Cáncer de Pulmón 2016 Novedades y Claves

Una mirada al próximo futuro

Carlos Camps

Salamanca, Mayo 2016

Dr Barnett Rosenberg, professor, Michigan State University, circa 1970.

Franco M. Muggia et al. JCO 2015;33:4219-4226

Cisplatin– and oxaliplatin–DNA adducts illustrating major distinguishing features. Carboplatin in biologic fluids undergoes slow chlorination and aquation reactions, resulting in platinum–DNA adducts identical to cisplatin

Step by Step Approach

– Advanced and Metastatic NSCLC

Metanalysis BMJ 1995

Pujol 2006

JCO, 32, 10, 2014: 973-982

Significant milestones in Lung Cancer / GECP

1991 1994 2000 2004 2008 2009 2010 2015

Schiller study NEJM 2002

Cisplatin/Paclitaxel

Cisplatin/Gemcitabine Cisplatin/Docetaxel

Carboplatin/Paclitaxel

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 5 10 15 20 25 30

The first platinum: discovery of cisplatin

1965

Pt

Cl Cl

NH3

NH3

1991 1994 2000 2004 2008 2009 2010 2015

Significant milestones in Lung Cancer / GECP

1965

Avances históricos de biología molecular

1941 Genes codifican las proteínas 1944 DNA molécula portadora de información genética 1953 Determinación de la estructura del DNA

1961 Código Genético, RNA mensajero, regulación génica 1967 Wise y Richardson aislaron DNA ligasa 1973 Stanley Cohen y H. Boyer transformación en bacterias con DNAr 1975 Southern Blotting 1976 Proto-oncogenes (virales) 1977 Fred Sanger secuencia el virus de ADN Ф X174

1978 Biblioteca génica humana 1979-81 genes humanos clonados y secuenciados 1983 Kary Mullis concibe el PCR 1987 Inicia el Proyecto del Genoma Humano

1999 Es secuenciado el cromosoma 22 humano

2000 se presenta 90% borrador genoma humano 2001 se completa el genoma humano. CELERA

…….. Era genómica…….

2012 Proyecto ENCODE (ENcyclopedia Of DNA Elements)

Los avances en el Cáncer de Pulmón. SEOM Sept 2015

Febrero 2001

Celera Genomics

Future Oncology 2015, 11

Gene Incidence

KRAS 15% 25%

EGFR 10% 35%

ALK 3% 7%

MET 2% 4%

HER2 2% 4%

BRAF 1% 3%

PIK3CA 1% 3%

AKT1 1%

MAP2K1 1%

NRAS 1%

ROS1 1%

RET 1%

Single-Driver Mutations in NSCLC How achieve enough cases..?

Lovly C, et al. http://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer. Pao W, Girard N. Lancet Oncol. 2011;12:175-180.

Therapies Matched to Oncogenic Drivers Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC)

Kris M, JAMA 2014

Barreras 1.Escasez muestras biológicas

2.Complejidad alteraciones

moleculares

3.Heterogeneidad

4.Cambios Evolutivos

5.Resistencias

Secuenciación del DNA

Radiactividad - gel

100s bp / día

1980-1990 Fluorescencia - capilar

106 bp / día

1990-2005 > 2005 Next generation

109 bp / día

Plataformas de alto rendimiento para el estudio de mutaciones múltiples

• Mass spectrometry

(Sequenom)

• SNaPShot multiplex PCR

(Applied Biosystems)

• Next generation sequencing

MiSeq, Ion Torrent, etc.

PCR = polymerase chain reaction

Lawrence Nature 2013

Mutaciones Driver vs Passenger

• Driver mutation -Mutación somática conductora- produce una ventaja selectiva por crecimiento diferencial (> oncogenes)

• Passenger mutation -Mutación Pasajera- alteraciones neutrales que no proporcionan ninguna ventaja al tumor (distintas en canceres similares, diferentes entre individuos).

Algunas mutaciones passenger pueden convertirse en conductoras (resistencia a terapia, confieren ventaja selectiva frente al tratamiento: recurrencia)

Punto de vista molecular: Mecanismos de resistencia frente a TKI-EGFR

Stewart, Transl Lung Cancer, 2015

Mechanisms of resistance to crizotinib

Isozaquiet al. Cancers 2015

Heterogeneidad Cancer de Pulmon

Science. 2014, 10; 346(6206): 256–259

Weijing Cai et al. JCO Nov 2015

Heteroneidad ALK/EGFR

Realizar biopsias es esencial en el momento de la progresión para identificar el mecanismo

de resistencia y seleccionar el

tratamiento adecuado

Re-Biopsia

Estrategias de tratamiento en la progresión

Dinámica y

Clonalidad

Obstáculos

• Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC) Dic 2015 Nature Com.

Estudio, 83 investigadores / 78 instituciones, identifica diferencias metodológicas en la secuenciación entre los diferentes centros.

De las más de mil mutaciones somáticas de una sola base del genoma del cáncer, sólo el 40 por ciento eran identificadas por todos los equipos.

Pequeñas inserciones o delecciones más acusado: sólo una única mutación de 337 fue identificada por todos los centros (0,3 por ciento).

NECESIDAD DE USAR TÉCNICAS ULTRASENSIBLES

ctDNA: concentración del 0.01% al 60% del cfDNA Tumor DNA (Mutant)

JCO 2014, 32:579-586

Citation

Cancer

Marker

Stage

Patient

Number

Tissue Analysis Plasma

Analysis

Concordance

Presentation Bayer from

AACR 2013 Nexus Trial

NSCLC EGFR

KRAS

IV 78

78

SOC

SOC

BEAMing

BEAMing

99%

92%

Poster ASCO 2014 from

Astra Zeneca, cross

platform comparison of

Cobas EGFR,

Therascreen,

BioRad and BEAMing

NSCLC L858R

Exon19 del

IV 38 SOC BEAMing 93%

93%

Concordance between tissue and cfDNA on clinically actionable mutations

Ongoing Concordance study: n=150 CRC EGFR-naïve pts. Paired primary vs plasma. Test: OncoBEAM.

The most relevant of ASCO, WCLC, ECC 2015 has been

Immunotherapy

El Renacimiento de la Immunoterapia

BCG, Bacille Calmette-Guerin; mABs, monoclonal antibodies; CA, cancer; IFN-α, interferon alpha; IL-2, interleukin-2

1. Kirkwood JM, Ferrone S, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62(5):309-335. 2. Lesterhuis WJ, Punt CJ, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(8):591-600.

Fase de Entusiasmo Fase Escéptica Fase Renacimiento

1978-1985 1985-1997 1997-

1973 Discovery of the

dendritic cell (Steinman)

1976 1st study

with BCG in bladder CA

1978 Discovery of

tumor specific mABs

1985 1st study with adoptive T-cell transfer in CA

1990s Discovery of

role of checkpoint inhibitors

in CA

1986 IFN-α

(cytokine) approved for

CA

1992 IL-2 (cytokine)

approved for CA

1997 1st mAB

approved for CA

2010 1st cellular

immunotherapy approved for CA

2011 1st checkpoint

inhibitor approved

for CA

1890s 1st CA vaccine

developed (Coley)

Adapted with permission from Lesterhuis WJ, et al2 and Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3445-3455.

3. Krummel MF, Allison JP. J Exp Med. 1995;182(2):459-465. 4. Lotze M. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 9th ed. 2011. 5. Leget GA, Czuczman MS. Curr Opin Oncol. 1998;10(6):548-551.

Antibody Target Company Stage in Development

Ipilimumab CTLA-4 Bristol-Myers Squibb Phase III

Tremelimumab CTLA-4 MedImmune/Astra

Zeneca Phase II

BMS-936558

Nivolumab PD-1 Bristol-Myers Squibb Phase III/Approved USA

MK-3575

pembrozilumab PD-1 Merck Phase III

MPDL-3280A

Atezolizumab PD-L1 Genentech-Roche Phase III

Medi-4736

Durvalumab PD-L1

MedImmune/Astra

Zeneca Phase III

MSB0010718C

Avelumab PD-L1 Merck/Pfizer Phase II

BMS-936559 PD-L1 Bristol-Myers Squibb Phase I

AMP-224

Fc fusion

of PD-L2 GSK Phase I

Immune Checkpoint Inhibitors in NSCLC Immune Checkpoint Inhibitors in NSCLC

Pembrolizumab - KEYNOTE-001-Papel de PD-L1

SLP

Duración de la respuesta

SG

Garon , N Engl J Med, 2015

•Respuesta prolongadas

•Toxicidad favorable

•PD-L1> 50% (un 23% de pacientes) con

mayor posibilidad de beneficio

Pembrolizumab vs Docetaxel

NA NA 12.7 vs 8.5

Ensayos aleatorizados con docetaxel en los últimos 15 años

12.6 vs 9.7

Cuestiones: Inmunoterapia tratamiento de segunda y tercera línea ?

Mok T, ESMO Asia, 2015

30 300 pacientes 30

Cuestiones: es necesario determinar la expresión de PD-L1?

Mok T, ESMO Asia, 2015

KEYNOTE 001

Lawrence, et al. Nature 499, 214–218, 2013

Carga Mutacional y Éxito Inmunoterapia

La respuesta está en el estroma…..

1. Dako 2. Ventana

Pembrolizumab*

(Anti PD-1)

Nivolumab*

(Anti PD-1)

Durvalumab

(Anti PD-L1)

Atezolizumab

(Anti PD-L1)

Diagnostic partner Dako Dako Ventana Ventana

Clones 22C3[1] 28-8[1] SP263[2] SP142[2]

Machines utilized Link 48 Link 48 BenchMark

ULTRA

BenchMark

ULTRA

Compartment TM TM TM TC/IC

Variables % of cells % of cells % of cells % of cells

Definition of

positive

PD-L1(+): > 1%

Strong(+): > 50%

PD-L1(+): >

1%

Strong(+): >

5%

PD-L1(+): ≥ 25%

TC / IC 3(+)

TC / IC 2(+)

TC / IC 1(+)

TC / IC 0(−)

ENSAYOS DISPONIBLES PARA PD-L1 IHC

*FDA-approved assays.

MD companion IVD complementary CE-IVD Research use diagnostic diagnostic IVD-Clas I only

Hirsch, et al AACR 2016- PDL1 Blueprint working group

• TOTAL: 156 IHC slides • N=39 casos x 4 ensayos • Se analizó: expresión de

PDL-1 -> % cél. tumorales y % cél. inmunes

• 2 patólogos Ventana + 1 patólogo Dako

Cut off 1% TPS 1% TPS TC1/IC1 25%TPS

Proyecto BLUEPRINT PD-L1-> COMPARACION DE

ENSAYOS DE IHC DE PD-L1

CONCOARDANCIAS ENTRE LOS ENSAYOS UTILIZANDO

VARIOS CUTOFFS ENSAYOS USANDO SUS CUTOFFs

Conclusiones: • 36.9% de casos discordantes • NO hay estudio de correlación con la clínica, ni con la predicción de la respuesta

25% TPS

TC1/IC1

1% TPS

1% TPS

Cuestiones ¿Es la Inmunoterapia el nuevo estándar de tratamiento de 2ª línea

CPNM escamoso y no escamoso?: SI

• Tres ensayos fase III que alcanzan el objetivo primario de supervivencia

• El beneficio es prolongado en el tiempo

• El tratamiento es significativamente menos tóxico que docetaxel

• Mejoría en el control del síntomas

¿Deberíamos utilizar la expresión de PD-L1 para la selección de

pacientes?: SI / NO/ SOLO

Structures of the PD-L1 gene, mRNA and protein

regulatory mode for PD-L1 expression in

cancer cells (MAPK / PI3K)

PD-1 “también” es oncogénico

Papel de la microbiota

Cáncer de Pulmón……“preguntas”

• PD-L1 como biomarcador

Si vs. No

Niveles de expresión (1, 5, 10, 50)

Céls tumorales vs Cls infiltrantes

Métodos identificación

• Otros biomarcadores

Carga mutacional

Firmas génicas inmunes

Evaluacion de Eficacia

Combinaciones

• Reversion de Resistencias

• Drivers vs Passenger

• Heterogeneidad

• Heterogeneidad Evolutiva

• Biopsias liquidas

• Combinaciones

• Clonalidades y Secuencialidad