Câncer de Reto: Tratamento Quimioterápico

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<ul><li><p>As Diretrizes Clnicas na Sade Suplementar, iniciativa conjunta</p><p>Associao Mdica Brasileira e Agncia Nacional de Sade Suplementar, tem por</p><p>objetivo conciliar informaes da rea mdica a fim de padronizar condutas que</p><p>auxiliem o raciocnio e a tomada de deciso do mdico. As informaes contidas</p><p>neste projeto devem ser submetidas avaliao e crtica do mdico, responsvel</p><p>pela conduta a ser seguida, frente realidade e ao estado clnico de cada paciente.</p><p>1</p><p>Autoria: Sociedade Brasileira de Cancerologia</p><p>Elaborao Final: 31 de janeiro de 2011</p><p>Participantes: Fernandes Jr AS, Lima AAPR, Lima EM, Horta HL,Coutinho LFP, Neuenschwamde LC, Martins SPS, Souza TF</p></li><li><p>Cncer de Reto: Tratamento Quimioterpico2</p><p>DESCRIO DO MTODO DE COLETA DE EVIDNCIA:Reviso da literatura.</p><p>GRAU DE RECOMENDAO E FORA DE EVIDNCIAA: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistncia.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistncia.C: Relatos de casos (estudos no controlados).D: Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em consensos, estudos fisiolgicos</p><p>ou modelos animais.</p><p>OBJETIVO:Estabelecer as indicaes e os esquemas quimioterpicos utilizados nos vrios estadiosdo cncer de clon.</p><p>CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.</p></li><li><p>Cncer de Reto: Tratamento Quimioterpico 3</p><p>INTRODUO</p><p>O cncer de reto acomete aproximadamente 41 milpacientes nos Estados Unidos (EUA) por ano. A cirurgia aprincipal arma na terapia curativa. A taxa de sobrevida em 5anos para estadios I, II e III de aproximadamente 80-90%,50-60% e 30-40%, respectivamente.</p><p>O fator de risco mais importante a histria familiar decncer de clon e reto e predisposio gent ica aodesenvolvimento de doenas crnicas do intestino (como aspoliposes adenomatosas), alm de uma dieta com base emgorduras animais, baixa ingesta de frutas, vegetais e cereais,assim como consumo excessivo de lcool e tabagismo. Aprtica de atividade fsica regular est associada a um baixorisco de desenvolvimento do cncer de clon e reto. A idadetambm considerada um fator de risco, uma vez que tanto aincidncia como a mortalidade aumentam com o avanar daidade.</p><p>A deteco precoce de plipos adenomatosos colorretais(precursores do cncer de clon e reto) e de cnceres localizados possvel pela pesquisa de sangue oculto nas fezes e por meiode mtodos endoscpicos. Mesmo em pases com recursosabundantes, como os EUA, tm se encontrado dificuldadesna realizao de avaliao diagnstica por exames endoscpicosem pacientes com presena de sangue oculto nas fezes,impossibilitando a implantao de rastreamento populacional.</p><p>O estadiamento baseia-se no exame fsico, radiografia dotrax, colonoscopia, tomografias abdome e pelve, CEA(antgeno carcino-embrionrio). A ressonncia magntica(RM) de pelve o melhor exame para identificar a invaso domesorreto (estudo Mercury). A ultrassonografia (US)endorretal tem os melhores ndices de sensibilidade eespecificidade para a avaliao da extenso do tumor (T). Atomografia computadorizada (TC), a RM e o US tmsensibilidade e especificidade similares para a deteco dostatus linfonodal.</p></li><li><p>Cncer de Reto: Tratamento Quimioterpico4</p><p>Os sistemas de estadiamento utilizados paradefinir extenso da doena ao diagnstico so aclassificao de Dukes e TNM.</p><p> T0 sem evidncia tumor Tis tumor in situ T1 invade submucosa T2 invade muscular prpria T3 invade a subserosa T4 invade outros rgos ou estruturas e/</p><p> ou perfura peritneo visceral Nx linfonodos regional, no pode ser</p><p> acessado N0 sem linfonodos N1 1-3 linfonodos N2 maior ou igual 4 linfonodos Mx sem pesquisa de metstases distncia M1 metstases distncia M0 sem metstases distncia</p><p>O seguimento dos pacientes submetidos atratamentos curativos ainda motivo de muitodebate. H seis estudos aleatorizados quecompararam a utilizao de estratgiasintensivas ou de rotina para o seguimentodestes pacientes. Cinco estudos no mostrarambenefcios com a estratgia intensiva.</p><p>Entretanto, h falhas importantes nosdesenhos destes estudos, inclusive com aincluso de pacientes com estadio I em quatrodeles. Trs meta-anlises evidenciarammodestos ganhos de sobrevida com oseguimento mais intensivo.</p><p>As recomendaes da ASCO e do NCCNpossuem diferenas sutis, mas ambasincorporando estratgias mais intensivas desde2005. Geralmente recomenda-se o examefsico (a cada 3 meses, nos primeiros 2 anos ecada 6 meses aps, at 5 anos), dosagem deCEA (a cada 3 meses, nos primeiros 2 anos ecada 6 meses aps, at 5 anos), TC de traxe abdome anualmente nos primeiros 3 anos,caso o paciente tenha indicao de tratamentocurativo de resgate (NCCN recomendatambm TC de pelve anual, enquanto a ASCOrecomenda este exame apenas nos casos detumores de reto).</p><p>1. QUAL O TRATAMENTO DE ESCOLHA PARACNCER DE RETO ESTADIOS CLNICOS 0 E I ?</p><p>O tratamento cirrgico o padro ouro parapacientes nos estadios clnicos 0 e I, no havendoindicao de quimioterapia neoadjuvante. Estudoretrospectivo avaliou 1114 com tumores pT1-pT2,tratados exclusivamente com cirurgia convencionalou resseco local, seguidos por 8 anos e verifica-se a recorrncia local de 14,4% para resseco locale 9,5% para resseco convencional. Houve menormorbidade cirrgica para resseco local (4,4 versus12,7%, p</p></li><li><p>Cncer de Reto: Tratamento Quimioterpico 5</p><p>Os ndices de resposta completa foram de 15% eos de preservao de esfncter, de 78%1(C).</p><p>Avaliando-se pacientes com tumores de retomdio ou distal, menores que 4 cm e ocupandomenos de 40% da circuferncia, submetidos aresseco com preservao esficteriana, no seobserva benefcio no tratamento adjuvante com5-fluouracil ou radioterapia. Em seguimentomnimo de 5 anos, obser va-se taxa derecorrncia local de 4% para T1 e de 16% paraT22(A).</p><p>RecomendaoO tratamento cirrgico associado ou no a</p><p>radioterapia est indicado nos estadios 0 e I,no sendo preconizada a quimioterapianeoadjuvante.</p><p>2. H INDICAO DE TRATAMENTONEOADJUVANTE PARA ESTADIOS II E III?</p><p>Nos estadios II e III, est indicado otratamento neoadjuvante para pacientes comadenocarcinoma de reto. Para pacientes estadioII baixo risco (cT3N0), uma anliseretrospectiva de 188 pacientes T3N0diagnosticados com US endorretal e RNMrevelou que 22% deles apresentavamlinfonodos positivos na pea cirrgica apstratamento combinado e 18% foram realmentesupertratados3(B). Entretanto, o tratamentoneoadjuvante utilizado para os pacientesestadio II cT3N0, j que no h comoselecionar pacientes candidatos a cirurgiaisolada apenas com o estadiamento clnico.</p><p>RecomendaoEst indicado tratamento neoadjuvante</p><p>para os estadios II e III.</p><p>3. QUAL O PAPEL DA RADIOTERAPIANEOADJUVANTE ISOLADA PARA ESTADIOS IIE III?</p><p>O papel da radioterapia neoadjuvante foicomparada com o tratamento cirrgico exclusivoe com vrias doses de radiao.</p><p>Em pacientes que receberam baixas dosesde radioterapia neoadjuvante, no houveaumento de controle local ou sobrevidacomparada com somente tratamentocirrgico4(A). Com o uso de moderada dose deradioterapia (35Gy em 15 dias), a taxa de falhalocal em 5 anos menor no grupo comradioterapia (30 versus 15%, p=0,003), poremno h melhora da sobrevida global (59,1 versus69,1%, p=0,08)5(A). A alta dose deradioterapia tambm foi avaliada naneoadjuvncia com ou sem boost. Houveaumento da taxa de resposta (24 versus 2%) eaumento da preservao esfncter no grupo comboost (76% versus 44%, p=0,004). No houvediferena de morbidade, recorrncia local esobrevida em 2 anos6(A).</p><p>RecomendaoNo est indicada a radioterapia isolada,</p><p>considerando que no h aumento da sobrevidae reduo da recorrncia local.</p><p>4. QUAL O MELHOR TRATAMENTO ADJUVANTE:PR-OPERATRIO OU PS-OPERATRIO?</p><p>Estudo com 823 pacientes com cncer retalT34 ou N positivo avaliou radioterapia 50,4Gycombinada com 5-fluorouracil (1000 mg/m2/dia EVIC) por 5 dias, na primeira e na quintasemana de radioterapia, no pr ou no ps-operatrio. O tratamento pr-operatrio</p></li><li><p>Cncer de Reto: Tratamento Quimioterpico6</p><p>resultou em uma reduo da recidiva local (6%versus 13%, p=0,006), maior taxa depreservao de esfncter anal (39% versus 19%,p=0,004), mas no havendo diferena nasobrevida entre os grupos (76 versus 74%,p=0,8)7(A).</p><p>No entanto, a quimiorradioterapia ps-operatria tambm empregada, comumentechamada como esquema sanduche, ou seja,quimioterapia baseada em 5-Fluorouraciladministrada depois da quimiorradioterapia8(A).Poucos estudos avaliaram o efeito da qui-mioterapia adjuvante aps tratamento comquimiorradioterapia neoadjuvante e cirurgia. Oestudo EORTC 22.921 no mostrou benefciona taxa de recorrncia local com 5-Fluorouraciladjuvante aps quimiorradioterapia e cirurgia(OD 0,87; IC 95%: 0,72-1,04, p=0,13) e asobrevida livre de doena foi similar entre osgrupos9(A).</p><p>Estudo NSABP R-03 mostra benefcioestatstico de sobrevida livre de recorrnciae tendncia de ganho de sobrevida globalpa ra o g rupo com t ra tamento p r -operatrio (74,5% X 65,6%, p=0,065).O estudo teve um recrutamento insatis-fatrio (267 pacientes de 900 planejados)sem fora de evidncia para se afirmar emganho de sobrevida global com a estratgiapr-operatria10(A).</p><p>RecomendaoIndica-se o emprego da neoadjuvncia no</p><p>tratamento do cncer de reto para pacientesT3-T4 ou N positivo. Esta estratgiapossibilita maior taxa de preservao doesfncter anal e menores taxas de recorrncialocal.</p><p>5. QUAL O TRATAMENTO PADRONEOADJUVANTE PARA CANCER RETAL ESTADIOII E III?</p><p>Atualmente, a quimiorradioterapia otratamento padro neoadjuvante para tumoresestadios clnicos II e III. Em estudo com 762pacientes (adenocarcinoma de reto localmenteavanado T3/T4), foram randomizados em 2grupos (radioterapia isolada com 45Gys versusquimiorradioterapia com 5 fluorouracil 350 mg/m2/dia e leucovorim 20 mg/m2/dia por 5 diasdurante a primeira e quinta semana daradioterapia). A terapia combinada apresentoumaior taxa de resposta completa (11,4% versus3,6%, p=0,0001), menor recorrncia local(8,1% versus 16,5%, p=0,004), porm semdiferena na sobrevida global (67,9% versus67,4%, p=0,684)11(A).</p><p>O estudo EORTC 22921 avaliou aquimiorradioterapia versus radioterapia isoladaneoadjuvante e a quimioterapia adjuvante ps-operatria. Aps quimiorradioterapia neoadju-vante, nota-se benefcio na reduo do tamanho(p=0,001), estadios pT e pN menos avanados(p=0,001), menor nmero de linfonodosexaminados (p=0,046) e menor taxa de invasolinfovascular (p= 0,008)9(A).</p><p>A combinao quimiorradioterapia superiora radioterapia ou quimioterapia exclusiva. Istofoi verificado no estudo fase III que constatouque a quimiorradioterapia apresenta melhorcontrole local (82% versus 67%, p=0,03), tempopara falha do tratamento (63% versus 44%,p=0,003), assim como na sobrevida cncerespecfico (72% versus 55%, p=0,02), no sendoverificado benefcio na sobrevida global (66%versus 53%, p= 0,09)12(A).</p></li><li><p>Cncer de Reto: Tratamento Quimioterpico 7</p><p>RecomendaoEst indicado o tratamento neoadjuvante</p><p>com quimioterapia e radioterapia em pacientescom adenocarcinoma de reto. A adio daquimioterapia proporciona melhores taxas decontrole local.</p><p>6. QUAIS SO OS ESQUEMAS TERAPUTICOSUTILIZADOS NO TRATAMENTO NEOADJUVANTEPARA ESTADIOS II-III?</p><p>As doses da radioterapia e as tcnicasso s imi l a r e s nos d i v e r so s e s tudos ,entretanto para os quimioterpicos hma io r va r i ab i l i dade . A lguns dadosretrospectivos sugerem que o uso do 5-Fluorouracil infusional melhor do queem bolus, pois aumenta a taxa de respostapatolgica completa nos pacientes comcncer de reto localmente avanado13(A).</p><p>Os esquemas so baseados nasfluoropirimidinas (5-fluorouracil oucapecitabina). Inmeros estudos fase I/II tmdemonstrado que quimiorradioterapia comcapecitabina bem tolerada, com moderadatoxicidade em paciente com estadio II e III docncer retal, e que produz efeito similar infusode 5-Fluorouracil e radioterapia14(A)15(D). Oestudo NSABP-04, que se encontra emandamento, compara o 5-Fluorouracil versuscapecitabina como radiossensibilizante naneoadjuvncia para cncer retal.</p><p>O uso de FOLFOX ou capecitabina,antes ou aps tratamento cirrgico, umaextrapolao dos dados validados paraclon16,17(A). Estudo preliminar fase I comoxaliplatina e 5-Fluorouracil e Leucovorimparecem apresentar benefcio na reduo no</p><p>estadiamento, mas so necessrios estudosfase III para estabelecer esta conduta18(B).Em um estudo mais recente, 25 pacientescom adenocarcinoma de reto mdio ou baixorecorrente ou localmente avanada receberamoxaliplatina 60mg/m2 semanalmente por 6semanas e 5-Fluorouracil (200-225mg/m2)associados a radioterapia (50,4Gy). Houve28% de resposta patolgica completa e 50%dos tumores residuais no eram transmuraise linfonodos negativos19(A). Estudo fase IIECOG 3201 investiga efeito da adio daoxaliplatina (FOLFOX) ou irinotecano(FOLFIRI) ao 5FU e Leucovorim naquimioterapia adjuvante para estadios II eIII de cncer retal aps quimiorradioterapiapr ou ps-operatria. Relatos iniciais indi-cam que o FOLFOX pode ser seguro nestespacientes20(D).</p><p>O uso do XELOX (capecitabina 1650mg/m2 por dia do D1 ao D14 e D22 ao D35associado a oxaliplatina 50 mg/m2 nos dias1, 8 , 22 e 29) concomitante radioterapia(50,4Gy em 28 fraes) foi avaliado em umestudo com 77 pacientes com T3/T4 oulinfonodos positivos. Apresentou respostapatolgica completa em 24% (IC 95%, 14%a 36%)21(B). Em um estudo fase II foiavaliado XELOX (capecitabina 1.650 mg/m2</p><p>nos dias 1 a 14 e 22 a 35, e a oxaliplatina foiadministrada 50 mg/m2 nos dias 1, 8, 22 e29. Aps a cirurgia, o paciente recebeu 4ciclos de XELOX adjuvante (capecitabina1.000 mg/m2, nos dias 1 a 14, e oxaliplatina130 mg/m2, no D1). Houve respostapatolgica completa em 16% dos pacientes,regresso do tumor em mais de 50% eresseco completa em 95% dos pacientes,com preservao de esfncter em 77%22(B).</p></li><li><p>Cncer de Reto: Tratamento Quimioterpico8</p><p>Quanto ao uso do irinotecano, umestudo multiinstitucionalisado RTOGcom 106 pacientes com cncer retal T3/T4 utilizou Fluorouracil (225 mg/m2/d i a , p o r 7 d i a s ) c o n c o m i t a n t e aradioterapia hiperfracionada (55,2 a 60Gy) ou Fluorouracil infusional (225 mg/dia, 5 dias por semana) associado aoi r inotecano (50 mg/m 2 uma vez porsemana por 4 semanas) e concomitante radioterapia fracionada. A respostapatolgica completa foi similar em ambosos braos do estudo(28%)23(A).</p><p>RecomendaoRecomenda-se o uso de radioterapia</p><p>associada ao uso de Fluorouracil e Leuco-vorin (esquema em bolus ou infusional,preferencialmente).</p><p>7. QUAL O PAPEL DA QUIMIOTERAPIA E SEUSESQUEMAS TERAPUTICOS APS OTRATAMENTO NEOADUVANTE E DA CIRURGIANOS PACIENTES ESTADIOS II E III DO CNCERDE RETO?</p><p>No ps-operatrio, prefervel o uso de 5-Fluorouracil de forma infusional do que embolus, associado a radioterapia plvica. Estaforma foi associada a menor taxa de recada(p=0,01) e melhor sobrevida global(p=0,005)24(A)8(A). Entretanto, estudo faseIII, com seguimento de 5,7 anos, comparou usode 5-Fluorouracil infusional versus bolusconcomitante radioterapia ps-operatria,demonstrando resultados similares quanto asobrevida global (p= 0,17), sobrevida livre dedoena (p= 0,25), porm com maior toxicidadehematolgica8(A).</p><p>Como citado anteriormente, o estudoEORTC 22921 analisou tambm em umasegunda randomizao ps-operatria com 4ciclos de 5-Fluorouracil e leucovorin versu...</p></li></ul>