei, aglomerare celular care intereseaz ntreaga grosime a epiteliului, lipsa

    orientrii nucleare, nuclei neregulai cu cromatin grosier, inegal, prezena mitozelor

    n ntreaga grosime a epiteliului;

    e. hiperplazia adenomatoas atipic (AAH): leziune bronhiolo-alveolar de dimensiuni

    mici (

  • 10

    TABLOU CLINIC

    Manifestrile clinice ale cancerului bronhopulmonar sunt de o mare diversitate n

    raport cu forma anatomo-clinic, tipul histologic i stadiul bolii. Unii pacieni prezint o

    leziune asimptomatic care este descoperit accidental la radiografia toracic, ns cele mai

    multe cancere sunt diagnosticate datorit dezvoltrii unui semn sau simptom nou sau

    nrutirii simptomatologiei existente.

    Nici un simptom sau semn nu este patognomonic pentru CBP, dar ele pot fi clasificate

    n 4 categorii:17

    1) manifestri datorate creterii tumorale locale i diseminrii intratoracice;

    2) manifestri datorate metastazelor la distan;

    3) simptome generale nespecifice;

    4) sindroame paraneoplazice.

    Manifestrile clinice ale CBP determinate de creterea tumoral local i diseminarea

    intratoracic sunt multiple, unele mai frecvente n anumite tipuri histologice (Tabelul 2).

    Tabelul 2. Manifestrile clinice ale CBP determinate de creterea tumoral local i

    diseminarea intratoracic.18

    Manifestri clinice Frecvena (%)

    SCLC NSCLC

    Tuse 50-76 40

    Dispnee 34-40 30-40

    Durere toracic 35-36 25-40

    Hemoptizie 15-23 15-35

    Pneumonie 21-25 13-24

    Paralizie de corzi vocale 15 Neobinuit

    Sindromul venei cave superioare (SVCS) 12 < 10

    Pleurezie 10-15 15

    Sindrom Pancoast-Tobias Rar 3

    Pericardit Neobinuit Rar

  • 11

    n ceea ce privete manifestrile de extensie extratoracic, se apreciaz c

    aproximativ 60-70% din bolnavii cu CBP au metastaze la prezentare i c 1/3 din acestea au

    simptome determinate de metastaze.19 Se ntlnesc la 60% din pacienii cu SCLC (la care apar

    precoce) i la 30-40% din pacienii cu NSCLC stadiul IV (la care sunt mai tardive). Ele pot fi

    asimptomatice sau produc tulburri n raport cu localizarea i mrimea lor. CBP poate

    metastaza virtual oriunde, dar cele mai frecvente organe afectate sunt sistemul nervos

    central, osul, ficatul i glandele suprarenale.18,19 Manifestrile nespecifice sunt comune att

    SCLC, ct i NSCLC, avnd semnificaie de prognostic nefavorabil (Tabelul 3).

    Tabelul 3. Manifestrile clinice nespecifice ale CBP.18

    Frecvena (%)

    SCLC NSCLC

    Anorexie 30 30

    Scdere ponderal 35-52 45-52

    Astenie 23-42 35

    Febr 11-15 7-16

    Anemie 11-15 16-20

    Sindroamele paraneoplazice asociate CBP sunt numeroase i foarte variate. Apar la

    aproximativ 10-20% din pacieni. Guichard le definete ca pe o serie de tulburri nespecifice

    ce intereseaz diverse organe i sisteme, produse n stadii relativ incipiente ale bolii. Ele

    sunt datorate secreiei de hormoni ectopici de ctre esutul tumoral. Evoluia acestor

    sindroame este legat de cea a tumorii: pot precede manifestrile respiratorii ale cancerului

    pulmonar, dispar dup rezecia tumoral i reapar n caz de recidiv sau metastazare.

    Manifestrile paraneoplazice apar mai frecvent n SCLC i mai rar n carcinomul epidermoid

    i adenocarcinom. Cuprind urmtoarele categorii majore: endocrine, neurologice,

    cardiovasculare, musculoscheletale i cutanate (Tabelul 4).18,20

  • 12

    Tabelul 4. Manifestrile paraneoplazice ale CBP.18

    Sindroame Frecven clinic (%) Comentarii

    Endocrine

    Sindromul Bartter 5-10 Exclusiv cu SCLC

    Factorul atrial natriuretric 10 -

    ACTH ectopic 3-7 Cel mai frecvent n SCLC

    Hipercalcemia 10 Obinuit n carcinomul scuamos

    Ginecomastia 6 Mai mult n carcinomul cu celule

    mari

    Ali hormoni - Fr manifestri clinice

    semnificative

    Neurologic

    Sindromul Eaton-Lambert 6 Exclusiv cu SCLC

    Neuropatia senzitiv subacut Rar Exclusiv cu SCLC

    Degenerarea cerebral subacut Rar Exclusiv cu SCLC

    Encefalopatia limbic Rar Exclusiv cu SCLC

    Sindromul paraneoplazic vizual Rar Exclusiv cu SCLC

    Mielopatia necrotic subacut Rar Exclusiv cu SCLC

    Cutanate i musculoscheletale

    Osteoartropatia pulmonar

    hipertrofic

    < 10 Mai frecvent n adenocarcinom

    Acanthosis nigricans Rar -

    Dermatomiozit Rar -

    Cardiovasculare i hematologice

    Endocardita trombotic abacterian Neobinuit Mai frecvent n adenocarcinom

    Tromboflebite migratorii Neobinuite Mai frecvente n adenocarcinom

    Hipercoagulare 10-15 -

    Renal

    Glomerulonefrite Rare -

    Sindrom nefrotic Rar -

  • 13

    INVESTIGAII PARACLINICE

    Diagnosticul paraclinic n cancerul bronhopulmonar (CBP) are urmtoarele obiective:

    - confirmarea diagnosticului;

    - stabilirea tipului histologic;

    - realizarea unui bilan de extensie.

    Trei metode de diagnostic furnizeaz informaii maxime n evaluarea CBP: examenul

    radiologic, tomografia computerizat (CT), bronhoscopia i citologia sputei. Celelalte metode

    sunt indicate innd seama de datele clinice i de cele ale explorrilor necesare stadializrii

    CBP i a stabilirii indicaiei chirurgicale.21

    EXAMENUL RADIOLOGIC

    Examenul radiologic este metoda cea mai larg folosit pentru diagnosticul CBP.

    Radiografia pulmonar simpl este adesea completat de tomografia convenional,

    tomografia computerizat (CT), rezonana magnetic nuclear (RMN) i foarte rar de

    bronhografie, astzi.

    n majoritatea cazurilor, radiografia convenional toraco-pulmonar este prima care

    sugereaz diagnosticul de CBP. Tomografia computerizat (CT) este extrem de util n

    caracterizarea formaiunilor tumorale, n stabilirea extensiei tumorale, n evidenierea

    adenopatiilor (n numai 64% din cazuri evideniate prin examen radiologic standard, n 80%

    din cazuri prin tomografie convenional i n 95% din cazuri prin CT), ct i asupra prezenei

    metastazelor (hepatice, suprarenaliene).22,23

    n diagnosticul cancerului bronhopulmonar i n bilanul preterapeutic, examenul CT

    nativ i cu substan de contrast are un rol esenial, permind evidenierea i delimitarea

    corect a tumorii, a adenopatiilor mediastinale i a eventualelor determinri secundare

    tumorale;24 precizeaz relaiile tumorii i ale adenopatiilor mediastinale cu bronhiile, vasele,

    peretele toracic i alte structuri ale mediastinului. Practic alturi de endoscopia bronic,

    tomografia computerizat permite aprecierea corect a stadiului n care se afl potenialul

    neoplasm bronhopulmonar, n funcie de care se stabilete atitudinea terapeutic

    ulterioar.25

  • 14

    STADIUL IA: - TUMOR PERIFERIC ~ 2 CM, FR ADENOPATI I;

    FIG. 4 RADIOGRAFIE PULMONAR N INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE

    MACRONODULAR (< 2CM), DE INTENSITATE COSTAL, OMOGEN LOCALIZAT N

    INFERIOAR A CMPULUI PULMONAR STNG

    FIG. 5 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS (< 2CM) LOCALIZAT LA NIVELUL LIS (T1N0M0)

  • 15

    STADIUL IB: - TUMOR DE 4 CM, SITUAT LA NIVELUL LSS, FR ADENOPATII SAU

    IMPLICAREA PLEUREI VISCERALE.26

    FIG. 6 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE

    MACRONODULAR, DE INTENSITATE SUBCOSTAL,

    FIG. 7 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS CU DIAMETRUL ~ 4CM LOCALIZAT N LSS (FR

    ADENOPATII SAU IMPLICAREA PLEUREI VISCERALE) IMPRECIS DELIMITAT LOCALIZAT N SUPERI

    OAR A CMPULUI PULMONAR STNG

  • 16

    STADIUL IIA: - TUMOR SITUAT LA NIVELUL LID, CU DETERM INRI

    GANGLIONARE - N1;

    FIG. 8 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE

    MACRONODULAR, DE INTENSITATE COSTAL, IMPRECIS DELIMITAT LOCALIZAT N 1/3

    INFERIOAR A CMPULUI PULMONAR DREPT

    FIG. 9 CT TORACIC (FEREASTR DE PLMN): IMAGINE HIPERDENS LOCALIZAT LA

    NIVELUL LID

  • 17

    FIG. 10 CT TORACIC (FEREASTR DE MEDIASTIN): N1 (GANGLIONI HILARI HOMOLATERALI)

  • 18

    STADIUL II B: - TUMOR SITUAT LA NIVELUL LSD, FR DETERMINARE

    GANGLIONAR, CU INVAZIA PERETELUI TORACIC;

    FIG. 11 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR:

    OPACITATE MACRO- NODULAR, DE INTENSITATE SUBCOSTAL

    FIG. 12 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS LOCALIZAT LA NIVELUL LSD CU INVADAREA

    CUTIEI TORACICE, FR AFECTARE GANGLIONAR LOCALIZAT N SUPERIOAR A

    CMPULUI PULMONAR DREPT(T3N0M0 STADIUL IIB)

  • 19

    STADIUL IIIA: - TUMOR SITUAT N TERITORIUL LSD, CU DETERMINRI

    GANGLIONARE T3N2M0;

    FIG. 13 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE

    MACRONODULAR, DE INTENSITATE COSTAL IMPRECIS DELIMITAT, LOCALIZAT N

    SUPERIOAR A CMPULUI PULMONAR DREPT

    FIG.14 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS SITUAT N VECINTATEA VENEI CAVE;

    ADENOPATIE LA NIVELUL CARINEI (T3N2M0 STADIUL IIIA)

  • 20

    STADIUL IIIB: - FORMAIUNE TUMORAL DREAPT, CU ADENOPAT II

    N2 I INVAZIA VENEI CAVE;

    FIG. 15 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR OPACITATE NTINS,

    OMOGEN DE INTENSITATE COSTAL LOCALIZAT N INFERIOAR A CMPULUI PULMONAR

    DREPT CU LRGIREA MEDIASTINULUI.

    FIG.16 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS CE INVADEAZ VENA CAV, DETERMINARE N2

    (ADENOPATIE HILAR I MEDIASTINAL), PLEUREZIE DREAPT (T4N2M0 - STADIUL IIIB)

  • 21

    STADIUL IV: - TUMOR LOB SUPERIOR DREPT, CU METASTAZ DE

    SUPRARENAL DREAPT - M1;

    FIG. 17 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE

    MACRONODULAR, DE INTENSITATE SUBCOSTAL , IMPRECIS DELIMITAT, LOCALIZAT N

    SUPERIOAR A CMPULUI PULMONAR DREPT (STNGA); CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS LA

    NIVELUL LSD (DREAPTA).

    FIG. 18 CT ABDOMINAL: METASTAZ LA NIVELUL GLANDEI SUPRARENALE DREAPTE

    (M1 STADIUL IV)

    Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) are azi un rol semnificativ n diagnosticul i

    tratamentul CBP.

  • 22

    Investigaiile care utilizeaz izotopi emind un singur foton sunt cunoscute sub numele de

    tomografie computerizat cu emisie a unui singur foton (single photon emission computed

    tomography SPECT). n cazul n care radioizotopul este un emitor de pozitroni, atunci se

    aplic termenul de tomografie cu emisie de pozitroni (PET).

    Indicaiile clinice curente pentru FDG-PET n imagistica neoplasmelor pulmonare sunt:27,28

    - diferenierea anomaliilor focale pulmonare (nodulii pulmonari solitari, masele

    pulmonare i opacitile slab conturate) benigne de cele maligne;

    - stadializare, n special n CBP fr celule mici (NSCLC): diagnosticul adenopatiilor

    mediastinale, al metastazelor extratoracice;

    - monitorizarea posterapeutic a pacienilor cu CBP.

    FIG. 19 NODUL PULMONAR SOLITAR: A) CT NODUL PULMONAR PARAAORTIC STNG; B)

    FDG-PET ARAT O CAPTARE CRESCUT A FDG; BIOPSIA A PUS DIAGNOSTICUL DE CANCER

    BRONHO-PULMONAR FR CELULE MICI (NSCLC).27

    Prin comparaie cu CT, RMN are ca avantaje lipsa iradierii i neutilizarea contrastului

    iodat.

    RMN are ca indicaie situaiile n care CT nu furnizeaz suficiente elemente i

    anume:23

    - diferenierea ntre tumor i atelectazia de nsoire: n RMN atelectazia obstructiv

    poate fi semnalat prin retracia lobului a crui ventilaie este alterat, determinnd apariia

  • 23

    unor limite concave, n timp ce tumora provoac un efect de mas i limitele ei sunt deci

    convexe;

    - invazia cardiac, parietal i mediastinal: prin utilizarea de cmpuri nalte, seciuni

    fine, orientri multiplanare, noile secvene ale imaginii de flux, RMN i-a atestat

    superioritatea, putnd aduce dovezi fiabile de agresivitate local (deplasarea structurilor

    traheobronice sau vasculare i n special vizualizarea structurilor tumorale burjonante,

    intraluminale - bronhii principale, trahee, artere pulmonare);

    - informaii asupra strii prilor moi, ale anurilor, gurilor de conjugare, invaziei

    intrarahidiene;

    - evaluarea invaziei ganglionare.

    FIG. 20 RMN MAS TUMORAL LA NIVELUL LSD CU INVAZIA STRUCTURILOR

    MEDIASTINALE21

  • 24

    BRONHOSCOPIA

    Bronhoscopia este metoda de elecie n vizualizarea direct a modificrilor

    macroscopice traheobronice. Completat cu tehnici de recoltare a materialului pentru

    examinri cito-histologice (puncie, aspiraie, brosaj, biopsie), aceasta permite afirmarea cu

    certitudine a diagnosticului de malignitate n CBP. Astzi indicaiile bronhoscopiei s-au

    extins, ea fiind utilizat n mod curent i n tratamentul endobronic al CBP.

    Bronhoscopia const n vizualizarea direct a arborelui traheobronic cu ajutorul

    bronhoscopului rigid sau flexibil. Fibrobronhoscopia constituie cea mai util investigaie

    diagnostic la cazurile cu suspiciune de cancer bronhopulmonar deoarece permite:

    1. detectarea leziunilor preneoplazice (displazia), neoplazice precoce (carcinom

    in situ i carcinom microinvaziv);

    2. stabilirea tipului histopatologic;

    3. stadializarea TNM;

    4. evaluarea extensiei i operabilitii cazului.

    Exist o serie de repere, ample n diversitate, legate de aspectele endoscopice ale

    neoplasmului bronhopulmonar.29,30

    Elementele fundamentale, eseniale, ale semiologiei endoscopice n neoplasmul

    bronhopulmonar aparin n egal msur modificrilor de tip proliferativ-vegetant i

    leziunilor infiltrative.31,32

    Compresiunea ganglionar sau tumoral extrabronic, rigiditatea bronic

    juxtatumoral, pintenii cu aspect neregulat, etalat, se ntlnesc frecvent n patologia

    neoplazic endobronic; ele sunt ns mult mai dificil de interpretat ca entiti de sine

    stttoare, ntr-o msur mai mare sau mai mic putndu-se ntlni i n alte afeciuni

    precum: sarcoidoza, tuberculoza, supuraii, silicoza etc.

    Modificrile endobronice ale neoplasmului bronhopulmonar pot fi clasificate n

    semne directe i indirecte determinate de tumor sau adenopatii i semne de nsoire a

    procesului tumoral, modificri asociate cel mai frecvent (Fig. 21).

  • 25

    FIG. 21 MODIFICRILE ENDOBRONICE ALE CANCERULUI BRONHOPULMONAR

    Aceste modificri constau n:

    1. semne directe (ale procesului tumoral propriu-zis):

    - vegetaiile endoluminale;

    - stenoza endobronic dat de infiltraia neoplazic;

    2. semne indirecte ale neoplasmului bronhopulmonar:

    - compresiunea extrinsec;

    - rigiditatea bronic (n cursul ciclului inspir/expir);

    - alterri de static (n atelectazii instalate lent);

    3. semnele indirecte ale invaziei ganglionilor limfatici;

    4. semne de nsoire ale bronhiilor i esutului pulmonar juxtatumoral:

    - inflamaie/hipersecreie;

    - esut de granulaie n caz de afeciuni concomitente sau anterioare neoplasmului.

    1. SEMNE DIRECTE (ALE PROCESULUI TUMORAL PROPRIU-ZIS)

    a) Vegetaiile endoluminale se caracterizeaz (form, culoare, dimensiune) prin:

    - forma diferit: conopidiform - cu anfractuoziti

    Modificari

    endobronsice in

    CBP

    Semne directe

    (ale procesului

    tumoral

    propriu-zis)

    Semne indirecte

    ale CBP

    Semne indirecte

    ale invaziei

    ganglionilor

    limfatici

    Semne de

    insotire

  • 26

    - talie mare;35

    mamelonat - mici denivelri pe fond infiltrativ difuz;36

    polilobat - multiple formaiuni tumorale cu suprafa neted i

    inserie comun;37,38

    FIG. 22 VEGETAII TUMORALE CONOPIDIFORME

    FIG.23 VEGETAII MAMELONATE

    - culoare: glbui - au aspect encefaloid;

    negricioase - component antracotic;

    roii - vascularizaie crescut;39

    aspect mixt;

  • 27

    FIG. 24 TUMOR CU ASPECT ENCEFALOID FIG. 25 INFILTRAIE NEOPLAZIC I

    DEPUNERE ANTRACOTIC

    FIG. 26 VASCULARIZAIE CRESCUT39

    - dimensiune:40 milimetrice - neoplasm in situ;

    - mici burjoni pe fond infiltrativ difuz;

    talie mare (mai mari de 1-1,5 cm);

    - situate n broniile mari i trahee;41

    - realizeaz obstrucii variabile de lumen, pn la

    atelectazie total;

    greu de apreciat pentru tumorile inserate la nivelul pereilor laterali.42

  • 28

    FIG. 27 BURJONI NEOPLAZICI MILIMETRICI FIG. 28 NEOPLASM IN SITU

    FIG. 29 STENOZ TOTAL A LSD

    DE REINUT ! Localizarea anomaliei radiologice difer de cea a tumorii propriu-zise, care

    este situat mai sus aceasta impune atenie la mpingerea bronhoscopului pentru a

    preveni sngerrile.43

    b) Stenoza endobronic dat de infiltraia parietal bronic poate avea urmtoarele

    aspecte:

    - tumori infiltrativ burjonante;

    - mucoas neted / neregulat, ngroat, umflat excentric sau circumferenial;

    - burelet mucos, dur, dar de cele mai multe ori imobil cu respiraia;

    - frecvent asociaz compresia extrinsec.

  • 29

    FIG. 30 INFILTRAIE NEOPLAZIC

    2. SEMNE INDIRECTE ALE NEOPLASMULUI BRONHOPULMONAR

    a) Compresiunea extrinsec prezint urmtoarele caracteristici:

    - nsoete frecvent infiltraia neoplazic accentund stenoza bronic;

    - este dat de extensia extraparietal a tumorii i/sau de invazia neoplazic

    ganglionar;

    - este vizibil la nivelul pintenilor sau peretelui bronic.44

    FIG. 31 COMPRESIE EXTRINSEC I INFILTRAIE NEOPLAZIC33,34

  • 30

    b) Rigiditatea bronic se caracterizeaz prin:

    - dispariia mobilitii bronice ce nsoete ciclurile inspir-expir;

    - frecvent patognomonic pentru infiltraia peretelui bronic de tip neoplazic.

    c) Alterrile de static ale axului traheobronic:

    - apar n obstrucii /stenoze endobronice neoplazice ce se instaleaz lent, pn la

    atelectazii totale.45

    FIG. 32 AX TRAHEOBRONIC TRACIONAT SPRE DREAPTA (ATELECTAZIE LSD)

    3. SEMNE INDIRECTE ALE INVAZIEI NEOPLAZICE A GANGLIONILOR

    LIMFATICI

    Aceste semne constau n:

    - compresiuni parietale sau ale pintenilor

    juxtatumoral

    regional;

    la distan;

    - perei bronici neregulai;

    - pinteni lrgii, etalai;

  • 31

    - uneori nu au expresie endobronic.46

    4. SEMNE DE NSOIRE N CBP

    Semnele de nsoire pot fi reprezentate de:

    - procese inflamatorii/hipersecretante/supurative retrostenotice;

    - esut de granulaie la nivelul mucoasei bronice reactiv, inflamator (biopsia

    bronic l difereniaz de esutul burjonant tumoral);

    - semne ale unei afeciuni concomitente sau preexistente:47,48

    tuberculoz

    supuraii

    silicoz

    sarcoidoz

    broniectazii etc.

    FIG. 33 ESUT DE GRANULAIE

  • 32

    n concluzie, practic clasificnd principalele anomalii endoscopice prezente n

    neoplasmul bronhopulmonar, putem enumera urmtoarele modificri (dup Ryosuka Ono):49

    1. TUMOR polipoid

    nodular

    cu necroz

    2. INFILTRAIE mucoas - neregulat

    - palid

    - luciu diminuat

    ectazii vasculare

    3. OBSTRUCIA LUMENULUI BRONIC tumor

    infiltraie

    4. STENOZA BRONIC infiltraie

    compresie

    5. COMPRESIA EXTRINSEC adenopatie

    tumor.

    FIG. 34 TUMORI POLIPOIDE

  • 33

    FIG.35 TUMORI NODULARE

    FIG.36 TUMORI CU NECROZ

    FIG. 37 INFILTRAIE NEOPLAZIC

  • 34

    a b c

    FIG. 38 OBSTRUCIA LUMENULUI BRONIC PRIN TUMOR (A,B) I INFILTRAIE,COMPRESIE (C)

    FIG. 39 STENOZ TRAHEAL (INFILTRAIE, COMPRESIE, TUMOR)

    FIG. 40 COMPRESIE EXTRINSEC (PRIMITIVA DREAPT)

  • 35

    Ca metode bronhoscopice moderne de detectare a CBP amintim:

    1) Laser-fluorescena: const n iluminarea esuturilor bronhopulmonare cu lumin laser

    dup administrarea unei substane (derivat de hematoporfirin PHOFIN 2-3 mg/kgc) care

    se fixeaz pe celula tumoral;50

    2) Auto-fluorescena (LIFE): utilizeaz proprietatea pe care o au esuturile de a emite

    radiaii fluorescente cnd sunt supuse la diverse tipuri de lumin (violet sau albastr).

    esutul displazic are un nivel de fluorescen mult redus, fcnd astfel uoar detectarea lui.

    Metoda are randament, dar este foarte scump; ea permite diagnosticul ntr-o proporie

    crescut a carcinomului in situ (multiple studii europene sunt n desfurare, existnd numai

    rezulate pariale ale acestora);51,52

    3) Ecobronhoscopia apreciaz extinderea intraluminal i intramural a tumorii, permind

    analiza tumorilor foarte mici, de civa mm. Astfel Kurimoto et al. au demonstrat c

    ecobronhoscopia este o metod foarte bun pentru analiza leziunilor mici. Herth et al. au

    demonstrat c utilizarea n leziunile de mici dimensiuni a ecobronhoscopiei alturi de

    bronhoscopia cu autofluorescen a crescut specificitatea (n ceea ce privete diagnosticul

    de malignitate) de la 50% la 90%. Combinarea celor 2 metode a fost dovedit ca eficient n

    studii prospective i a devenit baza tratamentului endobronic curativ n unele

    instituii;51,52,53

    4) Magnification bronchovideoscope este o combinaie a 2 sisteme: un sistem video pentru

    o nalt mrire a imaginii i un sistem de fibre optice pentru orientarea bronhoscopului;

    acest sistem realizeaz vizualizarea reelei vasculare, permind diferenierea ntre displazie

    i alte leziuni preinvazive;51

    5) Confocal fluorescence microscopy (CFM) permite identificarea structurilor celulare i

    subcelulare, oferind imagini cu nalt rezoluie;51

    6) Narrow-band Imaging (NBI) permite de asemenea examinarea reelei microvasculare a

    mucoasei bronice, difereniind displazia de alte leziuni bronice;

    7) Optical Coherence Tomography (OCT) reprezint o modalitate de obinere a unor imagini

    cu nalt rezoluie n timp real; OCT identific caracteristicile microscopice ale cililor,

    glandelor, criptelor, limfaticelor i vaselor; spre deosebire de ecobronhoscopie imaginea este

    limitat n adncime (aproximativ 2 mm n comparaie cu aproximativ 5 mm pentru

    ecobronhoscopul de 30 MHz);51

    8) Bronhoscopia virtual (VB) permite obinerea de imagini tridimensionale cu vizualizarea

    distribuiei i localizrii tumorii n arborele traheo-bronic i a raporturilor cu structurile

    mediastinale.51,53

  • 36

    EXAMENUL DE SPUT

    Examenul citologic al sputei este o metod excelent n diagnosticul CBP. Aceast

    metod se bazeaz pe capacitatea de exfoliere celular de la nivelul tumorii bronice i pe

    identificarea celulelor maligne n sput sau lichidul de spltur bronic, dup fixarea i

    colorarea preparatului. Evaluarea citologic are o mare valoare diagnostic, dar valoarea

    predictiv pozitiv sau negativ ca i acurateea diagnostic depind n mod sigur de erori

    simple, de prezervarea esutului, de calitatea procesului i experina observatorului.54

    Alte metode folosite n diagnosticarea cancerului bronhopulmonar sunt: biopsia prin

    aspiraie percutan transbronic, markerii tumorali, mediastinoscopia, biopsia ganglionilor

    periferici, puncia biopsie medular, toracotomia.21

  • 37

    FORME ANATOMO-CLINICE

    CARCINOMUL SCUAMOS

    Reprezint aproximativ 1/3 din CBP, fiind cea mai frecvent form histopatologic din

    Romnia (45%), spre deosebire de literatura occidental, unde reprezint doar 25-30%.

    Deriv din celulele ciliate ale epiteliului bronic ca urmare a iritaiei locale i a efectelor

    carcinogenice ale fumului de igar.55 Carcinoamele epidermoide provin cel mai frecvent din

    bronhiile principale i sunt asociate cu metaplazie epidermoid. Ritmul de cretere al tumorii

    este relativ lent, timpul de dedublare fiind de 90-130 zile.55 Examenul macroscopic pe

    seciuni descrie tumori cenuiu-albicioase, cu arii uscate, solzoase, care corespund ariilor

    keratinizate. 14

    Carcinomul scuamos poate fi de dou feluri:

    - bine difereniat, cu cretere lent, foarte rar metastazeaz la distan, frecvent

    metastazeaz n ganglionii hilari i mediastinali;

    - slab difereniat, cu tendin mai mare la metastaze extratoracice (ficat, suprarenale,

    SNC).

    Microscopic se caracterizeaz prin proliferare neoplazic alctuit din plaje i

    cordoane de celule mari, poliedrice, poligonale, cu citoplasma clar, nucleii sunt ovoizi,

    polimorfici sau monstruoi i uneori sunt prezente necroze ntinse prin cheratinizare. 14,56

    FIG. 41 CARCINOM EPIDERMOID CU KERATINIZARE FORMARE DE PERLE EPITELIALE56

  • 38

    Formele bine difereniate cresc relativ lent i disemineaz tardiv la distan

    comparativ cu formele nedifereniate. Tumora are localizare preferenial central (80% din

    cazuri), n bronhiile mari, iar cavitaia datorit necrozei este un semn radiologic frecvent.

    Produce iritaie bronic (tuse, hemoptizie) i obstrucie bronic cu pneumonie

    postobstructiv, descuameaz uor ceea ce face ca bronhoscopia i examenul sputei s fie

    eseniale pentru diagnosticul pozitiv. Extensia se face prin invazie direct sau pe cale

    limfatic la ganglionii bronici loco-regionali (hilari i mediastinali). Metastazeaz mai puin i

    mai tardiv hematogen (ficat, os, suprarenale). Aproximativ jumtate din cazuri nu prezint

    extensie extratoracic. Manifestrile paraneoplazice sunt mai puin frecvente i sunt

    reprezentate de hipercalcemie i osteoartropatia hipertrofic.2

    Radiologic carcinomul scuamos este situat frecvent central; exist i forme periferice

    (pn la o treime din cazuri); au tendin la escavare (necroz central cu apariia de

    hemoptizii).23

    FIG. 42 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR:

    OPACITATE DE INTENSITATE SUBCOSTAL, IMPRECIS DELIMITAT, LOCALIZAT LA

    NIVELUL HEMITORACELUI DREPT

  • 39

    FIG.43 TOMOGRAFIE COMPUTERIZAT AXIAL: MAS TUMORAL ANTERIOR I LATERAL DE

    ARTERA PULMONAR I PRIMITIVA DREAPT

    FIG. 44 CT CEREBRAL: METASTAZE CEREBRALE N CARCINOMUL EPIDERMOID

  • 40

    FIG.45 METASTAZE LA NIVELUL GLANDEI SUPRARENALE DREPTE N CARCINOMUL

    EPIDERMOID.

    FIG.46 ECOENDOSCOPIE: GLAND SUPRARENAL STNG MRIT DE VOLUM (FNA

    METASTAZ DE CARCINOM EPIDERMOID)

  • 41

    Endoscopic carcinomul scuamos se prezint ca o formaiune burjonant cu sau fr

    esut de necroz la suprafa, cu sau fr infiltraii n jur, cu sau fr compresiune. n cele

    mai multe cazuri invadeaz parenchimul pulmonar dup ce s-a dezvoltat intrabronic.29

    FIG. 47 BRONHOSCOPIE: TUMOR POLIPOID CU

    NECROZ N SUPRAFA SITUAT N PRIMITIVA

    DREAPT; BIOPSIE:CARCINOM EPIDERMOID.

    Carcinomul scuamos poate beneficia de tratamentul chirurgical radical i este radio i

    chimiorezistent.2

    ADENOCARCINOMUL

    Se afl pe locul al II-lea ca frecven n Romnia (25%) i este subtipul histologic

    predominant n SUA i Uniunea European (30-45%). Incidena adenocarcinomului a crescut

    cu 10% n ultimii 25 de ani n Europa.

    Este forma de CBP cu prevalena cea mai mare la brbaii tineri (< 50 de ani) i la

    sexul feminin indiferent de vrst, la nefumtori i la fotii fumtori.55,58 Ritmul de cretere

    al tumorii este relativ lent, timpul de dedublare fiind de 160 zile. Din punct de vedere

    macroscopic, adenocarcinomul se prezint ca o mas lobulat alb-cenuie, situat de obicei

    periferic, mai ferm cnd tumora conine o reacie desmoid semnificativ. Aceste tumori

    intereseaz frecvent pleura, producnd determinri secundare n cavitatea pleural, ce pot

    mima un mezoteliom. Suprafaa de seciune este uneori lucioas datorit mucusului secretat

    de tumor. Cteodat este prezent asocierea cu o cicatrice impregnat de pigment

    antracotic. 15

  • 42

    FIG. 48 ADENOCARCINOM58

    FIG. 49 ADENOCARCINOM PULMONAR CUIBURI DE CELULE TUMORALE, CU NUCLEI MARI, HIPERCROMATICI, SITUATE NTR-O STROM DENS, HIPERPLAZIC

    58

    Histologic, tumora este caracterizat de cordoane de celule cilindrice i cubice

    multistratificate cu nuclei bazali monstruoi i prezint secreie de mucus sau formare de

    glande. Adenocarcinoamele au origine periferic provenind din epiteliile de acoperire ale

    bronhiilor mici sau din glandele mucoasei bronice i bronhiolare incluse n zone de fibroz

    sau cicatrici vechi; tumora poate prezenta calcosferite. Adenocarcinoamele tind s

    metastazeze precoce la nivelul ganglionilor loco-regionali i la distan, cel mai frecvent

    determinnd metastaze cerebrale.

    15

    Pacienii cu adenocarcinom pot avea asociat un istoric de boal pulmonar

    interstiial cronic (sclerodermie, poliartrit reumatoid, sarcoidoz, tuberculoz,

    pneumonie interstiial, alte boli pulmonare necrozante). Termenul de carcinom cicatricial

    este utilizat pentru adenocarcinoamele care apar n asociere cu cicatricile pulmonare

    datorate bolilor cronice i probabil c, neoplazia se dezvolt ca urmare a leziunilor

    pulmonare determinate de boala de baz.56

    n mod obinuit (aproximativ 75% cazuri) adenocarcinomul apare la periferia

    parenchimului pulmonar, adesea asimptomatic (nodul solitar), examenul radiologic fiind

    metoda de elecie pentru diagnostic; frecvent se ntlnete imagine bipolar (invazia

    ganglionilor regionali).23

  • 43

    FIG. 50 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE

    ROTUND, CU DIAMETRUL DE APROXIMATIV 2 CM, DE INTENSITATE COSTAL, LOCALIZAT

    SUBCLAVICULAR DREPT

    FIG. 51 CT TORACIC: MAS HIPERDENS LOCALIZAT LA NIVELUL LOBAREI INFERIOARE

    DREPTE (SEGMENT POSTEROBAZAL); EXAMEN ANATOMOPATOLOGIC: ADENOCARCINOM

  • 44

    Endoscopic adenocarcinomul este vizibil n cazul formelor localizate central, putnd

    determina cel mai spectaculos aspect: burjoni mici, multipli sau de dimensiuni diferite, sngerri pe

    un fond infiltrativ difuz al peretelui bronic pe arii ntinse, cu etalri i fixri de pinteni, cu procese

    compresive extrinseci importante ca mrime i ntindere.29

    FIG. 52 BRONHOSCOPIE: TUMOR INFILTRATIV-VEGETANT CE OBSTRUEAZ CVASITOTAL

    BRONHIA PE CICATRICE POST TBC; BIOPSIE:ADENOCARCINOM

    Evoluia local este fr cavitaie, cu interesare pleural i parietal. Tumora prezint o slab

    sensibilitate la chimio i radioterapie.2

    CARCINOMUL BRONHIOLO-ALVEOLAR (BAC)

    Carcinomul bronhiolo-alveolar (BAC) este un subtip al adenocarcinomului, care a fost intens

    studiat n ultimii ani datorit dinamicii ascendente a incidenei i ratei crescute de rspuns la

    inhibitorii tirozin-kinazici ai factorului de cretere epidermal (EGFR-TKI). Clasificarea OMS 1999 este

    mult mai restrictiv n ceea ce privete definiia BAC, aceast categorie incluznd numai tumorile

    non-invazive n care celulele maligne disemineaz de-a lungul structurilor alveolare preexistente.

    Definiia BAC pur implic absena invaziei stromale, pleurale sau a spaiilor vasculare, aceste tumori

    fiind clasificate ca i adenocarcinoame mixte cu pattern predominant bronhiolo-alveolar. BAC

    cuprinde 3 subtipuri: mucinos, non-mucinos sau mixt. 59

    Prezenta definiie a BAC este mult mai restrictiv comparativ cu alte definiii utilizate de

    anatomopatologi, dar prezint o mare importan clinic deoarece studiile arat c majoritatea

    pacienilor cu BAC solitare, non-invazive, cu dimensiuni < 2cm pot fi tratai doar prin rezecie. n timp

    ce carcinoamele bronhiolo-alveolare ale celulelor Clara tip II (non-mucinos) se prezint de obicei sub

  • 45

    form de noduli solitari i au prognostic favorabil, carcinoamele bronhiolo-alveolare mucinoase tind

    s disemineze i s formeze noduli satelii sau condensri pneumonice i prezint un prognostic

    nefavorabil. AAH este considerat precursor al BAC non-mucinoase. Nu au fost definite leziuni

    preinvazive pentru BAC mucinoase. 15

    FIG. 53 A) BAC NON-MUCINOS: CELULE CUBICE/CILINDRICE CU CRETERE DE-A LUNGUL

    PEREILOR ALVEOLARI; B) BAC: CELULE CUBICE/CILINDRICE (DIFERENIERE TIP CELULE

    CLARA) CU NUCLEI ORIENTAI BAZAL I CITOPLASM EOZINOFIL ; C) ADENOCARCINOM

    MIXT CU PATTERN PREDOMINANT BRONHIOLO-ALVEOLAR CU COMPONENT INVAZIV LA

    NIVELUL UNEI CICATRICI CENTRALE; D) ADENOCARCINOM MIXT: CICATRICEA CENTRAL

    PREZINT O COMPONENT ACINAR INVAZIV60

    Din punct de vedere clinic carcinomul bronhioloalveolar se caracterizeaz prin tuse

    iritativ, insuficien respiratorie grav. Radiologic carcinomul bronhiolo-alveolar poate fi

    periferic (nodul unic, noduli multipli, difuz), cu aspect de condensare pneumonic sau

    carcinomatoz diseminat, care se preteaz la diagnostic diferenial cu metastazele de

    adenocarcinom de pancreas, colon, sn, stomac, rinichi.23

  • 46

    FIG. 54 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: MULTIPLE

    OPACITI MICRONODULARE DE TIP ALVEOLAR, CONFLUENTE HILAR I PERIHILAR,

    BILATERALE I DISEMINATE APICAL I LA BAZE

    FIG. 55 CT TORACIC: MAS INTINS DE ESUT MOALE CTRE SOLID, CU INVAZIE CTRE PLEUR I

    TRUNCHIUL BRAHIOCEFALIC LA NIVELUL LSD; LA NIVELUL HEMITORACELUI STNG, LOB INFERIOR,

    ALT MAS DE ESUT MOALE, NEREGULAT, STRUCTUR OMOGEN; AMBELE CMPURI

    PULMONARE PREZINT MICROARII ROTUND-OVALARE CU DIAMETRUL CUPRINS NTRE 0,5 1,5 CM,

    CU MARGINI NEREGULATE; FIBROZ PERIHILAR I INTERSTIIAL DIFUZ

  • 47

    FIG. 56 BRONHOSCOPIE: FORMAIUNE ALBICIOAS, MOALE, CE OBSTRUEAZ COMPLET

    SEGMENTARA BAZAL POSTERIOAR A LIS; PINTENE INTERLINGULOCULMINAL ETALAT;

    BIOPSIE: CARCINOM BRONHIOLOALVEOLAR

    Carcinomul bronhiolo-alveolar localizat periferic determin hipersecreie bronic ( > 500

    ml/zi), frecvent seromucoas, care explic diseminarea bronhogen. Diagnosticul pozitiv se

    realizeaz prin LBA, care evideniaz celule maligne.21 Carcinomul bronhioloalveolar solitar,

    bine difereniat, are un prognostic mai bun dect alte forme, pe cnd forma difuz sau

    multinodular nu rspunde la terapie.56

    CARCINOMUL CU CELULE MARI

    Este tipul histologic cel mai puin frecvent, reprezentnd aproximativ 9% din

    totalitatea cancerelor pulmonare. Originea acestei tumori se gsete n glandele mucoasei

    bronice, mai ales din bronhiile periferice. Carcinomul cu celule mari apare sub forma unei

    mase mari, necrotice, cel mai frecvent periferic, invadnd pleura i structurile vecine. 14,61

  • 48

    FIG. 57 CARCINOM CU CELULE MARI 14 FIG. 58 CARCINOM CU CELULE MARI 14

    Histologic, este caracterizat prin prezena de celule mari fr difereniere scuamoas

    sau glandular, cu nuclei de dimensiuni mari i nucleoli proemineni, citoplasm abundent,

    margini celulare bine definite.

    Prezint 2 subtipuri :

    - cu celule gigante: celule mari, bizare, multinucleate, cu citoplasm abundent i

    nuclei caracteristici ca dimensiune (foarte mari);

    - cu celule clare.52

    n prezent carcinomul cu celule mari include, n afara variantei clasice de carcinom cu

    celule mari, 5 variante i anume: carcinomul neuroendocrin cu celule mari (LCNEC),

    carcinomul bazaloid, carcinomul limfoepitelioid-like, carcinomul cu celule clare i carcinomul

    cu celule mari cu fenotip rabdoid; dou dintre aceste variante, LCNEC i carcinomul bazaloid,

    se asociaz cu un prognostic nefavorabil. Varianta limfoepiteloid este asociat infeciei cu

    virusul Epstein-Barr i cu modificrile genei bc1-2; tumora se compune dintr-un amestec de

    celule mari cu nuclei veziculoi, nucleoli proemineni, limfocite, plasmocite, granulocite.

    Peste 90% din carcinomul cu celule gigante este asociat cu alte tipuri histologice, ca de

    exemplu: adenocarcinom sau carcinom epidermoid.62 Cel mai frecvent se prezint ca o

    tumor periferic cu agresivitate medie (timp de dedublare de 86 zile) i cu condiii de

    rezecabilitate chirurgical. Tumora atinge dimensiuni mari la diagnostic (50% > 4 cm i 10% >

    8 cm).62 Radiologic, carcinomul cu celule mari se localizeaz central sau mai frecvent

    periferic. Are dimensiuni mari i format polilobat.23

  • 49

    FIG.59 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: OPACITATE

    MACRONODULAR, DE INTENSITATE COSTAL, LOCALIZAT LSD, IMPRECIS DELIMITAT, CE

    INVADEAZ CUTIA TORACIC (EXAMEN ANATOMOPATOLOGIC: CANCER CU CELULE MARI)

    FIG. 60 CT TORACIC: IMAGINE HIPERDENS LOCALIZAT LA NIVELUL LOBULUI INFERIOR

    STNG, SEGMENT APICAL INFERIOR DREPT I POSTEROBAZAL (EXAMEN

    ANATOMOPATOLOGIC:CARCINOM CU CELULE MARI)

  • 50

    Endoscopic se caracterizeaz prin polimorfism structural.29

    FIG. 61 BRONHOSCOPIE: FORMAIUNE TUMORAL INFILTRATIV-VEGETANT, BINE

    VASCULARIZAT, CE OBSTRUEAZ BRONHIA CVASITOTAL; BIOPSIE: CARCINOM CU CELULE

    MARI

    Evoluia este asemntoare cu a carcinomului pavimentos, cu excavare i diseminare

    hematologic relativ tardiv. Ocazional apar sindroamele neuroendocrine, caz n care se

    descrie carcinomul cu celule neuroendocrine mari, neoplasm cu malignitate intermediar,

    cu prognostic apropiat de carcinomul cu celule mici63 i care pare s rspund la

    chimioterapia similar celei utilizate pentru carcinomul cu celule mici.64

    CARCINOMUL CU CELULE MICI (SCLC)

    Reprezint 20 25% din cancerele pulmonare i aproximativ 28.000 de cazuri noi

    apar n SUA, n fiecare an.6 Locul de origine al tumorii ar fi celulele Kulchitzky cu activitate

    neuroendocrin, care se gsesc printre celulele exocrine ale glandelor submucoase bronice,

    carcinomul fiind inclus n spectrul tumorilor pulmonare cu caracteristici neuroendocrine.63

    Studiile histopatologice au artat prezena n celulele SCLC a granulelor neurosecretorii utile

    n sinteza de amine biogene (prezente n celulele sistemului APUD), peptide hormonale i

    factori de cretere. Comparativ cu alte linii celulare ale CBP, majoritatea liniilor celulare de

  • 51

    SCLC exprim concentraii crescute ale enzimei sistemului APUD (L-DOPA decarboxilaza), ale

    peptidei de eliberare a gastrinei (GRP) i enolazei neuron-specifice (NSE), toate fiind markeri

    ai diferenierii neuroendocrine. SCLC este considerat o entitate patologic distinct datorit

    caracteristicilor biologice agresive (ritm de cretere foarte rapid cu un timp de dedublare de

    aproximativ 30 de zile), a potenialului metastatic precoce cu diseminare rapid pe calea

    limfatic i hematogen (ceea ce exclude n majoritatea cazurilor intervenia chirurgical), a

    sensibilitii crescute la chimioterapie i a prognosticului nefavorabil. Originea n celulele

    neurosecretorii explic frecvena mare a sindroamelor paraneoplazice endocrine.18

    Carcinomul cu celule mici apare n 90% din cazuri ca o mas central, moale, friabil,

    albicioas, necrotic, putnd obstrua lumenul bronic. Localizarea tipic a SCLC este

    peribronic cu infiltrarea submucoasei i a esuturilor peribronice. Sub 5% din cazuri se

    prezint cu localizri periferice.65

    FIG. 62 CARCINOM CU CELULE MICI 59 FIG. 63 CARCINOM CU CELULE MICI 59

    Microscopic, SCLC reprezint o proliferare de celule mici (< 21m) cu caracteristici

    morfologice unice i distincte, citoplasm srac, margini prost definite, cromatin fin

    granular n sare i piper, absena nucleolilor i un numr crescut de mitoze. Are cretere

    rapid i metastazeaz precoce n ficat, SNC, os, suprarenale, pancreas, rinichi. Este

    considerat a fi o boal sistemic.2 Din punct de vedere radiologic se caracterizeaza prin

    localizare central, cu cretere rapid; exist i forme periferice (subpleurale).23

  • 52

    FIG. 64 RADIOGRAFIE PULMONAR INCIDEN POSTERO-ANTERIOAR: ADENOPATIE HILAR

    BILATERAL (EXAMEN ANATOMOPATOLOGIC - CARCINOM CU CELULE MICI LA NIVELUL LOBULUI

    MEDIU)

    FIG. 65 TOMOGRAFIE CONVENIONAL PS N INSPIR I EXPIR:

    MAS TUMORAL CE PROTRUZIONEAZ N BRONHIE, BINE

    DEFINIT; CALIBRU PS ESTE MARCAT REDUS N EXPIR.

    CARCINOM CU CELULE MICI LOCALIZAT LA NIVELUL PS.

  • 53

    Endoscopic carcinomul cu celule mici manoneaz bronia i infiltreaz peretele

    bronic, cu sau fr procese compresive extrinseci, burjoni, necroze.29

    FIG. 66 BRONHOSCOPIE: TUMOR INFILTRATIV-VEGETANT CE OBSTRUEAZ TOTAL LSD,

    SNGERND LA ATINGERI MINIME; BIOPSIE: CARCINOM CU CELULE MICI

    Carcinomul cu celule mici are radio- i chimiosensibilitate deosebite, dar prognosticul

    este sever datorit metastazrii precoce.2 Pn la 80% din pacieni mor n primul an de la

    momentul diagnosticului pozitiv.2

  • 54

    STADIALIZAREA CBP

    Clasificarea TNM a CBP, adoptat n 1997 i rmas nemodificat n 2002, folosete

    caracteristicile tumorale, prezena adenopatiilor i a metastazelor (Tabelul 5).66

    TABELUL 5. STADIALIZAREA TNM A CBP

    N0 N1 N2 N3 M1

    T1 IA IIA IIIA IIIB IV

    T2 IB IIB IIIA IIIB IV

    T3 IIB IIIA IIIA IIIB IV

    T4 IIIB IIIB IIIB IIIB IV

    M1 IV IV IV IV

    T (Tumor)

    To - fr evidena tumorii primare;

    Tx - tumor primar ce nu poate fi evaluat;

    - tumor neevideniabil - radiologic, cu celule neoplazice n sput;

    - bronhoscopic, cu celule neoplazice n aspiratul

    bronic;

    Tis - carcinom in situ (nu a depit membrana bazal a epiteliului);

    T1 - tumor cu diametrul maxim

  • 55

    - tumor superficial ce invadeaz peretele bronic, chiar dac se

    extinde pn la bronhia principal (dar fr invadarea ei);

    T2 - tumor de orice dimensiune cu invadarea pleurei viscerale sau

    atelectazie/pneumonie obstructiv;

    - tumor >3cm, dar situat la peste 2cm de carin;

    T3 - tumor de orice dimensiune la

  • 56

    Clasificarea TNM este folosit n principal att pentru stadializarea NSCLC ct i SCLC.

    Limitarea n cazul cancerului cu celule mici const n micile diferene ale supravieuirii pentru

    variatele stadii. Muli medici folosesc sistemul Veterans Administrations ce stadializeaz

    SCLC n dou categorii: stadiul limitat i extensiv. Stadiul limitat al SCLC este definit ca

    boal limitat la un hemitorace i ganglionii regionali (inclusiv mediastinali, hilari i

    supraclaviculari ipsilaterali), care poate fi cuprins ntr-un cmp de iradiere toracic. Stadiul

    extensiv este definit ca boal cu extindere mrit, n afara zonelor menionate, incluznd

    ganglionii la distan i orice alt metastaz: creier, os, mduv osoas. Aceast clasificare

    nu este foarte clar n ceea ce privete ncadrarea pacienilor cu colecie pleural limitat

    sau cu adenopatii subclaviculare sau mediastinale contralaterale.2,67

    Diagnosticul precoce al CBP semnific diagnosticul n stadiile I sau II pentru NSCLC i

    n stadiul limitat pentru SCLC. Desigur, ideal ar fi diagnosticarea leziunilor preneoplazice i a

    carcinomului in situ pentru toate tipurile histologice.

  • 57

    TRATAMENT

    Tratamentul CBP, n special al histotipului fr celule mici (NSCLC), a nregistrat

    progrese importante n ultimii ani, ca urmare a rezultatelor cercetrii fundamentale,

    rezultate reflectate n predicia rspunsului la tratament i n dezvoltarea terapiilor intite.

    Tratamentul se face n funcie de tipul histologic, stadiul bolii, afeciunile asociate i

    prognostic. Tratamentul CBP include intervenie chirurgical, radioterapie, chimioterapia,

    efectuate n scop curativ sau paleativ. 67,68

    Tabelul 6. Tratamentul CBP n funcie de stadiu

    Definirea stadiului Tratament Optiuni

    Stadiul 0 Tis + N0 + M0 Chirurgie Terapie endoscopic

    Stadiul I T1, T2, + N0 + M0 1. Chirurgie

    2. Chimioterapie

    postoperator

    Inoperabil (medical):

    Chimioterapie

    Stadiul II T1, T2 + N1 + M0

    T3 + N0 + M0

    1. Chirurgie

    2. Chimioterapie

    postoperator

    3. Radioterapie (+/-)

    Inoperabil (medical):

    Chimioterapie/Radioterapie

    Tratament paliativ

    Stadiul III IIIA:

    T1, T2 + N2 + M0

    T3 + N1, N2 + M0

    1. Chirurgie +/-

    Chimioterapie

    neoadjuvant

    2. Chimioterapie/

    Radioterapie

    postoperator

    Sdr. Pancoast:

    1. RT preoperator

    2. Chirurgie

    +/- RT, CHT postoperator

    Tratament paliativ

    Brahiterapie, laserterapie

    pentru leziuni obstructive

    Tratament paliativ IIIB:

    Orice T + N3 + M0

    T4 + Orice N + M0

    1. Chimioterapie

    2. Radioterapie

    Stadiul IV Orice T + Orice N + M1 1. Chimioterapie

    2. Radioterapie

    Chirurgie n caz de metastaz

    unic

    Tratament paliativ

    n ultimii ani s-au adaugat noi terapii moleculare n tratamentul NSCLC - inhibitorii

    receptorului factorului de cretere epidermal (EGFR), ageni care au ca int celulele

    vasculare endoteliale, inhibitori ai metaloproteinazelor matricei, inhibitorii farnesil-

    transferazei, retinoizi, inhibitorii proteosomilor i inhibitorii kinazei raf/MAP (protein-kinaze

    activate mitotic) - precum i tratamentul endoscopic paleativ. Aceste progrese notabile in 67

  • 58

    diagnosticul pozitiv si tratamentul neoplasmului bronhopulmonar vor atrage cu siguranta o

    imbunatatire a supravietuirii pentru pacienti in urmatorii ani.

  • 59

    BIBLIOGRAFIE GENERAL

    1. Alberg A, Samet J. Epidemiology of Lung Cancer. CHEST 2003;123:21S-49S.

    2. Schwarz MI, Epstein PE. Pulmonary Medicine and Critical care. Knowlegde self

    assessment Programe, Atlanta 1999.

    3. rlea A. Epidemiologia i factorii de risc n cancerul bronhopulmonar. Ed. Universul,

    Bucuresti 2000, 15-22.

    4. Ghilezan N. Oncologie general. Ed. Medical, Bucureti 1992, 15-31.

    5. Gherasim L (sub redacie). Medicin Intern, volumul I, ediia a II-a Bolile aparatului

    respirator. Ed. Medical, Bucureti 2002, 433-479.

    6. Hammond E. Smoking in relation to the death rates of one million men and women.

    Natl Canc Inst Monogr, 1966;19:127.

    7. Hecht S. Tobacco Smoke Carcinogens and Lung Cancer. Review, J Nat Cancer Inst

    1999;91(14):1194-1210.

    8. Kohlmeier L, Arminger G, Bartolomeicik S, Bellach S. Pet Birds as an Independent Risk

    Factor for Lung Cancer. Case Control Study, BMJ 1992;305:986-989.

    9. Bogdan MA. Pneumologie, Editura Universitar ,,Carol Davila, Bucureti 2008.

    10. Zander D, Farver C. Pulmonary pathology (A Volume in the Series Foundations in

    Diagnostic Pathology), Churchill Livingstone 2008.

    11. Stockwell H, Goldman A, Lyman Noss C, Armstrong E. Environmental Tobacco Smoke

    and Lung Cancer Risk in NonSmoking Women. J Nat Cancer Inst 1992;84:1417-1422.

    12. Liu NS, Spitz MR, Kemp BL et al. Adenocarcinoma of the lung in young patients.

    Cancer 2000;88:1837-41.

    13. Lienert T, Serke M, Schonfeld N et al. Lung cancer in young females. Eur Respir J

    2000;16:986-90.

    14. World Health Organisation. Histological typing of lung tumors and pleural tumors.

    3rd. ed. Geneva 1999.

    15. Galbenu P. Morfopatologia cancerului bronhopulmonar, Ed. Universal, Bucureti

    2000, 47-68.

    16. Brambilla E. Preinvasive bronchial lesions: molecular pathology Handout IAP Nagoya

    2000, 450-454.

  • 60

    17. Bliss D, Battey J, Linnoila R et al. Expression of the atrial natriuretic factor gene in

    small cell lung cancer tumors and tumor cell lines. J Nat Cancer Inst, 1990;82:305-308.

    18. Holland, Bast, Morton, Frei III, Kufe, Weichselbaum. Cancer medicine 4th ed, 1997,

    Williams & Wilkins. Cancer of the lung, Clinical Presentation, 1736-1738; Paraneoplastic

    syndromes, 1149-1162; vol. 2.

    19. DeVita Jr, Hellman, Rosenberg. Cancer, Principles and Practice of Oncology, 5th ed,

    1997, Lippincott-Raven. Lung Cancer, Clinical Features, 866-868; Paraneoplastic

    syndromes, 2397-2418.

    20. Pazdur R, Lawrence R, William J, Lawrence D. Cancer Management: A

    multidisciplinary Approach, Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes,

    2004;959-980.

    21. Bild E, Miron L. Terapia cancerului: ghid practic. Elemente fundamentale de

    diagnostic i tratament multimodal. Editura Tehnopress, Iai, 2003, 72-94.

    22. Grancea V. Bazele radiologiei i imagisticii medicale. Ed. Med Amaltea, 1996, 105-

    109.

    23. Zaharia C, rlea A, Lupescu I, Georgescu . Diagnosticul imagistic al cancerului

    bronhopulmonar. Ed. Universal, Bucureti, 2000, 90-158.

    24. Hansell DM. Thoracic Imaging in: Part C. Principles of diagnosis and treatment,

    Respiratory Medicine, Gibson et al. Saunders, 2003, vol.1, 316-352.

    25. Ciprut T. Diagnosticul nodulului pulmonar solitar.Cartea Universitar 2004, 59-100.

    26. Pierard P, Vermylen P, Bosschaerts T, Roufosse C, Sculier Jp et al. Synchronous

    roentgenographically occult lung carcinoma in patients with resecable primary lung

    cancer. Chest 2000;117:779-85.

    27. The Place for PET: The Online Handbook for Reffering Physicians and Imagers,

    Medscape, 2005

    28. Dwamena B, Sonnad S, Angobaldo J, Wahl R. Metastases from NSCLC: mediastinal

    staging in the 1990s. Meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology 1999;213:530-

    536.

    29. Ulmeanu R. Tez de doctorat: Aportul bronhoscopiei i al tomografiei computerizate

    n diagnosticul cancerului pulmonar, Universitatea de Medicin i Farmacie Craiova

    2006, 100-179.

    30. Tsuboi E. Atlas of Transbronchial biopsy. Igaku-Shoin, Tokyo1970.

  • 61

    31. Cunanan OS. The flexible fiberoptic bronchoscope in foreign body removal;

    Experience in 300 cases. Chest 1978;73:725.

    32. Ulmeanu R, Ulmeanu DI, Crisan E, Mihlan FD, Stoica R, Ion I, Bleort S, Cordos I,

    Posea R, Paleru C, Andreescu I, Cadar G, Macri A, Marica C, Spanu I. Interventional

    bronchology and extreme measures the unique lung. Eur Resp Society Annual

    Congress, Stockholm Final Programme 2007, 236, 1976, ISSN 0903-1936.

    33. Edell ES, Cortese DA. Bronchoscopies phototherapy with hematoporphyrin

    derivative for treatment of localized bronchogenic carcinoma; A 5-year experience.

    Mayo Clin Proc 1997;62:8.

    34. Boyden EA. Segmental Anatomy of the Lungs. A Study of the Patterns of the

    Segmental Bronchi and Related Pulmonary Vessels. McGraw-Hill, New York 1955.

    35. Ulmeanu R, Crian E, Stoica R, Cadar G. Desobstructive lasertherapy Nd-YAG laser

    with JET ventilation Twelve mounth form the debut in Romania, 13th World Congress

    for Bronchology (WCB), 9th International Conference on Bronchoalveolar Lavage.

    Barcelona, Spain, 20 -23 June 2004, P014: 71.

    36. Hayata Y, Kato H, Konaka C, Ono J, Takizawa N. Hematoporphyrin derivative

    fluorescence and laser photoradiation in the treatment of lung cancer. Chest

    1982;16:1080.

    37. Ulmeanu R, Ulmeanu DI, Crian E, Mihlan FD, Stoica R, Ion I, Alexe M, Grigore P,

    Bleort S, Cordo I, Posea R, Paleru C, Andreescu I, Cadar G, Macri A, Marica C, Spnu V,

    Tnsescu M, Constantin N. Bronhoscopia intervenional n situaii limit - plmnul

    unic, Al XX-lea Congres al Societii Romne de Pneumologie, Constanta 29-31 mai 2008,

    Pneumologia 2008;57(1):145.

    38. Ulmeanu R, Crisan E, Galbenu P, Andreescu I. Romanian smoker with lung cancer a

    review of 10836 cases, Eur Respir J 2005, Copenhagen Denmark;26:Suppl.49:320s.

    39. Ulmeanu R, Crian E, Mihlan FD, Macri A, Stoica R, Alexe M. The role of

    fibrobronchoscopy in undiagnosed hemoptysis Abstracts - World Congress on the Lung

    Health and 10th ERS Annual Congress -Florence, Italy, august 30-september 3, 2000, ERJ

    2000, august, vol 16;suppl31:223s.

    40. Marsh BR, Frost JK, Erozan YS, Carter D. Occult bronchogenic carcinoma, endoscopic

    localization and television documentation. Cancer 1972;30:1348.

    41. Ono R, Edell ES, Ikeda S. Newly developed bronchoscope. In: Recent advances in

    bronchoesophagology, p. 49. Inoue T, Fukuda H, Sato T, Hinohara T eds, Elsevier,

    Amsterdam 1990.

  • 62

    42. Edell ES, Cortese DA. Bronchoscopic localization and treatment of occult lung

    cancer. Chest 1989;96:919.

    43. Ono R, Suemasu K, Matsunaka T. Bronchoscopic ultrasonography in the diagnosis of

    lung cancer. Jpn J Clin Oncol 1993;23:24.

    44. Wang KP, Terry PB. Transbronchial needle aspiration in the diagnosis and staging of

    bronchogenic carcinoma. Am Rev Respir Dis 1983;127:344.

    45. Ulmeanu R, Mihlan FD. The diagnostic contribution of the fiberbronchoscopy in the

    case of patients smokers with a long standing cough. Am J Resp Crit Care Med. Abstracts

    2002 International Conference, 17-22 may Atlanta, vol.165;8:B9.

    46. Ulmeanu R, Crian E, Cipru T, Cordo I, Stoica R, Mihlan FD, Macri A, Paleru C, Saon

    C, Alexe M, Grigore P. Why the fibrobronchoscopy (FB) and the CT-scan have the same

    importance for establishing the correct staging of lung carcinoma a 4 years study in a

    respiratory unit, Eur Respir J 2001, Berlin, Germany;18:Suppl33:325s.

    47. Woolner LB, Fontana RS, Cortese DA, Sanderson DP, Bernatz PE, Payne WS,

    Pairolero PC, Piehler JM, Taylor WF. Roentgenographically occult lung cancer, pathologic

    findings and frecquency of multicentricity during a 10-year period, Mayo Clin Proc

    1984;59:453.

    48. Kondo D, Imaizumi M, Abe T, Naruke T, Suemasu K. Endoscopic ultrasound

    examination for mediastinal lymph node metastases of lung cancer. Chest 1990;98:586.

    49. Selecky PA. Evaluation of hemoptysis through the bronchoscope. Chest

    1978;73:741.

    50. Kusunoki Y, Imamura F, Uda H, Mano M, Horai T. Early detection of lung cancer with

    laser-induced fluorescence endoscopy and spectrofluorometry. Chest 2000;118:1776-

    1782.

    51. Miyazu Y, Miyazawa T, Iwamoto Y, Kano K, Kurimoto N. The Role of Endoscopic

    Techniques, Laser-Induced Fluorescence Endoscopy and Endobronchial Ultrasonography

    in Choice of Appropriate Therapy for bronchial Cancer. J Bronchol 2001;8:10-16.

    52. Khanavkar B. Auto-Fluorescence (LIFE) Bronchoscopy in the diagnosis of Early Lung

    Cancer. Results of 400 Examinations and European Early Lung Cancer Study, Abstracts

    from symposium. Diagnosis and endobronchial management of early lung cancer,

    1998;12-14.

    53. Krasnik M, Vilmann P, Larsen S, Jacobsen G. Preliminary experience with a new

    method of endoscopic transbronchial real time ultrasound guided biopsy for diagnosis of

    mediastinal and hilar lesions. Thorax 2003;58:1083-1086.

  • 63

    54. MacDougall B, Wenerman B. The value of sputum cytology. J Gen Intern Med

    1992;7:11-13.

    55. Ciuleanu T. Carcinoamele bronhopulmonare: principii i practic. Editura Medical

    Universitar Iuliu Haieganu, Cluj-Napoca, 2003;2-74.

    56. Holland JF et al. Cancer Medicine, 4th edition, Editura Williams & Wilkins, Baltimore,

    vol. II, 1999;1723-1756.

    57. Liu N, Spitz M, Kemp B et al. Adenocarcinoma of the lung in young patients. Cancer

    2000; 88:1837- 41.

    Gibbs A, Whimster W. Tumors of the lung and pleura in Fletcher D. Diagnostic

    histopathology of tumors, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1995;127-151.

    58.

    Colby TV, Koss NM, Travis DW. Tumors of the lower respiratory tract, Atlas of tumor

    pathology Armed Forces Institute of Pathology, Washington 1995.

    59.

    60. Brambilla E, Travis W, Colby T, Corrin B, Shimosato Y. The New World Health

    Organization Classification of Lung Tumors. Eur Respir J 2001;18:1059-1068.

    61. Jimenez AI, Fernandez P, Dominguez O et al. Growth and molecular profile of lung

    cancer celles expressing ectopic LKB I: down regulation of the phosphattidylinositol -

    phosphate kinase PTEN pathway. Cancer Res 2003;63:1382-1388.

    62. Fishback NF, Travis WD, Moran CA et al. Pleomorphic (spindle and giant cell) carci-

    nomas of the lung: a clinicopathologic study of 78 cases. Cancer 1994;73:2936-2945.

    63. Travis WD, Travis LB, Percy C et al. Lung cancer incidence and survival by histologic

    type. Cancer 1995;75:191-202.

    64. Gazdar AF, Kadoyama C, Venzon D et al. Association between histologic type and

    neuroendocrine differentiation on drug sensitivity on lung cancer cell lines. N C I Monogr

    1992;191-196.

    65. Zakowsky MF. Pathology of small cell carcinoma of the lung. Sem in oncol 2003;30:3-8.

    66. Robin L, Wittekind C. TNM, clasificarea tumorilor maligne. UICC, Uniunea

    Internaional de Lupt mpotriva Cancerului. Ediia a VI-a, 2002.

    Morrow P, Kim E. New Biological Agents in the Treatment of Advanced Non-Small Cell

    Lung Cancer. Semin Respir Crit Care Med 2005;26(3):323-332.

    67.

    National Cancer Institute. Non-Small Cell Lung Cancer, Small Cell Lung Cancer (PDQ):

    Treatment Health Professional Version, last modified 11/09/2006.

    68.

  • 64