cÃ¢ncer de reto: tratamento quimioterÃ¡pico

As Diretrizes Clínicas na Saúde Suplementar, iniciativa conjunta

Associação Médica Brasileira e Agência Nacional de Saúde Suplementar, tem por

objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que

auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas

neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável

pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

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Autoria: Sociedade Brasileira de Cancerologia

Elaboração Final: 31 de janeiro de 2011

Participantes: Fernandes Jr AS, Lima AAPR, Lima EM, Horta HL,Coutinho LFP, Neuenschwamde LC, Martins SPS, Souza TF

Câncer de Reto: Tratamento Quimioterápico2

DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA:Revisão da literatura.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIAA: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.C: Relatos de casos (estudos não controlados).D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos

ou modelos animais.

OBJETIVO:Estabelecer as indicações e os esquemas quimioterápicos utilizados nos vários estadiosdo câncer de cólon.

CONFLITO DE INTERESSE:Nenhum conflito de interesse declarado.

Câncer de Reto: Tratamento Quimioterápico 3

INTRODUÇÃO

O câncer de reto acomete aproximadamente 41 milpacientes nos Estados Unidos (EUA) por ano. A cirurgia é aprincipal arma na terapia curativa. A taxa de sobrevida em 5anos para estadios I, II e III é de aproximadamente 80-90%,50-60% e 30-40%, respectivamente.

O fator de risco mais importante é a história familiar decâncer de cólon e reto e predisposição genét ica aodesenvolvimento de doenças crônicas do intestino (como aspoliposes adenomatosas), além de uma dieta com base emgorduras animais, baixa ingesta de frutas, vegetais e cereais,assim como consumo excessivo de álcool e tabagismo. Aprática de atividade física regular está associada a um baixorisco de desenvolvimento do câncer de cólon e reto. A idadetambém é considerada um fator de risco, uma vez que tanto aincidência como a mortalidade aumentam com o avançar daidade.

A detecção precoce de pólipos adenomatosos colorretais(precursores do câncer de cólon e reto) e de cânceres localizadosé possível pela pesquisa de sangue oculto nas fezes e por meiode métodos endoscópicos. Mesmo em países com recursosabundantes, como os EUA, têm se encontrado dificuldadesna realização de avaliação diagnóstica por exames endoscópicosem pacientes com presença de sangue oculto nas fezes,impossibilitando a implantação de rastreamento populacional.

O estadiamento baseia-se no exame físico, radiografia dotórax, colonoscopia, tomografias abdome e pelve, CEA(antígeno carcino-embrionário). A ressonância magnética(RM) de pelve é o melhor exame para identificar a invasão domesorreto (estudo Mercury). A ultrassonografia (US)endorretal tem os melhores índices de sensibilidade eespecificidade para a avaliação da extensão do tumor (T). Atomografia computadorizada (TC), a RM e o US têmsensibilidade e especificidade similares para a detecção dostatus linfonodal.


Os sistemas de estadiamento utilizados paradefinir extensão da doença ao diagnóstico são aclassificação de Dukes e TNM.

T0 – sem evidência tumor Tis – tumor in situ T1 – invade submucosa T2 – invade muscular própria T3 – invade a subserosa T4 – invade outros órgãos ou estruturas e/

ou perfura peritôneo visceral Nx – linfonodos regional, não pode ser

acessado N0 – sem linfonodos N1 – 1-3 linfonodos N2 – maior ou igual 4 linfonodos Mx – sem pesquisa de metástases à distância M1 – metástases à distância M0 – sem metástases à distância

O seguimento dos pacientes submetidos atratamentos curativos ainda é motivo de muitodebate. Há seis estudos aleatorizados quecompararam a utilização de estratégiasintensivas ou de rotina para o seguimentodestes pacientes. Cinco estudos não mostrarambenefícios com a estratégia intensiva.

Entretanto, há falhas importantes nosdesenhos destes estudos, inclusive com ainclusão de pacientes com estadio I em quatrodeles. Três meta-análises evidenciarammodestos ganhos de sobrevida com oseguimento mais intensivo.

As recomendações da ASCO e do NCCNpossuem diferenças sutis, mas ambasincorporando estratégias mais intensivas desde2005. Geralmente recomenda-se o examefísico (a cada 3 meses, nos primeiros 2 anos ecada 6 meses após, até 5 anos), dosagem deCEA (a cada 3 meses, nos primeiros 2 anos ecada 6 meses após, até 5 anos), TC de tóraxe abdome anualmente nos primeiros 3 anos,caso o paciente tenha indicação de tratamentocurativo de resgate (NCCN recomendatambém TC de pelve anual, enquanto a ASCOrecomenda este exame apenas nos casos detumores de reto).

1. QUAL É O TRATAMENTO DE ESCOLHA PARA

CÂNCER DE RETO ESTADIOS CLÍNICOS 0 E I ?

O tratamento cirúrgico é o padrão ouro parapacientes nos estadios clínicos 0 e I, não havendoindicação de quimioterapia neoadjuvante. Estudoretrospectivo avaliou 1114 com tumores pT1-pT2,tratados exclusivamente com cirurgia convencionalou ressecção local, seguidos por 8 anos e verifica-se a recorrência local de 14,4% para ressecção locale 9,5% para ressecção convencional. Houve menormorbidade cirúrgica para ressecção local (4,4 versus12,7%, p<0,001)1(C).

A radioterapia neoadjuvante exclusiva emtumores pT2 baixo pode aumentar aressecabilidade, com preservação de esfíncter anal.

TNM DUKES

ESTADIO 0 Tis N0 M0

ESTADIO I T1 N0 M0 A

T2 N0 M0 A

ESTADIO IIA T3 N0 M0 B

ESTADIO IIB T4 NO M0

ESTADIO IIIA T1-2 N1 M0 C

ESTADIO IIIB T3-4 N1 M0

ESTADIO IIIC Qualquer T N2 M0

ESTADIO IV Qualquer T Qualquer N M1


Os índices de resposta completa foram de 15% eos de preservação de esfíncter, de 78%1(C).

Avaliando-se pacientes com tumores de retomédio ou distal, menores que 4 cm e ocupandomenos de 40% da circuferência, submetidos aressecção com preservação esficteriana, não seobserva benefício no tratamento adjuvante com5-fluouracil ou radioterapia. Em seguimentomínimo de 5 anos, obser va-se taxa derecorrência local de 4% para T1 e de 16% paraT22(A).

RecomendaçãoO tratamento cirúrgico associado ou não a

radioterapia está indicado nos estadios 0 e I,não sendo preconizada a quimioterapianeoadjuvante.

2. HÁ INDICAÇÃO DE TRATAMENTO

NEOADJUVANTE PARA ESTADIOS II E III?

Nos estadios II e III, está indicado otratamento neoadjuvante para pacientes comadenocarcinoma de reto. Para pacientes estadioII baixo risco (cT3N0), uma análiseretrospectiva de 188 pacientes T3N0diagnosticados com US endorretal e RNMrevelou que 22% deles apresentavamlinfonodos positivos na peça cirúrgica apóstratamento combinado e 18% foram realmentesupertratados3(B). Entretanto, o tratamentoneoadjuvante é utilizado para os pacientesestadio II cT3N0, já que não há comoselecionar pacientes candidatos a cirurgiaisolada apenas com o estadiamento clínico.

RecomendaçãoEstá indicado tratamento neoadjuvante

para os estadios II e III.

3. QUAL É O PAPEL DA RADIOTERAPIA

NEOADJUVANTE ISOLADA PARA ESTADIOS IIE III?

O papel da radioterapia neoadjuvante foicomparada com o tratamento cirúrgico exclusivoe com várias doses de radiação.

Em pacientes que receberam baixas dosesde radioterapia neoadjuvante, não houveaumento de controle local ou sobrevidacomparada com somente tratamentocirúrgico4(A). Com o uso de moderada dose deradioterapia (35Gy em 15 dias), a taxa de falhalocal em 5 anos é menor no grupo comradioterapia (30 versus 15%, p=0,003), poremnão há melhora da sobrevida global (59,1 versus69,1%, p=0,08)5(A). A alta dose deradioterapia também foi avaliada naneoadjuvância com ou sem boost. Houveaumento da taxa de resposta (24 versus 2%) eaumento da preservação esfíncter no grupo comboost (76% versus 44%, p=0,004). Não houvediferença de morbidade, recorrência local esobrevida em 2 anos6(A).

RecomendaçãoNão está indicada a radioterapia isolada,

considerando que não há aumento da sobrevidae redução da recorrência local.

4. QUAL É O MELHOR TRATAMENTO ADJUVANTE:PRÉ-OPERATÓRIO OU PÓS-OPERATÓRIO?

Estudo com 823 pacientes com câncer retalT3–4 ou N positivo avaliou radioterapia 50,4Gycombinada com 5-fluorouracil (1000 mg/m2/dia EVIC) por 5 dias, na primeira e na quintasemana de radioterapia, no pré ou no pós-operatório. O tratamento pré-operatório


resultou em uma redução da recidiva local (6%versus 13%, p=0,006), maior taxa depreservação de esfíncter anal (39% versus 19%,p=0,004), mas não havendo diferença nasobrevida entre os grupos (76 versus 74%,p=0,8)7(A).

No entanto, a quimiorradioterapia pós-operatória também é empregada, comumentechamada como esquema “sanduíche”, ou seja,quimioterapia baseada em 5-Fluorouraciladministrada depois da quimiorradioterapia8(A).Poucos estudos avaliaram o efeito da qui-mioterapia adjuvante após tratamento comquimiorradioterapia neoadjuvante e cirurgia. Oestudo EORTC 22.921 não mostrou benefíciona taxa de recorrência local com 5-Fluorouraciladjuvante após quimiorradioterapia e cirurgia(OD 0,87; IC 95%: 0,72-1,04, p=0,13) e asobrevida livre de doença foi similar entre osgrupos9(A).

Estudo NSABP R-03 mostra benefícioestatístico de sobrevida livre de recorrênciae tendência de ganho de sobrevida globalpa ra o g rupo com t ra tamento p r é -operatório (74,5% X 65,6%, p=0,065).O estudo teve um recrutamento insatis-fatório (267 pacientes de 900 planejados)sem força de evidência para se afirmar emganho de sobrevida global com a estratégiapré-operatória10(A).

RecomendaçãoIndica-se o emprego da neoadjuvância no

tratamento do câncer de reto para pacientesT3-T4 ou N positivo. Esta estratégiapossibilita maior taxa de preservação doesfíncter anal e menores taxas de recorrêncialocal.

5. QUAL É O TRATAMENTO PADRÃO

NEOADJUVANTE PARA CANCER RETAL ESTADIO

II E III?

Atualmente, a quimiorradioterapia é otratamento padrão neoadjuvante para tumoresestadios clínicos II e III. Em estudo com 762pacientes (adenocarcinoma de reto localmenteavançado T3/T4), foram randomizados em 2grupos (radioterapia isolada com 45Gys versusquimiorradioterapia com 5 fluorouracil 350 mg/m2/dia e leucovorim 20 mg/m2/dia por 5 diasdurante a primeira e quinta semana daradioterapia). A terapia combinada apresentoumaior taxa de resposta completa (11,4% versus3,6%, p=0,0001), menor recorrência local(8,1% versus 16,5%, p=0,004), porém semdiferença na sobrevida global (67,9% versus67,4%, p=0,684)11(A).

O estudo EORTC 22921 avaliou aquimiorradioterapia versus radioterapia isoladaneoadjuvante e a quimioterapia adjuvante pós-operatória. Após quimiorradioterapia neoadju-vante, nota-se benefício na redução do tamanho(p=0,001), estadios pT e pN menos avançados(p=0,001), menor número de linfonodosexaminados (p=0,046) e menor taxa de invasãolinfovascular (p= 0,008)9(A).

A combinação quimiorradioterapia é superiora radioterapia ou quimioterapia exclusiva. Istofoi verificado no estudo fase III que constatouque a quimiorradioterapia apresenta melhorcontrole local (82% versus 67%, p=0,03), tempopara falha do tratamento (63% versus 44%,p=0,003), assim como na sobrevida câncerespecífico (72% versus 55%, p=0,02), não sendoverificado benefício na sobrevida global (66%versus 53%, p= 0,09)12(A).


RecomendaçãoEstá indicado o tratamento neoadjuvante

com quimioterapia e radioterapia em pacientescom adenocarcinoma de reto. A adição daquimioterapia proporciona melhores taxas decontrole local.

6. QUAIS SÃO OS ESQUEMAS TERAPÊUTICOS

UTILIZADOS NO TRATAMENTO NEOADJUVANTE

PARA ESTADIOS II-III?

As doses da radioterapia e as técnicassão s imi l a r e s nos d i v e r so s e s tudos ,entretanto para os quimioterápicos háma io r va r i ab i l i dade . A lguns dadosretrospectivos sugerem que o uso do 5-Fluorouracil infusional é melhor do queem bolus, pois aumenta a taxa de respostapatológica completa nos pacientes comcâncer de reto localmente avançado13(A).

Os esquemas são baseados nasfluoropirimidinas (5-fluorouracil oucapecitabina). Inúmeros estudos fase I/II têmdemonstrado que quimiorradioterapia comcapecitabina é bem tolerada, com moderadatoxicidade em paciente com estadio II e III docâncer retal, e que produz efeito similar à infusãode 5-Fluorouracil e radioterapia14(A)15(D). Oestudo NSABP-04, que se encontra emandamento, compara o 5-Fluorouracil versuscapecitabina como radiossensibilizante naneoadjuvância para câncer retal.

O uso de FOLFOX ou capecitabina,antes ou após tratamento cirúrgico, é umaextrapolação dos dados validados paracólon16,17(A). Estudo preliminar fase I comoxaliplatina e 5-Fluorouracil e Leucovorimparecem apresentar benefício na redução no

estadiamento, mas são necessários estudosfase III para estabelecer esta conduta18(B).Em um estudo mais recente, 25 pacientescom adenocarcinoma de reto médio ou baixorecorrente ou localmente avançada receberamoxaliplatina 60mg/m2 semanalmente por 6semanas e 5-Fluorouracil (200-225mg/m2)associados a radioterapia (50,4Gy). Houve28% de resposta patológica completa e 50%dos tumores residuais não eram transmuraise linfonodos negativos19(A). Estudo fase IIECOG 3201 investiga efeito da adição daoxaliplatina (FOLFOX) ou irinotecano(FOLFIRI) ao 5FU e Leucovorim naquimioterapia adjuvante para estadios II eIII de câncer retal após quimiorradioterapiapré ou pós-operatória. Relatos iniciais indi-cam que o FOLFOX pode ser seguro nestespacientes20(D).

O uso do XELOX (capecitabina 1650mg/m2 por dia do D1 ao D14 e D22 ao D35associado a oxaliplatina 50 mg/m2 nos dias1, 8 , 22 e 29) concomitante à radioterapia(50,4Gy em 28 frações) foi avaliado em umestudo com 77 pacientes com T3/T4 oulinfonodos positivos. Apresentou respostapatológica completa em 24% (IC 95%, 14%a 36%)21(B). Em um estudo fase II foiavaliado XELOX (capecitabina 1.650 mg/m2

nos dias 1 a 14 e 22 a 35, e a oxaliplatina foiadministrada 50 mg/m2 nos dias 1, 8, 22 e29. Após a cirurgia, o paciente recebeu 4ciclos de XELOX adjuvante (capecitabina1.000 mg/m2, nos dias 1 a 14, e oxaliplatina130 mg/m2, no D1). Houve respostapatológica completa em 16% dos pacientes,regressão do tumor em mais de 50% eressecção completa em 95% dos pacientes,com preservação de esfíncter em 77%22(B).


Quanto ao uso do irinotecano, umestudo multiinstitucionalisado RTOGcom 106 pacientes com câncer retal T3/T4 utilizou Fluorouracil (225 mg/m2/d i a , p o r 7 d i a s ) c o n c o m i t a n t e aradioterapia hiperfracionada (55,2 a 60Gy) ou Fluorouracil infusional (225 mg/dia, 5 dias por semana) associado aoi r inotecano (50 mg/m 2 uma vez porsemana por 4 semanas) e concomitanteà radioterapia fracionada. A respostapatológica completa foi similar em ambosos braços do estudo(28%)23(A).

RecomendaçãoRecomenda-se o uso de radioterapia

associada ao uso de Fluorouracil e Leuco-vorin (esquema em bolus ou infusional,preferencialmente).

7. QUAL É O PAPEL DA QUIMIOTERAPIA E SEUS

ESQUEMAS TERAPÊUTICOS APÓS O

TRATAMENTO NEOADUVANTE E DA CIRURGIA

NOS PACIENTES ESTADIOS II E III DO CÂNCER

DE RETO?

No pós-operatório, é preferível o uso de 5-Fluorouracil de forma infusional do que embolus, associado a radioterapia pélvica. Estaforma foi associada a menor taxa de recaída(p=0,01) e melhor sobrevida global(p=0,005)24(A)8(A). Entretanto, estudo faseIII, com seguimento de 5,7 anos, comparou usode 5-Fluorouracil infusional versus bolusconcomitante à radioterapia pós-operatória,demonstrando resultados similares quanto asobrevida global (p= 0,17), sobrevida livre dedoença (p= 0,25), porém com maior toxicidadehematológica8(A).

Como citado anteriormente, o estudoEORTC 22921 analisou também em umasegunda randomização pós-operatória com 4ciclos de 5-Fluorouracil e leucovorin versus semtratamento pós-operatório. Houve tendênciaque favorece a quimioterapia adjuvante quantoa sobrevida livre de progressão (58% versus 52%,p=0,15) e sobrevida global (67% versus 63%,p=0,12)9(A).

Análise exploratória não planejada, realizadaapós o estudo, mostrou ganho de sobrevidaglobal nos pacientes que haviam conseguidoum “downstaging” eficaz (para T0-2) com otratamento concomitante pré-operatório ereceberam a quimioterapia adjuvante emrelação aos pacientes com “downstaging” paraT3-4 e que também receberam quimioterapiaadjuvante.

Com dados deste estudo EORTC, realizou-se análise comparando em quatro braços com1.011 pacientes com T3Nq ou T4No. Avaliou-se 45Gy pré-operatória combinada ou não a 5-fluorouracil 350 mg/m2/dia mais leucovorin 20mg/m2/dia em bolus por 5 dias, na primeira equinta semanas de radioterapia, seguido pelomesmo regime de quimioterapia por 4 ciclos nopós-operatório ou observação. Não houvediferença de sobrevida global nos quatro braços,independente da quimioterapia combinada ounão (p=0,43) ou adjuvante (p= 0,50). Porém,houve maior redução tumoral (p<0,001) eredução do estadiamento (p<0,001) quandocomparado à radioterapia exclusiva25(A).

Estudos em andamento (Chronicle –pacientes randomizados para capecitabina eoxaliplatina pós-cirurgia e Gercor – fluoracil e


leucovorin com ou sem irinotecano no pós-operatório) têm por objetivo esclarecer estaquestão. Inclusive, com o resultado destesestudos, poderemos definir qual o melhoresquema quimioterápico a ser usado no pós-operatório.

RecomendaçãoConsiderando a melhor taxa recorrência

local, o uso de quimioterapia com fluorouracile leucovorin após o tratamento neoadjuvante ecirúrgico pode ser considerado. Recomenda-seo uso de radioterapia associada ao uso defluorouracil e leucovorin.

8. PODEMOS PRIVAR O PACIENTE DA MORBIDADE

DO TRATAMENTO CIRÚRGICO?

Diversos estudos têm mostrado taxas deresposta patológica completa comquimiorradioterapia que podem alcançar até25% dos pacientes. Alguns autores questionama possibilidade de usar o tratamento radio equimioterápicos exclusivos como tratamentodefinitivo, poupando o paciente da morbidadeoperatória.

De forma retrospectiva, 265 pacientes (20%eram cT2N0) tratados com radioterapia equimioterapia com fluoracil e leucovorin foramreavaliados clinicamente com TC associada ounão a ultrassonografia endorretal (não foirealizada RM), após 8 semanas do tratamento.Pacientes com resposta clínica incompleta foramsubmetidos à ressecção e pacientes com respostacompleta foram observados26(C). No grupo daobservação, após média de seguimento de 57meses, foram vistas taxas de sobrevida câncerespecíficas e sobrevida global de 92% e 100%,

respectivamente. A taxa de recorrência local foide 7%27(C).

Devido à natureza retrospectiva dos dadose à grande parcela de pacientes estadio clínicoI na amostra, não podemos concluir pelotratamento conservador como melhor estra-tégia para estes pacientes.

Para pacientes inoperáveis (morbidades quecontraindiquem a cirurgia), o tratamentoconservador deve ser considerado nos estadiosiniciais.

RecomendaçãoCirurgia é modalidade fundamental da

abordagem do câncer de reto inicial.

9. QUANDO DA APRESENTAÇÃO INICIAL DO

TUMOR COM DOENÇA AVANÇADA, DEVE-MOS INDICAR A ABORDAGEM CIRÚRGICA

DO TUMOR PRIMÁRIO?

Não há estudos prospectivos que abordemesta frequente dúvida da prática clínica.

Quando, inicialmente, além da doençametastática, o paciente apresenta sintomasrelacionados ao tumor primário (sangramento,obstrução ou perfuração), consensualmenteindica-se a cirurgia.

Com o paciente assintomático e uma doençametastática potencialmente ressecável, a decisãoé mais difícil. Usualmente têm-se indicado oinício da quimioterapia e radioterapia, buscando-se alcançar uma resposta tumoral que possibiliteuma cirurgia de menor porte, avaliando-seconcomitantemente a sensibilidade do tumor aotratamento sistêmico26(C)28(B).


Para os pacientes com doença metastáticasabidamente irressecável, não há consenso. Aschances de complicação do tumor primário sãobaixas.

RecomendaçãoNão há evidência para se apontar uma

diretriz única. Recomendamos a análiseindividual dos casos, considerando-se a presençade sintomas e a possibilidade de metastatectomiacomo fatores fundamentais para a tomada destadecisão.

10. COMO CONDUZIR O PACIENTE NO ESTADIO IV?

A maior parte dos pacientes com câncer dereto metastático não pode ser curada e, destaforma, o tratamento paliativo com quimio-terapia pode ser iniciado. A média de sobrevidade um paciente que não recebe a quimioterapiapaliativa é de aproximadamente cinco a seismeses (p=0,006). Com a quimioterapia há umaumento na sobrevida media e sobrevida livrede progressão. Estes benefícios são maispronunciados com os regimes contendooxaliplatina e irinotecano combinados com5FU29,30(A).

RecomendaçãoRecomenda-se a quimioterapia paliativa

exclusiva para pacientes com estadio IV.

11. QUAL É A MELHOR MANEIRA DE SE UTILIZAR

A QUIMIOTERAPIA PALIATIVA (ESTADIO IV):AGENTES ISOLADOS DE FORMA SEQUENCIAL

OU COMBINADOS?

A quimioterapia tem por princípio aumentara sobrevida associada a qualidade de vida pormeio da estabilização da doença28(B)29(A). A

quimioterapia paliativa foi abordada em 2estudos: FOCUS e CAIRO. Em ambosestudos, a média de sobrevida global foi similarpara terapias com agentes únicos de formasequencial e na terapia combinada (16,3 e 17,4meses), porém quando se analisou a sobrevidalivre de progressão, verificou-se que foi maiorpara terapia combinada. Assim, para pacientescom câncer de colorretal metastático irressecável,o tratamento com a terapia combinada é aprimeira escolha propiciando a exposição àcombinação de agentes ativos. Isto é melhoralcançado utilizando combinações duplas(FOLFOX, FOLFIRI, XELOX)30,31(A). Estemodelo de tratamento foi proposto pelo estudoTournigand, que demonstrou a maior sobrevidamédia, de 21 meses, com a terapiacombinada32(A).

RecomendaçãoEstá indicada a quimioterapia combinada,

podendo ser utilizados os esquemas FOLFOX,FOLFIRI ou XELOX, com benefício nasobrevida.

12. QUAIS SÃO AS DROGAS UTILIZADAS NA

QUIMIOTERAPIA PALIATIVA?

A fluoropirimidinas, ir inotecano eoxaliplatina são os 3 quimioterápicos ativospara câncer de colorretal metastático. Oestudo fase III verificou que pacientesexpostos às 3 classes de drogas durante otratamento têm maior média de sobrevida. Osesquemas considerados como primeira linhasão baseados nos esquemas FOLFOX eFOLFIRI, que usam oxaliplatina eirinotecano, respectivamente32-35(A). Umestudo fase III com 220 pacientes comparou


FOLFOX6 versus FOLFIRI, e não houvediferença de taxa de resposta, sobrevida livrede progressão e sobrevida global, deaproximadamente 21 meses para ambos.Outro estudo fase III, com 336 pacientesrandomizados para FOLFOX4 versusFOLFIRI, confirmou estes dados31,36(A).

O FOLFOX4 consiste em oxaliplatina 85mg/m2 no D1, leucovorim 200 mg/m2 em 2horas no D1, 5-FU 400 mg/m2 em bolus,seguido de 600 mg/m2 por 22 horas, a cada 2semanas37(A).

O FOLFOX6 consiste em oxaliplatina 85mg/m2 em 2 horas no D1, leucovorim 400 mg/m2 por 2 horas também no D1, e 5FU 400mg/m2 em bolus, seguido do 5FU 2.400-3.000mg/m2 por 46 horas a cada 2 semanas, emcombinação com bevacizumabe 5 mg/kg em 10minutos no D1, cada 2 semanas31(A).

O esquema FOLFIRI consiste noirinotecano 180 mg/m2, em 90 minutos,seguido de leucovorim 400 mg/m2 em duashoras com irinotecano, seguido por 5FU 400mg/m2 em bolus, seguido por 5 FU 2400 mg/m2 por 46 horas, a cada 2 semanas31(A).

Quanto ao uso da capecitabina, suaassociação com oxaliplatina (XELOX ouCAPOX) foi estudada e vários estudos faseIII conduzidos, comparando XELOX eFOLFOX como primeira e segunda linhasde tratamento para câncer de colorretalmeta s t á t i co . Nenhum dos e s tudosdemonstrou inferioridade entre as drogasquanto a taxa de resposta, sobrevida livrede progressão e sobrevida global29,38-42(A).

O XELOX consiste em capecitabina 1.000mg/m2 por 2x dia por 14 dias, a cada 21dias, associada a oxaliplatina 130 mg/m2

no D1 a cada 21 dias. Sua associação comirinotecano (XELIRI) foi avaliada noestudo fase III BICC-C, porém devido àstox i c idade s impor tante s , não érotineiramente recomendado43(A).

RecomendaçãoRecomenda-se o uso de esquemas baseado

em fluoropirimidinas associadas ao irinotecanoou oxaliplatina.

13. QUAIS SÃO AS TOXICIDADES DESTES

ESQUEMAS TERAPÊUTICOS?

Para o esquema FOLFIRI, as principaistoxicidades são diarreia, alopecia e neutropeniasgraus 3 e 4. Geralmente, a toxicidade do irinotecanonão é cumulativa e ele pode ser continuado até aprogressão da doença. Sua dose deve ser reduzidana hiperbilirrubinemia, em decorrência de suametabolização hepática44(B).

A oxaliplatina é dose limitante e tem efeitocumulativo, causa predominantementeneuropatia. Isto ocorre com dose cumulativamaior que 680 mg/m2 45(A).

RecomendaçãoA indicação de cada esquema terapêutico,

considerando a sua toxicidade, deve serindividualizada, baseando-se nos efeitos cola-terais apresentados pelos pacientes.

14. QUAL É A DURAÇÃO DO TRATAMENTO

PALIATIVO?


Com os novos tratamentos para câncer decolorretal estadio IV, os pacientes apresentamsobrevida superior a 2 anos e são tratadoscomo pacientes crônicos. A oxaliplatina e oirinotecano estão implicados com os principaisefeitos colaterais que limitam a qualidade devida durante o tratamento. Muitos estudosverificaram que pacientes interrompem otratamento devido a toxicidades, apesar daresposta tumoral.

Mais de 50% pacientes descontinuavam otratamento FOLFOX por outras razões que nãoa progressão da doença46(A).

Dois estudos fase II abordaram algumasestratégias, como OPTIMOX 1 que comparouFOLFOX contínuo versus manutenção com5FU+LV47(A), e OPTIMOX 2, que comparoumanutenção da quimioterapia usando regimesem oxaliplatina versus intervalos semquimioterapia48(A).

O primeiro estudo mostrou que houveausência de neurotoxicidade com oxaliplatinaintermitente, porém sem efeito aparente nasobrevida global, sobrevida livre de progressão ouduração do controle da doença. O segundodemonstrou que a manutenção da quimioterapiaem relação à ausência da mesma resulta em umatendência a prolongar a sobrevida livre deprogressão (36 vs. 29 semanas, p=0,08) esobrevida global (6 vs. 19 meses, p=0,0549),sem demonstrar benefício na redução datoxicidade48(A).

O estudo fase III NO16966, que des-continuou do bevacizumabe e oxaliplatina, semmanutenção da quimioterapia, foi associado aredução da sobrevida livre de progressão (9,4para 8 meses, p=0,0023)49(A).

Em relação ao irinotecano, não há trabalhosque demonstrem diferenças na toxicidade dotratamento entre terapia contínua versusintermitente.

RecomendaçãoO emprego da quimioterapia intermitente

não reduz a toxicidade importante das drogas edeterminada perda de sobrevida global e livre dedoença.

15. QUAL É O PAPEL DOS ANTICORPOS

MONOCLONAIS NA TERAPIA PARA O CÂNCER

DE RETO METASTÁTICO?

BEVACIZUMABE

O bevacizumabe é um anticorpo monoclonalhumanizado que se liga ao fator de crescimentoendotelial vascular (VEGF), fazendo com queocorra uma redução da quantidade de ligantecirculante e, com isso, inibição da ativação doreceptor.

O primeiro estudo a avaliar o seu papel nocâncer de cólon foi um pequeno estudo fase IIcom 104 pacientes, portadores de câncer colorretalmetastático, virgens de tratamento quimioterápicoprévio para a doença metastática. Foramrandomizados em 3 grupo: Quimioterapia (5-fluorouracil 500 mg/m2 + leucovorim 500 mg/m2 – esquema Roswell Park) associado ou não aouso do bevacizumabe nas doses de 5 mg/kg ou 10mg/kg a cada 2 semanas. Nos grupos tratados como bevacizumabe, houve aumento na taxa deresposta [17% - IC 95%, 7% a 34% x 40%(p=0,02), x 24% (p=0,43), respectivamente)],aumento no tempo mediano de progressão dedoença [5,2 (95% - IC 3,5 a 5,6 meses) x 9,0meses (95% - IC, 5,8 a 10,9 meses, respecti-


vamente)] x 7,2 meses (95% IC 3,8 a 9,2 meses)e aumento na mediana de sobrevida [13,8 95% -IC 9,1 a 23,0 meses) x 21,5 (95% - IC 17,3 aindeterminado) x 16,1 meses (95% - IC 11,0 a20,7 meses), respectivamente] assim comoaumento em efeitos adversos como trombose (comum caso fatal de tromboembolismo), hipertensão,proteinúria e epistaxe. Uma crítica a este estudo éa não uitilização da oxaliplatina ou irinotecanonos esquemas de quimioterapia de primeira linhapara o câncer colorretal50(A).

Posteriormente, um estudo fase III com 813pacientes com câncer colorretal metastático avaliouo tratamento quimioterápico com o esquema IFL(irinotecano, fluorouracil e leucovorim) associadoao bevacizumabe (5 mg/kg a cada 2 semanas) ouplacebo. Houve um ganho na mediana de sobrevida(20,3 x 15,6 meses, p< 0,001), na mediana desobrevida livre de progressão (10,6 x 6,2 meses,p< 0,001), aumento na taxa de resposta (44,8 x34,8%, p= 0,004) e na duração da resposta (10,4x 7,1 meses, p=0,001) a favor do braço dobevacizumabe. Em relação à toxicidade, houveaumento na incidência de qualquer evento G3-4na ordem de 10% no grupo do bevacizumabe(principalmente por um aumento na taxa dehipertensão G3); destaca-se o aumento dos casosde perfuração intestinal no grupo do bevacizumabe(6 casos com 1 óbito). A taxa de pacientes querecebeu quimioterapia de segunda linha comoxaliplatina foi similar nos 2 grupos51(A).

Em estudo avaliando 313 pacientesaleatorizados 1:1:1 e um braço tratado comfluorouracil, leucovorin e bevacizumabe, foiavaliada a segurança do esquema IFL +bevacizumabe. Após a primeira análise interina(após conclusão que o IFL+B apresentava umasegurança aceitável), o grupo do 5FU+LV+B

(110 pacientes) foi suspenso e desconsiderado naanálise final. Além disso, o tempo de duração dotratamento foi diferente entre os braços: 27,6semanas IFL + placebo contra 40,4 semanasIFL + bevacizumabe51(A).

Realizou-se análise conjunta de 2 estudos faseII com o 3º braço do estudo anteriormente citado(5FU+LV+B), totalizando 241 pacientestratados com 5FU+LV ou IFL x 249 pacientes5FU+LV+B. Observa-se ganho na sobrevidamediana (17,9 x 14,6 meses, p=0,008), nasobrevida livre de progressão (8,8 x 5,6 meses, p<0,0001) e na taxa de resposta (34,1 x 24,5%,p=0,019) no grupo que utilizou bevacizumabe52(A).

Estudo avaliou a segurança da adminis-tração da oxaliplatina em combinação com3 diferentes regimes de administração dasfluoropirimidinas (FOLFOX6, bFOL,CapeOX), com ou sem o bevacizumabe, emquimioterapia de primeira linha, para câncerco lor re ta l metas tá t i co . Quando secomparou os grupos que uti l izaram obevacizumabe com o grupo que não utilizou,obser vou-se ganho na taxa de respostaglobal [41% (IC 95% - 27 a 56; 20% (IC95% - 10 a 34); 27% (IC 95% - 15 a 42)]para cada esquema de oxa l ip la t ina ,respectivamente, versus 52% (IC 95% - 40a 64); 39% (IC 95% - 27 a 51); 47% (IC95% - 34 a 58), para cada esquema deoxaliplatina com bevacizumabe, respectiva-mente, tempo para progressão de doença esobrevida global (19,2 (IC 95% - 14,2 a24,9); 17,9 (IC 95% - 11,5 a 24,6) e 17,2(IC 95% - 12,5 a 22,3) meses para osesquemas sem bevacizumabe versus 26,1 (IC95% - 18,0 a NE); 20,4 (IC 95% - 18,4 a25,3) e 24,6 meses (IC 95% - 21,4 a 31,6)


para os esquemas com bevac izumaberespectivamente). Considerando todos ospacientes tratados, a mediana de sobrevidafoi de 18,2 (sem o bevacizumabe) versus23,7 (com bevacizumabe) meses . Noentanto, como este estudo não havia sidodesenhado para comparar as coortes queusaram ou não o bevacizumabe, não foirealizada uma análise estatística para asobrevida53(A).

Em estudo aleatorizado com 1.401 pacientespara o tratamento de câncer colorretal metastáticode primeira linha, em uma avaliação 2 x 2,comparou-se XELOX x FOLFOX4, além daadição de bevacizumabe x placebo. Houve aumentona mediana de sobrevida livre de progressão (9,4 x8,0 meses, p=0,0023) entre o grupo do beva-cizumabe x placebo, respectivamente. A diferençana mediana de sobrevida global (21,3 meses x 19,9meses, p=0,07) não foi estatisticamente significante,assim como as taxas de resposta. Uma maiorproporção de pacientes descontinuou o tratamentoem decorrência de eventos adversos nos grupos combevacizumabe (30% x 21%). Das quatro perfuraçõesgastrointestinais no grupo tratado com bevacizumabe,uma foi fatal. Houve também aumento nos eventostromboembólicos no grupo tratado combevacizumabe. Neste estudo, o tempo de tratamentofoi similar entre o grupo do bevacizumabe e o placebo(mediana de ± 6 meses)54(A).

Um outro estudo avaliou a quimioterapia desegunda linha com oxaliplatina; 829 pacientes comcâncer de cólon metastático previamente tratadoscom irinotecano + fluoropirimidina foramaleatorizados em 3 braços: FOLFOX4 +bevacizumabe (10 mg/kg) versus FOLFOX4 versusbevacizumabe isolados. A sobrevida mediana foi de12,9 x 10,8 x 10,2 meses, respectivamente,p=0,0011. A mediana de sobrevida livre de

progressão foi de 7,3 x 4,7 x 2,7 meses,respectivamente, p<0,0001. Resposta global22,7% x 8,6% x 3,3%, respectivamente, p<0,0001. Houve uma maior taxa de eventos adversosG3-4 no grupo FOLFOX4 + bevacizumabe,quando comparado com quimioterapia isolada (75%x 61%). Dentre esses eventos destacaram-se:sangramento gastrointestinal e hipertensão. Nosbraços tratados com bevacizumabe ocorreram duasmortes por hemorragia no SNC (uma em cadabraço) e seis perfurações intestinais, sendo duasfatais. Uma crítica que pode ser observada nesteestudo foi a diferença na duração mediana dotratamento, fato que pode ter influenciado o seuresultado: FOLFOX4 + bevacizumabe 10 ciclos,FOLFOX4 7 ciclos e bevacizumabe isolado 4ciclos55(A).

TOXICIDADE

Em relação à toxicidade relacionada aobevacizumabe destacaram-se: aumento dahipertensão grau 3, aumento da proteinúria, alémde eventos com maior potencial de gravidade, comoo aumento nos casos de perfuração gastrointestinale de eventos trombóticos arteriais (que inclueminfarto agudo do miocárdio, angina, acidentevascular cerebral e ataque isquêmicotransitório)56(C).

CETUXIMABE

O cetuximabe é uma imunoglobulina G1quimérica monoclonal que reconhece e liga-seao domínio extracelular do EGFR, inibindo aativação deste receptor.

Baseado em resultados preliminares deestudos fase II, foi realizado um estudo faseII com 329 pacientes com câncer colônico


que haviam progredido 3 meses após oudurante a quimioterapia baseada emirinotecano. Foi comparada a combinação decetuximabe mais ir inotecano versuscetuximabe isolado, sendo observada uma taxade resposta de 22,9% versus 10,8%,respectivamente, p=0,007. O tempo para aprogressão do tumor foi de 4,1 x 1,5 meses,respectivamente, p<0,001. Não houvediferença na sobrevida global (8,6 x 6,9 meses,p=0,48). A principal toxicidade relacionadaao cetuximabe obser vada foi o rashcutâneo57(A).

QUIMIOTERAPIA DE PRIMEIRA LINHA

Em um estudo, 1.198 pacientes comadenocarcinoma colorretal metastático foramaleatorizados para receber quimioterapia deprimeira linha com FOLFIRI, com ou sem ocetuximabe. Houve um ganho na sobrevida livrede progressão (end point primário) 8,9 x 8,0meses para o grupo tratado com cetuximabe(p=0,048). Não houve diferença na medianade sobrevida global (19,9 x 18,6 meses com esem cetuximabe, respectivamente, p=0,31). Ataxa de resposta foi de 46,9 x 38,7% a favor dogrupo do cetuximabe, p=0,00458(A).

Em uma análise não planejada, de subgrupo,nos casos em que foi possível a análise damutação do K-ras, observou-se maior taxa deresposta no grupo com o K-ras selvagem (wild-type) 59,3 x 43,2% (p=0,03) quando tratadocom o cetuximabe. Este aumento na taxa deresposta levou a aumento da taxa de ressecçãode metástases (ainda não definido se trouxealgum impacto na cura ou sobrevida a longoprazo). A sobrevida livre de progressão napopulação com o K-ras selvagem foi de 9,9

versus 8,7 meses a favor do grupo que utilizouo cetuximabe (p=0,07). Não houve diferençaestatisticamente significante na sobrevida global(p=0,44)58(A).

Ocorreu aumento na incidência de eventosadversos G3-4 no grupo do cetuximabe (79,3 x61,0%), sendo principalmente diarreia, reaçõescutâneas e reações infusionais58(A).

Outro estudo aval iou o papel daassociação do FOLFOX4 com o cetuximabe.Observou-se benefício na associação docetuximabe, nos pacientes com o K-ras wildtype, tanto na taxa de resposta nos (61 x37%, p=0,011) como na redução do riscode progressão da doença (43%, p=0,0163).Não se observou, no entanto, ganho desobrevida global59(A).

TRATAMENTO DE SEGUNDA LINHA

Em estudo fase III, 1.298 pacientesportadores de câncer colorretal, queexperimentaram falência do tratamento apósa primeira linha com FOLFOX foramaleatorizados para receber irinotecano,associado ou não ao cetuximabe. Observou-se aumento na taxa de resposta (16 x 4%, p< 0,0001), na sobrevida livre de progressão(4 x 2,6 meses, p< 0,0001), na qualidade devida e na toxicidade (principalmente rash,diarreia e hipomangesemia) para a associação.Não houve um ganho de sobrevida global(10,7 x 10,0 meses, p=0,71)60(A).

ASSOCIAÇÃO DE ANTICORPOS

Estudo avaliou o tratamento de primeiralinha com capecitabina, oxaliplatina e beva-


cizumabe, com ou sem a associação docetuximabe. No entanto, observou-se piora nasobrevida livre de progressão e na qualidade devida no grupo que associou os doisanticorpos61(C).

PANITUMUMABE

Em pacientes com câncer colorretalrefratários à quimioterapia, o uso do pani-tumumabe foi superior à terapia de suporteclínico, sendo observado benefício na medianade sobrevida livre de progressão (8 semanas x7,2 semanas, p< 0,0001), na taxa de resposta(10% x 0, p<0,0001), porém sem benefíciona sobrevida global62(A).

RecomendaçãoBevacizumabe, recomenda-se o uso com

IFL ou oxaliplatina para câncer retalmetastático, entretanto uma observaçãoque pode ser feita é que esta sobrevida de20 meses já é relatada, atualmente, emestudos que não utilizaram anticorposmonoclonais . A toxic idade e o custorelacionados a esta droga não podem sernegligenciados, não raro estando a mesmaassociada a eventos adversos fatais.

Quanto à adição do cetuximabe notratamento, recomenda-se seu uso, porém compequeno benefício na taxa de resposta e nasobrevida livre de progressão (principalmente nosubgrupo do K-ras selvagem), sem no entantoter sido observado ganho de sobrevida global.O uso deste anticorpo também se relaciona aum aumento na toxicidade.

Os dados relacionados ao panitumumabeainda são imaturos.

16. HÁ CURA PARA PACIENTES COM METÁSTASE

HEPÁTICA ISOLADA?

A única forma curativa para pacientes comestadio IV para fígado é a ressecção da metástasehepática. Quando ela é realizada, a sobrevidaem 4 anos se eleva, em média, 40%63,64(B).

RecomendaçãoPacientes com metástase hepática isolada

devem ser considerados para procedimentocirúrgico.

17. QUAIS SÃO AS INDICAÇÕES DE

QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE EM

PACIENTES COM METÁSTASE HEPÁTICA?

Nos pacientes com possibilidade de ressecçãoimediata do tumor de cólon metastático para ofígado, ou seja, menos de 4 metástases, hápossibilidade de ressecção com margens negativase de manter reserva hepática, não havendoindicação de quimioterapia neoadjuvan-te65(A)66(D). Nos casos de irressecabilidade dasmetátases, os pacientes devem ser submetidos aquimioterapia neoadjuvante, também chamadaquimioterapia de conversão, que tem comoobjetivo tornar as lesões ressecáveis67(D).

A monitorização das lesões deve ser intensivae sugerimos não estender o tratamentoquimioterápico devido à possibilidade detoxicidade hepática causada pela quimioterapia.

RecomendaçãoPacientes com metástases hepáticas

irressecáveis devem ser submetidos aquimioterapia de conversão, com objetivo deressecabilidade a posteriori, no intuito curativo.


18. QUAIS SÃO OS ESQUEMAS TERAPÊUTICOS

UTILIZADOS?

O melhor regime neoadjuvante não está bemestabelecido. Os recomendados são os queapresentam alta taxa de resposta, como FOLFOXou FOLFIRI. Em um estudo prospectivo queavaliou 1.104 pacientes com metástasesirressecáveis no fígado submetidos a quimioterapiacom 5FU e oxaliplativa ou irinotecano, a sobrevidaem 5 e 10 anos foi de 33-23% (p=0,01)68(B).Com a adição de bevacizumabe ou cetuximabe,aumentou-se o potencial de pacientes elegíveis pararessecção, de 14% a 20% - próximo de 50% deaumento na taxa de ressecabilidade69(B). Com aadição de bevacizumabe ou cetuximabe, aumentou-se o potencial de pacientes elegíveis para ressecção,sem entretanto, alterar a sobrevida no grupoestudado69,70(C).

RecomendaçãoRecomenda-se os esquemas FOLFOX ou

FOLIRI nos pacientes estadio IV commetástases hepáticas isoladas, na tentativa deconversão para ressecabilidade. Os anticorposmonoclonais também podem ser usados nestecenário, porém sem adição na sobrevida global.

19. POR QUANTO TEMPO É REALIZADA A

QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE ANTES DA

CIRURGIA?

A cirurgia deve ser feita após constatadaresposta radiológica que tornou a metástasehepática ressecável. As imagens devem serrealizadas a cada 6 semanas após a

quimioterapia. Entre 12-33% dos pacientes têmboa resposta à quimioterapia, permitindoressecção completa (R0). A sobrevida varia de30-35% com a ressecção versus 4-9% semressecção69,71(B)69,70(C). A taxa de respostapatológica completa após neoadjuvância é apenas4-9%, e mesmo os pacientes que tiveramresposta radiológica completa contêm tumoresviáveis (83%) e devem ser submetidos à ressecçãocirúrgica72,73(B). Caso seja factível, a extensãoda ressecção deve incluir segmentos do fígadocom resposta completa à imagem.

RecomendaçãoA cirurgia para ressecção de metástases

hepáticas deve ser realizada assim que constatadaresposta radiológica com metástase ressecável.

20. APÓS A RESSECÇÃO HEPÁTICA É RECO-MENDADO TRATAMENTO ADJUVANTE?

Poucos estudos avaliaram o benefício daquimioterapia adjuvante. O estudo na United StatesCooperative Intergroup mostrou modesto beneficiode sobrevida com terapia combinada intra-arterialhepática e quimioterapia sistêmica com 5 FU.Porém, não se usou oxaliplatina ou irinotecano, quesão hoje drogas indicadas neste cenário74(A).

Na ausência de estudos, recomenda-se o usode quimioterapia adjuvante por 6 meses,contendo preferencialmente a oxaliplatina7(A).

RecomendaçãoUtilização isolada de 5-Fluoraucil, com

discreto ganho de sobrevida.


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cÃ¢ncer de reto: tratamento quimioterÃ¡pico

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