cáncer de mama quimioterapia adyuvante

ObjetivosObjetivos

• Revisar beneficio Quimioterapia adyuvante– Mono vs poliquimioterapia– Antraciclinas– Taxanos– Terapia blanco:

• Trastuzumab

• ¿Quienes se benefician de la adyuvancia?

Emilio Murillo Ramírez

EpidemiologiaEpidemiologiaCa Mama en MéxicoCa Mama en México

RHNM RHNM 20032003 N°N° %%

Incidencia 12433 17.29

Mortalidad 3889 12.72

Ca de Mama en el INCANCa de Mama en el INCAN

RHNM 2003Cancerología 2 (2007): 203-287

2009 USA2009 USA

American Cancer Society, 2009.

Mortalidad269,800

26% Pulmón& bronquios

15%15% MamaMama9% Colon & recto

6% Páncreas

5% Ovario

4% No-Hodgkin linfoma

3% Leucemia

3% Cuerpo uterino

2% Hígado & ductos biliares intrahepaticos

2% SNC

25% Otros sitios

Incidencia713,220

27%27% MamaMama14% Pulmón& bronquios

10% Colon & recto

6% Cuerpo uterino

4% No-Hodgkin linfoma

4% Melanoma

4% Tiroides

3% Riñón & pelvis renal

3% Ovario

3% Páncreas

22% Otros sitios

Racionamiento de AdyuvanciaRacionamiento de Adyuvancia

TRATAMIENTO ADYUVANTE

•Menor resistencia a drogas

•NO se determina la sensibilidad tumoral

•Uso de terapias inefectivas??

•Carece del Beneficio de vasculatura intacta

•Puede inducir resistencia a drogas

•Hallazgos patológicos correlacionan con pronóstico

•NO interferiere con la evaluación de la apariencia biológica del tumor

Newman LA, Singletary SE: Surg Clin N Am 2007; 87: 499-509Hunt, K.K., Robb, G.L. Breast Cancer. Springer Sciencie. Second Ed.2008

Elimina micrometástasis

Reducción del riesgo de recurrencia

(Antecedentes) Historia…(Antecedentes) Historia…

• 1894 Mastectomía radical Halsted– Gg negativos recurrencias 20%– Gg positivos recurrencias 70%

• 1957 the National Institutes of Health – Protocolo Qx curativa + Qt

• Disminuir la recurrencia y aumentar sobrevida.

– Resultados de modelos animales– Paliación de Ca metastásico con Thio-TEPA

(Trietilenotiofosforamida)

Ann Surg 1968(168)337

Surgical Adjuvant Chemotherapy in Surgical Adjuvant Chemotherapy in Cancer Cancer of the Breastof the Breast

• 820 pac (30-70a)• Objetivos:

– Beneficio Qt adyuvante (TSPA)

• Tratamiento:– Mastectomia Halsted +

0.6 mg/kg– Comparación vs placebo

vs 5FU– TSPA 36% vs 54% 5FU

• p 0.05

Ann Surg 1968(168)337

(Antecedentes) Historia…(Antecedentes) Historia…• 1960 Qt de combinación

– (>beneficio, no resistencia)

• 1972 (Canellos) Ca de mama metastásico – Tx CMFP – RC 20%, RP 40%, 8m

• Gianni Bonadonna, oncólogo medico del “Istituto Nazionale Tumori” en Milán

• Dos protocolos innovadores:– Cáncer de mama (CMF – tx estándar) (CMF – tx estándar)

» Carbone, Pietro Becalossi y Umberto Veronesi– Enfermedad de Hodgkin (AVBD)

The Oncologist 2005;10:780–791Cancer Chemother Pharmacol (2007) 60:309–312

Qt adyuvanteQt adyuvante

Combination qt as an adjuvant tx Combination qt as an adjuvant tx in operable breast cancer.in operable breast cancer.

• Operadas gg (+)– Placebo– CMF (1a)

• 27m seg (recurrencia):– 24% control vs 5.3% CMF– P= <0.000001– >4 gg (+)

NSABPNSABP

L-PAM in the management of L-PAM in the management of primary breast cancer.primary breast cancer.

• Operadas gg (+)– Placebo– Melfalan

• Recurrencia:– 22% vs 9.7% (p= <0.01)– PLE (p= 0.02)– Premenopáusicas 30% vs

3% (p= 0.008)– Posmenopáusicas p NS

N Engl J Med 1976;294(8):405-10 Fisher B, N Engl J Med 1975;292(3):117

(CMFVP) vs (CMFVP) vs (L-PAM) for Operable Breast (L-PAM) for Operable Breast Cancer Cancer with Positive Axillary Nodeswith Positive Axillary Nodes

• Operadas + adyuvancia:– CMFVP x 1a– Melfalan x 2ª

• Resultados (47m)• Recurrencia 26% vs 47%

(p 0.002)• Premenopausicas• >4gg• SVG 86% vs 73%

Cancer 50423-434, 1982

Seguimiento 30 años estudios Seguimiento 30 años estudios BonadonnaBonadonna

• Resultados:– Qx vs Qx+CMF

12c– CMF 12c vs CMF

6c– Qx vs Qx+CMF iv

12c– Amenorrea

BMJ 2005;330(7485):217

Seguimiento 30 años estudios Seguimiento 30 años estudios BonadonnaBonadonna

• 30 años seg:– RR rec 0.71(p=0.005)– Muerte 0.79 (p=0.04)

• CMF – 12c = 6c

• Gg- y RH- – RR rec 0.65 (p=0.009) – Muerte 0.65 (p=0.01)

BMJ 2005;330(7485):217

Gg(-)Gg(-) RH(-)RH(-)

ANTRACICLINASANTRACICLINAS

(Antecedentes) Historia…(Antecedentes) Historia…

• 1970 CMF tx estándar, se desarrolla Adriamicina (inhibidor topoisomerasa IIa)– Droga mas activa en enfermedad metastásica

• 1980 Antraciclinas-Epirrubicina (Europa)

– 1985 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG)

• Beneficio de Antraciclinas (c/5 años)

• 1999 Aprobación FDA (USA)– Tx estándar


Estudios aleatorizadosEstudios aleatorizados

Effects of Qt and HT for early breast Effects of Qt and HT for early breast cancer on recurrence and 15-year survivalcancer on recurrence and 15-year survival

• 194 estudios– CMF– FAC– FEC– TMX– Supresión ovárica

• No Taxanos, No Taxanos, Trastuzumab, IA, Trastuzumab, IA, RaloxifenoRaloxifeno

• Metanálisis:

– Antraciclinas vs no Qt • (8000 women)

– CMF vs no Qt • (14 000)

– Antraciclinas vs CMF • (14 000)

– Datos individuales, actualización c/5a

Lancet 2005; 365: 1687–1717

Mono vs PoliquimioterapiaMono vs Poliquimioterapia

Lancet 2005; 365: 1687–1717

Antraciclinas Antraciclinas

Antraciclicos vs CMF• ↓ Riesgo recurrencia

11% • ↓ Riesgo muerte 16% • Beneficio absoluto en

mortalidad– 5a: 3%– 10a: 4%

Lancet 2005; 365: 1687–1717

AntraciclinasAntraciclinas

• 6 FAC vs 6 CMF– ↓Riesgo recurrencia

17%– ↓Riesgo muerte 25%

• 6-9 FEC vs 6-9 CMF– ↓Riesgo recurrencia

19 %– ↓Riesgo muerte 26 %

• CMF (7m) vs no Ady– ↓R muerte 36% (<

50a)– ↓R muerte 7% (> 50a)

• FAC/FEC vs no Ady– ↓R muerte 21% (<

50a)– ↓R muerte 31% (>

50a)

Lancet 2005; 365: 1687–1717

AntraciclinasAntraciclinas

• FAC/FEC vs CMF (7m)– ↓R muerte 26% (< 50a)

– ↓R muerte 28% (> 50a)

Defectos:• No definen el esquema

ideal.• Subgrupos no

evaluados. – Triple negativo

– Her2/neu

• Presentaciones clínicas poco frecuentes.

• No drogas nuevas.

Lancet 2005; 365: 1687–1717

Antraciclinas/Her2Antraciclinas/Her2

• Estudios exploratorios demuestran mayor beneficio en Her2

• Genes:– Her2/neu cromosoma 17– Topoisomerasa IIa adyacente a Her2– Co-Amplificación

HER2 Status and Efficacy of HER2 Status and Efficacy of Adjuvant Adjuvant AnthracyclinesAnthracyclines

• Metanálisis:

• 8 estudios– 6564 pac

J Natl Cancer Inst 2008;100: 14 – 20

• RR recurrencia 0.71– p < .001

• RR muerte 0.73– p < .001

• HER2 –negativo no mejoria – HR= 1.00 rec, p= 0.75)– HR = 1.03 SVG, p=0.60

ResultadosResultadosSVLE SVG


ConclusionesConclusiones

• CMF x 12 > Placebo

• CMF x 12= CMF x 6

• AC x 4= CMF x 6

• CAF x 6 > CMF x 6

• CAF/FAC-CEF/FEC >CMF x 6

• Beneficio pb limitado a Her2neu


TAXANOSTAXANOS

AntecedentesAntecedentes

• Taxanos: – Docetaxel– Paclitaxel

– Se comparan en enfermedad metastasica con actividad similar a las antraciclinas

• 1994 FDA aprobación

– Estudios en adyuvancia


Enfermedad metastásicaEnfermedad metastásica

• 326 pac• Docetaxel 100mg/m2 • Doxorubicina 75mg/m2

– Respuestas: 47.8% vs 33.3% (p=0.008)

– Mets Viscerales: 46% v 29%– Qt previa: 47% v 25%– TMP 26% vs 21s

• Paclitaxel vs CMFP– Resultados

similares

J Clin Oncol 1999;17:2355J Clin Oncol 1999;17(8):2341

Estudios aleatorizadosEstudios aleatorizadosConcomitante

Estudio Pacientes Tratamiento Seg SLE SVG ComentariosBCIRG 001NEMJ 2005;352(22):2302

1,491 pacGG (+)Exc: T4, N2-3, M1

TAC (75-50-500) Cpx profilactica x6cFAC (500-50-500) x6c

55m 75 vs 68%P= 0.001

HR 0.70P= 0.008

NG4 TAC-65.5%FAC 49.3% (p=0.001)

E2197ASCO-JCO 2005;(23)16S:512

2952 pacGG (+65%)RH (+64%)46% G3T2cm

AT (60-60mg) x4cAC (60-600mg) x4c

53m p= NS HR 1.09p= 0.48

N febril19%(AT) y 6%(AC)

GEICAM 9805

1,059 pac18-71a GG (-)T1-3, M055% preM

TAC (75-50-500) +FEC x6cFAC (500-50-500) x6c

5a HR 0.67 p= 0.0181

HR 0.70 p= 0.21

RH (+)1FR y >2FR

Secuencial mismo esquema tiempo QtEstudio Pacientes Tratamiento Seg SLE SVG Comentarios

PACS 01JCO 2006;24(36):5664

1999 pac62% 1-3gg19% gg(-)

FEC (500-100-500mg) x6cFEC x3c- D (100mg)x3c

60m 73% vs 78%P=0.012

86 vs 90%P=0.17

posM1-3gg

GEICAM 9906JNatlCancerInst 2008-100(11)805

1246 pacGg (+)T1-3>RH Ps (84%)

FEC (600-90-600) x6cFEC x4c -Ps (100mg) x8s

5a HR 0.77P=0.022

HR 0.78P=0.110

Her2, RH no interacción Ps

Secuencial diferente esquema tiempo QtCALGB 9344JCO 2003;21(6):976

3121 pac66% RH+12% >10gg

AC (60-75-90)-600mg x4cAC- P (175mg) 3s x4cFEC con adria

69m 65 vs 70%p0.0023

77 vs 80%p0.0064

No dif esc AdriaHR 0.72 RH-

NSABP B28JCO 2005;23(16):3686

3060 pac>10gg 4%

AC (60-600mg) x4cAC –P (225mg) x4c 3s

65m 76 vs 72% HR 0.83P=0.006

85 vs 85%HR 0.93P=0.43

> resp RH- NS

A vs TA vs TEstudio Pacientes Tratamiento Seg SLE SVG Comentarios

USO 973523JCO 2006;24(34):5381

1,016 PacEC I-III48% gg(-)29% RH(+)

AC (60-600mg) x4cTC (75-600mg) x4c

5.5a HR 0.67 p=0.015

HR 0.76 P=0.13

TC > edema, mialgias, artralgias5% NfebNG4 51%

Taxanes for adjuvant treatment Taxanes for adjuvant treatment of early breast cancerof early breast cancer

• Metanálisis– Utilidad uso taxanos adyuvantes

• Antraciclina – Taxano vs Antraciclina• Antraciclina vs Taxano• Cual? Duración?• Secuencial vs concomitante• Estatus ganglionar

• 20 estudios (seg 60.4m) con 18,304 pac.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004421


PaclitaxelPaclitaxel

SubgruposSubgruposDocetaxelDocetaxel

Concomitante vs SecuencialConcomitante vs Secuencial

Ganglios positivos y negativosGanglios positivos y negativos

Secuencial vs ConcomitanteSecuencial vs Concomitante

Adjuvant Chemotherapy With Sequential Adjuvant Chemotherapy With Sequential or Concurrent A and D: BIG 02–98or Concurrent A and D: BIG 02–98

Pacientes:2887 pac18-70aGG (+)RH (+) 76%Exc N3,M1

AL

EA

TO

RIZ

AC

ION

A 75mg x4c – CMF x3c24s 15% FEC 15% FEC

A 75mg x3c – D 100mg x3c – CMF x3cA 75mg x3c – D 100mg x3c – CMF x3c

30s 30s 22% FEC22% FEC

Objetivo: Como administrar Docetaxel secuencial vs concomitante

AC 60/600mg x4c – CMF x3c24s 12% FEC 12% FEC

AT 50/75mg x4c – CMF x3c

24s 29% FEC 29% FEC


Resultados Resultados


P=0.002

ResultadosResultados


DOCETAXEL VS PACLITAXELDOCETAXEL VS PACLITAXEL

Semanal vs TrisemanalSemanal vs Trisemanal

Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast CancerTreatment of Breast Cancer

Pacientes:4950T1-T3/N1-2T2-T3/N0

N(-) 12%N1-3 56%N>4 32%Her2 19%RH(+) 72%

AL

EA

TO

RIZ

AC

ION

TXT 100mg/m2sc x 4cTXT 100mg/m2sc x 4c

Objetivo: Comparar la eficacia de taxanos y los diferentes esquemas

SVLE

TXL 80mg/m2sc x 12sTXL 80mg/m2sc x 12s

TXT 35mg/m2sc x 12sTXT 35mg/m2sc x 12s

TXL 175mg/m2sc x 4cTXL 175mg/m2sc x 4c

Tx hormonalRt al finalizar Qt

N Engl J Med 2008;358:1663-71


N Engl J Med 2008;358:1663-71

P 0.006P 0.006P 0.02P 0.02


N Engl J Med 2008;358:1663-71

P 0.01P 0.01


N Engl J Med 2008;358:1663-71

Conclusiones Conclusiones TaxanosTaxanos

• Beneficio SVG y SVLP– Tratamiento estándar.

• SVLE BA 5%• SVG BA 3%

– Beneficio en todos los subgrupos. (gg, RH, Her2)

• La evidencia actual:– Administración secuencial (A→T)

• Docetaxel c/3 semanas y Paclitaxel semanal


HER2 NEUHER2 NEUTrastuzumab

Her2/neuHer2/neu

• 20-30% amplificación Her2/neu (FISH-CISH)– Receptor de 185 kd (24,000 R y 2 genes)

• 17q21

– Peor pronostico y respuesta al tratamiento• ≈50% metástasis

– Trastuzumab produce ICCV 1.4% (monoterapia)

Hematol Oncol Clin N Am 21 (2007) 239–256

• 189 Ca mama

• Amplificación – 40% Her2

– 2-20 copias 30%

– 2% EGFR

Correlación con la severidadCorrelación con la severidad

Science. 1987 Jan 9;235(4785):177

ParámetrosEstudios fase III

HERA NSABP B31NCCTCG N9831 BCIRG 006 FinHer

No 5102(3401) 2043(1736)2766(1615 ) 3222(3222) 232(232)

Seg (m) 23 24 36 36

TxQtQt + T1aQt + T2a

4AC → 4P 4AC → 4P +T52s 4AC → 4D

4AC → 4D+T 6DCb+T (3s)

8V+9sT →3FEC 8V → 3FEC 3D+9sT →3FEC 3D →3FEC

4AC → 12P 4AC → 12P+T52s 4AC → 12P → T52s

Trastuzumab 3 s 1s – 3s 1s – 3s semanal Objetivos SVLE SVG/SVLE SVLE SVLR

HER2 test IHC±FISH central

IHC/FISH central (NCCTCG N9831) FISH central CISH central

% <50a 51 51 52 NA % gg (-) 32 5.7 29 16 % G3 60 69 ND 64 % tx taxano 26 100 100 50

% hormonal 46 52 54 ER+=40% PgR+=29%

FEVI basal Final Qx y Qt Después 4AC Después Qx Después QxNo. países 39 1 40 1

Estudio Brazos tx no Rec Rec Dist

HR SVLE P RIP HR

SVG P

HERA Qt Qt → T

1693 1694

321 218

233 152 0.64 <.0001 90

59 0.66 .0115

NSABP B31NCCTCG N9831

4AC → 4P 4AC → 4P+T

1679 1672

261 133

193 96 0.48 <.0001 92

62 0.67 .015

BCIRG 006

4AC → 4D 4AC → 4D+T 6DCbT

1073 1074 1075

192 128 142

143 93 98

— 0.61 0.67

— <.0001 .0003

80 49 56

— 0.59 0.66

— .004 .017

FinHer

8V → 3FEC 3D → 3FEC 116 27 NA

0.42 .01 6

0.41 .07 8V +T→ 3FEC 3D +T→ 3FEC 115 12 NA 14

MetanálisisMetanálisis

• 5 estudios– 13,493 pac

Gustavo A Viani. BMC Cancer 2007, 7:153Issa J. Dahabreh. The Oncologist 2008;13:620

ResultadosResultados RR RR p-valorp-valorSLE 0.63 (37%) <0.0001Mortalidad 0.66 (34%) <0.0001Recurrencia locorregional

0.60 (40%) 0.0002

Metástasis a distancia

0.62 (38%) <0.0001

ICCV 7.32 (0.5-(0.5-3.7%)3.7%)

<0.0001

Dis FEVI 2.09 <0.0001

• Sobrevida libre de enfermedad

• Sobrevida global

Amplificación

Topo Topo IIIIαα

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

NSABPB-31:

• Análisis 600 pac– Gen c-Myc

• Disminución recurrencias– HER2 = 33%– c-Myc/HER2 = 67%

BCIRG 006:

Kim C, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2005). Abstract 46Slamon DJ et al. 30th San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS 2007). Abstract 13

HERAHERA

Análisis de subgruposAnálisis de subgrupos

Buen pronostico (gg -, T:1.1-2 Buen pronostico (gg -, T:1.1-2 cm) beneficio similar –cohorte cm) beneficio similar –cohorte (HR 0.53, beneficio +4.6%)(HR 0.53, beneficio +4.6%)

Lancet 2007; 369: 29–36Annals of Oncology 19: 1090–1096, 2008

9% <1cm9% <1cm

Conclusiones TrastuzumabConclusiones Trastuzumab• Beneficio demostrado (sobreexpresión):

– Fase III: • N9831, B31, HERA, BCIRG 006, FinHER.

(Recurrencia y Mortalidad 30-40%)

– Independiente de:• Características de las pacientes• Tipo de quimioterapia• Administración concurrente vs secuencial

• ¿Duración del trastuzumab?– 9s vs 1a vs 2a


INDICACIONES QT INDICACIONES QT ADYUVANTEADYUVANTE

St GallenSt Gallen

• 1978 - Panel Internacional de Consenso de St Gallen sobre el Tratamiento Inicial del Cáncer de Mama– Panel de expertos crea un consenso sobre

datos relevantes para el tratamiento– Basado en:

• Tamaño• Estado ganglionar • Perfil biológico (RH, Her2neu)

Annals of Oncology 18: 1133–1144, 2007

CATEGORIA DE RIESGOCATEGORIA DE RIESGO RESPUESTA RESPUESTA ENDOCRINAENDOCRINA

INCIERTAINCIERTA AUSENTEAUSENTE

Riesgo bajo

GG (-) y todos los siguientes:

pT ≤2cm

Grado 1

Ausencia de invasión peritumoral

Her2/neu (-)

Edad ≥ 35a

TE

No QT

TE

No QT

NA

Riesgo intermedio

GG (-) y por lo menos uno:

pT > 2cm o

Grado 2-3 o

Presencia de invasión peritumoral

Her2/neu (+)

Edad <35a

GG + (1-3) y

Her2/neu (-)

TE o

QT→TE

Trastuzumab

QT→TE

Trastuzumab

QT

Trastuzumab

Riesgo alto Ganglios positivos (1-3) y

Her2/neu (+)

GG + (≥4)

QT→TE

Trastuzumab

QT→TE

Trastuzumab

QT

Trastuzumab

Annals of Oncology 18: 1133–1144, 2007

NCCNNCCN

Adjuvant! Adjuvant! ((www.adjuvantonline.comwww.adjuvantonline.com) )

• Modelo computacional que estima SLE y SG 10ª– Surveillance, Epidemiology

and End Results

– Validado independientemente (base británica) y consistente con la literatura.

• Dif 1-2%• <35a y PLV (8-13%)

BMJ 2008;337:a540J Clin Oncol. 2005;23(12):2716

Clasificación x expresión génicaClasificación x expresión génica

• Basado expresión genética del tumor– Respuestas

diferentes a la quimioterapia neoadyuvante

Roman Rouzier. Clin Cancer Res 2005;11(16):5678

Perfil genéticoPerfil genéticoOncotype DX (Genomic Health, USA)

• RH (+)• Gg (-)• Panel 21 genes• Identifica Mujeres sin

beneficio de Qt adyuvante– Bajo riesgo– Riesgo intermedio

(TAILORx)– Alto riesgo

MammaPrint (Agendia, Netherlands)

• Panel 70 genes

• RH (+) y (-)– Bajo riesgo– Alto riesgo

• En reclutamiento estudios de validación – MINDACT

N Engl J Med 2004;351:2817-26J Clin Oncol 2006;24:3726

N Engl JMed 2002;347:1999-2009J Natl Cancer Inst 2006-98(17)1183

Comparación Comparación

Sensibilidad Especificidad

Annals of Oncology 18 (Supplement 12): xii2–xii7, 2007

Conclusiones Conclusiones • Pendiente información Estudios fase III

– TAILORx (21 genes)– MINDACT (70 genes)

• En búsqueda de benéfico en pacientes con riesgo intermedio o resultados discordantes (Clínico/genético).

• Validación prospectiva – evidencia I

• NCCN recomendación 2B– Eficacia similar (21 vs 70 genes)

• 0.6cm - >1 cm


GraciasGracias

cáncer de mama quimioterapia adyuvante

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