cancer why? how evolution shapes...
TRANSCRIPT
Alberto Bardelli
Cancer why?
how evolution shapes tumors
“ Cancer research is the single largest
human research endeavour in history "
“ La ricerca sul cancro è il più grande
sforzo di ricerca nella storia dell’umanità”
Richard Sullivan MD PhD
Director Institute of Cancer Policy
Kings College London
Cancro, perchè?
Come mai non sempre è curabile?
6.8 million Deaths
11 million New Cases
25 million Living with Cancer
Il Cancro nel 2016
17 million Deaths
27 million New Cases
75 million Living with Cancer
Il Cancro nel 2030
Il cancro è una malattia dei geni
Il Corriere della Sera, 8 Ottobre 2015
Gennaio 2015
Incidenza tumori dell’esofago
Eredità Virus
Agenti fisici
Cosa danneggia i nostri geni?
Agenti chimici
DNA
DNA
DIETA
TABACCO
ALCOL
LUCE SOLARERADIAZIONI
INQUINAMENTO
VIRUS
……….
Il cancro è però principalmente una malattia dell: _ _ _
I NOSTRI GENI “INVECCHIANO”
Età
Incidenza tumori
Mutazioni ed espansione clonale nella cute
Mortincorena et al., Science 2016
La nostra vita media si allungaprogressivamente
Anche la vita media dei cinesi si allunga
La maggior parte dei tumori richiedono anniper svilupparsi, spesso decenni
Geni e cancro
Il genoma umano = 46 cromosomi
Il genoma umano = Enciclopedia
Courtesy of Bert Vogelstein
23 cromosomi / libri arrivano dal papà
23 cromosomi / libri arrivano dalla mamma
Il genoma umano
• Ogni gene è una singola pagina che
contiene circa ~1500 caratteri
Il genoma umano
• Ogni gene è una pagina che contiene
circa 1500 caratteri
• I geni sono organizzati in libri (cromosomi) di
circa 1000 pagine ognuno
Il genoma umano
• Ogni gene è una pagina che contiene circa
~1500 caratteri
• I geni sono organizzati in libri (cromosomi) di
circa 1000 pagine ognuno
• Il Genoma è una enciclopedia di 46 libri
(23 libri da ogni genitore)
• 44 pagine con errori di ortografia
• 11 pagine mancanti
• 8 pagine duplicate
Il genoma tumorale = Enciclopedia
Courtesy of Bert Vogelstein
Il genoma tumorale = Enciclopedia
In realtà è più semplice di cosi
Solo una piccola parte delle mutazioni/errori
di ortografia sono coinvolti nello sviluppo dei tumori
Cancro, perchè?
Come mai non sempre è curabile?
Dalla chemioterapia alla medicina di precisione
La mostarda azotata 1914-18
Porto di Bari, 2 Dicembre 1943
105 bombardieri Junkers Ju 88
appartenenti alla Luftflotte 2 tedesca
bombardarono le navi da trasporto
ancorate alla fonda del porto; l'attacco
causò perdite per gli Alleati seconde solo
all'attacco giapponese di Pearl Harbor.
Un ufficiale medico americano, il dott.
Stewart F. Alexander, fu inviato a Bari. Il Dr
Alexander ha conservato molti campioni di
tessuto dalle vittime sottoposte ad autopsia
e dopo la seconda guerra mondiale questi
campioni hanno permesso lo sviluppo della
prima forma di chemioterapia a base di
iprite, la mecloretamina (mustine)
Fu colpita anche la nave porta munizioni
USS John Harvey che trasportava nelle
sue stive un carico classificato come top-
secret e solo pochi ufficiali della nave, e tra
questi il comandante ne erano a
conoscenza.
La USS John Harvey trasportava un carico
segreto di bombe armate di iprite liquida
La chemioterapia (nel 2015)
La medicina di precisione
Responder (15%)
PIK3CA and/or PTEN (15%)
BRAF (5-10%)
KRAS/PIK3CA/PTEN
BRAF/PIK3CA/PTENKRAS-NRAS (35-45%)
Non responder 4x WT
(oncogene to be found)HER2 amplification (3%)
MET amplification (2%)
KRAS amplification (1%)
La Medicina di Precisione
Ogni paziente va seguito individualmente
e le cure sono personalizzate
18 Maggio 2001
Come mai non sempre è curabile?
I pazienti sono fra loro diversi.
Anche i tumori sono incredibilmente diversi fra loro!
Non così Ma così
What are we up against ?
La terapia provoca la continua
evoluzione delle cellule del cancro
Terapia
Sensitive tumor cell
Resistant tumor cells
Baseline Partial response Progression
Terapie e evoluzione clonale
NRAS
KRAS
BRAF
MET
Misale et al., Cancer Discovery 2014
On the Origin of Species,
November 1859; Charles
Darwin
NEJM,
March 2012; Charles
Swanton
Cancro ed evoluzione
Come possiamo misurare l’evoluzione?
La biopsia liquida
Diaz and Bardelli JCO 2014
Liquid biopsies: In blood veritas
DiAGNOSIS:
genotyping cfDNA in the blood to
determine the tumor profile
SURGERY:
tumor cfDNA is not present, the
patient is disease free
MINIMAL RESIDUAL
DISEASE:
tumor cfDNA is still present
in the circulation
TREATMENT:
analysis tumor cfDNA for real time
monitoring of response to treatment
FOLLOW UP:
patient monitoring throughout the
treatment course to assess response
and resistance
RESISTANCE:
emergence of genetic
alterations associated with
drug resistance
Siravegna and Bardelli, Genome Biology 2014
Targeted therapies for colorectal cancers
HER2 amplified Microsatellite unstable (MSI)