cancer de endometrio tratamiento adyuvante … · cancer de endometrio introduccion • el ce es el...

CANCER DE ENDOMETRIO

Dra. Ana Oaknin

Servicio de Oncología Médica.

Unidad de Oncologia Ginecológica.

Hospital Universitario Vall d´Hebron. Barcelona

e-mail: [email protected]


TRATAMIENTO ADYUVANTE SISTEMICO


INTRODUCCION

• El CE es el tumor ginecológico más frecuente en los países

Occidentales.

• Supone el 6% de todos los tumores diagnosticados y el 3%

de las muertes anuales por cancer en USA.de las muertes anuales por cancer en USA.

• El síntoma más frecuente de presentación: sangrado vaginal

anormal.

• Mas del 75% de los casos son diagnosticados en estadios

iniciales , con una Supervivencia a los 5 años del 80-85%

• Sin embargo hay un grupo de alto riesgo en los cuales la

supervivencia es <70%.70%.

TRATAMIENTO DEL CANCER DE

ENDOMETRIO

CIRUGIA:ESTADIAJE REGLADO

NO TTO. COMPLEMENTARIO TTO. COMPLEMENTARIO

Stage I: Tumor confined to the uterus

FIGO 2009

IA IA IB

Stage II: Tumor invades cervix but not extend beyond the uterus

FIGO 2009

not extend beyond the uterus

I II

FIGO 2009

FactoresFactores PronósticosPronósticos en Cancer de en Cancer de

EndometrioEndometrio

• Estadio FIGO

• Profundidad de Invasión Miometrial

• Grado HistológicoGrado Histológico

• Subtipo Histológico: Tipo I vs Tipo II

Factores Pronósticos Adicionales o controvertidos.

• Citología peritoneal positiva

• Invasión del Espacio Limfovascular (LVSI)

• Tamaño tumoral (>2cm)

FIGO surgical stage and overall survival for patients FIGO surgical stage and overall survival for patients

treated in 1999treated in 1999--2001.2001.

IIII

IIIIII

Factores Pronósticos en Cancer de Factores Pronósticos en Cancer de

EndometrioEndometrio

• Estadio FIGO

• Profundidad de Invasión Miometrial• Profundidad de Invasión Miometrial

• Grado Histológico

• Subtipo Histológico: Tipo I vs Tipo II

74%42%27%

GRUPOS DE RIESGO:

FIGO 2009

1. Bajo Riesgo: 55% de los pacientes

– E. IA( <50%) G1,2

– Histología: Endometrioide

2. Riesgo Intermedio: 30% de los pacientes

– E. IB G1,2

– E. IA G3

– Histología: Endometrioide

3. Riesgo Alto: 15% de los pacientes

– E. IBG3 :31% distant failure //5yr OS 58%

– II, III, IV: 5yr OS< 70- 20%%

– Histología: Seroso-Papilar o Células Claras de cualquier estadio.


TRATAMIENTO ADYUVANTE

• RADIOTERAPIA EXTERNA

• BRAQUITERAPIA VAGINAL• BRAQUITERAPIA VAGINAL

• QUIMIOTERAPIA

Role of Chemotherapy

in Recurrent/ Metastatic EC

ENSAYOS RANDOMIZADOS EN CANCER DE

ENDOMETRIO METASTASICO Y/O RECURRENTE

Protocolo Regimen Nº Pts RR SLP SG

GOG#107 Dox/Cis 150 45% 5.7m 9.2mGOG#107 Dox/Cis

Doxo

150

131

45%

27%

5.7m

3.8m

9.2m

9.0 mNS

GOG#163 Doxo/Cis

Doxo/Pacli

157

160

40%

44% NS

7.2m

6m NS

12.6m

13.6m NS

GOG#177 Doxo/Cis

Doxo/Cis/Pacli

129

134

34%

57%

5.3m

8.3m

12.3m

15.3m

ROLE OF CHEMOTHERAPY IN ENDOMETRIAL CANCER

FROM FIRST LINE TO ADJUVANT SETTING……FROM FIRST LINE TO ADJUVANT SETTING……

GOG-122

FIGO III(75%)FIGO III(75%)--IVIV

RRAANN

Whole abdominal irradiationWhole abdominal irradiation(WAI)(WAI)

422 included422 included388 eligible388 eligible

FIGO III(75%)FIGO III(75%)--IVIVAnyAny histologyhistology**TAH+BSOTAH+BSONo residual > 2 cmNo residual > 2 cmNodal Nodal samplingsamplingoptionaloptional

NNDDOOMMIIZZEE

Chemotherapy (AP)Chemotherapy (AP)Cisplatin 50 mg/m2 x 8 cyCisplatin 50 mg/m2 x 8 cy

Doxorubicin 60 mg/m2 x 7 cyDoxorubicin 60 mg/m2 x 7 cyPrimary endpointPrimary endpointPFSPFS

N= 198N= 198

N= 190N= 190(*)~20% serous(*)~20% serous

GOG#122:Compliance and ToxicityGOG#122:Compliance and ToxicityRandall et al. J Clin Oncol,24:36-44

• Completed Tto: 84% pts in RT arm and 63%63% in QT arm

• Median duration of Tto: 1.3mos in RT arm vs 5.1mos in QT arm

• G3-4 HematologicHematologic toxicity (WAI vs AP)

– WBC 4% vs 62%62%– WBC 4% vs 62%62%

– ANC 1% vs 85%85%

– Platelets 3% vs 21%21%

• G3-4 GIGI toxicity: 13% WAI vs 20%20% AP

• G3-4 cardiaccardiac toxicity: 0% WAI vs 15%15% AP

• G3-4 neurologicneurologic toxicity: 1% WAI vs 7%7% AP

GOG#122:Treatment OutcomesGOG#122:Treatment Outcomes

Randall et al. J Clin Oncol,24:36-44

PFSPFS OSOS

HR 0.71 HR 0.71 (95% CI, 0.55(95% CI, 0.55--0.9; 0.9; PP.007)..007).

∆ ∆ PFS@ 60 months of PFS@ 60 months of 12%12%(50% for AP (50% for AP v v 38% for WAI).38% for WAI).

HR 0.68 HR 0.68 (95% CI, 0.52(95% CI, 0.52--0.89; 0.89; PP.004)..004).

∆ OS∆ OS@ 60 months of @ 60 months of 13%13%(55% for AP v 42% for WAI).(55% for AP v 42% for WAI).

Italian TrialItalian TrialR Maggi et al. BJC 2006; 95: 266R Maggi et al. BJC 2006; 95: 266--7171

FIGO FIGO ICG3, IIG3+ ICG3, IIG3+ >50% MI and III*>50% MI and III*EndometriodEndometriod

RRAANN

External radiation therapyExternal radiation therapyPelvic (+ aortic if N+) Pelvic (+ aortic if N+)

345 eligible pts345 eligible pts

EndometriodEndometriodAdenoacanthomaAdenoacanthomaAdenosquamousAdenosquamousTAH+BSO+ Nodal TAH+BSO+ Nodal samplingsampling

NNDDOOMMIIZZEE

CAP 5 cycles every 28 dCAP 5 cycles every 28 dCisplatin 50 mg/m2Cisplatin 50 mg/m2Doxorubicin 45 mg/m2Doxorubicin 45 mg/m2CTX 600 mg/m2CTX 600 mg/m2

Primary endpointPrimary endpointPFS and OSPFS and OS

N= 168N= 168

N= 177N= 177(*) ~60% Stage III(*) ~60% Stage III40% IIIA 20% IIIC40% IIIA 20% IIIC

Treatment OutcomesTreatment OutcomesR Maggi et al. BJC 2006; 95: 266R Maggi et al. BJC 2006; 95: 266--7171

PFSPFS OSOS

Treatment OutcomesTreatment OutcomesR Maggi et al. BJC 2006; 95: 266R Maggi et al. BJC 2006; 95: 266--7171

Distant relapseDistant relapseRT > QTRT > QT

Local relapseLocal relapseQT > RTQT > RT

21%21%

16%11%

7%

Japanese TrialJapanese TrialN Susumu et al. Gynecol Oncol 2008; 108N Susumu et al. Gynecol Oncol 2008; 108

FIGO FIGO IC( 75%)IC( 75%)--III III

RRAANN

External radiation therapyExternal radiation therapyPelvicPelvic

385 eligible pts385 eligible pts

FIGO FIGO IC( 75%)IC( 75%)--III III MyometrialMyometrial invasioninvasion> 50%> 50%EndometrioidEndometrioid onlyonlyTAH + BSO TAH + BSO LymphadenectomyLymphadenectomyrequiredrequired ( 96%)( 96%)

NNDDOOMMIIZZEE

CAP CAP >> 3 cycles every 28 d3 cycles every 28 dCisplatin 50 mg/m2Cisplatin 50 mg/m2Doxorubicin 40 mg/m2Doxorubicin 40 mg/m2CTX 333 mg/m2CTX 333 mg/m2Primary endpointPrimary endpoint

OSOS

N= 193N= 193

N= 192N= 192

Treatment OutcomesTreatment OutcomesN Susumu et al. Gynecol Oncol 2008; 108N Susumu et al. Gynecol Oncol 2008; 108

PFSPFS OSOS

Non Non prepre--specifiedspecified subanalysissubanalysisN Susumu et al. Gynecol Oncol 2008; 108N Susumu et al. Gynecol Oncol 2008; 108

HighHigh––intermediate risk (HIR)intermediate risk (HIR) : (1) stage IC patients over age 70 years or having G3 endometrioid adenocarcinoma or (2) stage II or IIIA (positive cytology) patients with deeper than 50% myometrial invasion in the corpus.

GOG#122/JGOG/ Italian Study

Conclusiones

• GOG#122:– El único que muestra superioridad en SLP y SG a favor de la QT.

– Alta toxicidad G3,4 en el brazo de QT

– Alto porcentaje de recaídas en ambos brazos:

QT( >Locoregionales ), RDT( > a distancia)QT( >Locoregionales ), RDT( > a distancia)

• JGOG/ Italian Study:– No superioridad de la QT respecto a RDT debido a :

• Inclusión de Estadios Iniciales( mejor pronóstico)

• QT subóptima: Baja dosis de Doxorubicina?; No incluye los taxanos? ; Nº de

ciclos insuficientes?

– Italian Study: Diferencias en patrón de recurrencia:

QT( >Locoregionales ), RDT( > a distancia)

-JGOG: papel de la QT en E. de riesgo intermedio Alto

QUIMIOTERAPIA EN CANCER DE ENDOMETRIO:QUIMIOTERAPIA EN CANCER DE ENDOMETRIO:

PREGUNTAS SIN RESOLVERPREGUNTAS SIN RESOLVER•• ¿Cuál es el regimen de ¿Cuál es el regimen de

QT óptimo? QT óptimo?

•• ¿ Cuantos ciclos de ¿ Cuantos ciclos de

tratamiento ?tratamiento ?tratamiento ?tratamiento ?

•• ¿Es la RDT necesaria?¿Es la RDT necesaria?

•• ¿Que secuencia de ¿Que secuencia de

tratamiento? tratamiento?

PACLITAXEL/ CARBOPLATINO EN CANCER

DE ENDOMETRIO

ENSAYOS RANDOMIZADOS EN CANCER DE

ENDOMETRIO METASTASICO Y/O RECURRENTE

Protocol

o

Regimen Nº Pts RR SLP SG NeuroTX

G2/3

GOG#107 Dox/Cis

Doxo

150

131

45%

27%

5.7m

3.8m

9.2m

9.0 m NSDoxo 131 27% 3.8m 9.0 m NS

GOG#163 Doxo/Cis

Doxo/Pacli

157

160

40%

44%

NS

7.2m

6m

NS

12.6m

13.6m

NS

GOG#177 Doxo/cis

Doxo/Cis/Pacli

129

134

34%

57%

5.3m

8.3m

12.3m

15.3m

5%

40%

Sovac et

al

Pacli 175

Carbo 5/6

85 43% 5.3 13.2 16%

QUIMIOTERAPIA EN CANCER DE ENDOMETRIO:QUIMIOTERAPIA EN CANCER DE ENDOMETRIO:

PREGUNTAS SIN RESOLVERPREGUNTAS SIN RESOLVER

•• ¿¿CuálCuál eses el regimen de el regimen de

QT QT óptimoóptimo? ?

•• ¿ Cuantos ciclos de ¿ Cuantos ciclos de •• ¿ Cuantos ciclos de ¿ Cuantos ciclos de

tratamiento ?tratamiento ?

•• ¿Es la RDT ¿Es la RDT necesarianecesaria??

•• ¿¿QueQue secuenciasecuencia de de

tratamientotratamiento? ?

Concurrent CTConcurrent CT--RTRTEBRT (45Gy) + BarchiEBRT (45Gy) + Barchi

CDDP 50 mg/m2 d1, 28CDDP 50 mg/m2 d1, 28

CTCTPaclitaxel 175 mg/m2Paclitaxel 175 mg/m2

CDDP 50 mg/m2CDDP 50 mg/m2

••46 46 ptspts : 17 (39%) high-risk stage I-II & 29 (61%) stage III

CDDP 50 mg/m2 d1, 28CDDP 50 mg/m2 d1, 28 CDDP 50 mg/m2CDDP 50 mg/m24 cycles every 28 d4 cycles every 28 d

••Protocol completion rateProtocol completion rate––Concurrent: Concurrent: 98%98%––Adjuvant: Adjuvant: 79% (4 cycles),79% (4 cycles), 11% (3 Cy), 5% (2 cy), 5% (0 Cy)11% (3 Cy), 5% (2 cy), 5% (0 Cy)

••Chronic toxicityChronic toxicity: G1 in 16%, G2 in 41%, G3 in 16% and G4 in 5%.••44--year rate of recurrenceyear rate of recurrence: pelvic 2%, regional 2% and distant 19% . NO Recurrences for IC, IIA, IIB pts.

Radical surgeryTAH+BSO (+PLA)

RT+CT

RTRandomization≥ 44 Gy XRT ±±±±optional VBT (39%)

n=196n=382

May 1996 to January 2007

NSGO EC-9501/EORTC-55991

RT+CT

CT+RTOR

Primary endpointProgression-free survival (PFS)

Surgical stage I, II, IIIA (positive peritoneal fluid cytology only), or IIIC (positive pelvic lymph nodes only) with high risk for micro-metastatic disease

Patients with serous, clear cell, or anaplastic carcinomas were eligible regardless of other risk factors

CT : intially APLater AP, TcP, TAP, TEcP

n=186(VBT 44%)

Thomas Hogberg, Lund Univ Hosp Oct 2009


PFS progression-freee survival (PFS)

0.72

0.79

0.50

0.75

1.00

prob

abili

ty o

f sur

viva

l

PFS NSGO-EC-9501/EORTC-5591

Thomas Hogberg, Lund Univ Hosp Oct 2009

HR 0.63 (95 % CI 0.41 - 0.98) p = 0.04

0.00

0.25

0.50

prob

abili

ty o

f sur

viva

l

186 175 158 143 119 82random = 1191 170 149 123 110 84random = 0

Number at risk

0 1 2 3 4 5years

random = 0 random = 1

0.50

0.75

1.00


Overall survival depending on randomization

0.00

0.25

0.50

0 1 2 3 4 5analysis time

random = 1 random = 2

HR 0.65 (CI 0.40-1.06) p=0.08; estimated difference in 5-yr OS 8% from 74 % to 82 %

CT not completed CT completedRT (n=196) RT + CT (n=186)

Thomas Hogberg, NSGO - 18

Findland TrialFindland TrialT Kuoppala et al. Gynecol Oncol 2008; 110T Kuoppala et al. Gynecol Oncol 2008; 110

FIGO FIGO IAIA--B G3B G3, FIGO , FIGO IC(50%)IC(50%)--IIIA G 1IIIA G 1--33

RRAANNDD

External pelvic radiotherapyExternal pelvic radiotherapy1st period 1st period �� 3 weeks 3 weeks �� 2nd period2nd period

156 pts156 pts

N= 72N= 72IC(50%)IC(50%)--IIIA G 1IIIA G 1--33EndometrioidEndometrioidTAH + BSO + TAH + BSO + pelvicpelvicLymphadenectomyLymphadenectomy(80%)(80%)

DDOOMMIIZZEE

CT+RT (Sandwich)CT+RT (Sandwich)1st CT1st CT��RTRT��2nd CT2nd CT��RTRT��3rd CT3rd CTCT: CEP (50/60/500)CT: CEP (50/60/500)

PrimaryPrimary endpointendpointOS. OS. N= 84N= 84

• A total of 10 patients developed intestinal complications demanding surgery, 2 in

Findland Trial Findland Trial T Kuoppala et al. Gynecol Oncol 2008; 110T Kuoppala et al. Gynecol Oncol 2008; 110

demanding surgery, 2 in Group A (2.7%) and 8 (9.5%) in Group B, respectively.

• Results limited by– Small number of pts– Suboptimal schedule

….. ¿ Que hemos aprendido hasta ahora

de los Ensayos?

• GOG#122 ( Randall et al; 2006): QT es mejor que laRT en E. Avanzados.

• Maggi et al. 2006

• JGOG-2033 (Susumi et al. 2008)

– No han demostrado superioridad ni de la QT ni de la RDT.– No han demostrado superioridad ni de la QT ni de la RDT.

• RTOG-9708 (Greven et al. 2006): ChemoRT (CMT) esfactible

• NSGO-EC-9501/EORTC-55991 (Hogberg et al. ASCO2007) : La adición secuencial de la QT a la RDTmejora la SLP.

• Kouppala et al 2008 : No demuestra superioridad dela QT-RT frente a la RDT. of CT+RT vs RT n=150

GOG#249: HIGH RISK, EARLY STAGE ENDOMETRIAL CANCER.Phase III of Pelvic RDT vs Vaginal BT followed by 3 courses of Paclitaxel/ Carboplatin.

N=562 pts

PORTECPORTEC--33Phase III Intergroup trial led by the Dutch Cooperative Gynecologic Phase III Intergroup trial led by the Dutch Cooperative Gynecologic Oncology Group, in collaboration with the UK National Cancer Oncology Group, in collaboration with the UK National Cancer Research Institute, NCICResearch Institute, NCIC--CTG, CTG, ANZGOG,MaNGOANZGOG,MaNGO Group, and Group, and FNCLCC (FEDEGYN Group).FNCLCC (FEDEGYN Group).

IB G3 + LVSI, IC G3, IIIA-C, IB-III RR

PelvicPelvic RadiotherapyRadiotherapy

G3, IIIA-C, IB-III PS/CC

RR

PelvicPelvic RadiationRadiation + + CDDP( x2)+ TC x 4CDDP( x2)+ TC x 4

Study Population Arms QuestionPORTEC 3

IB Gr3 + LVSI, IC Gr 3, IIIA-C, IB-III PS/CC

Pelvic XRT vs Pelvic RT + CDDP (X2) �T/C X 4

Does chemotherapy add to radiation?

N=800pts

XRT 45GyCisplatin 50mg/m2 D1 and D28

Surgical debulking; optimalStage III and IVA

Register and randomize

ARM 1 ARM 2

Carboplatin AUC 6XRT 45Gy

Cisplatin 50mg/m2 D1 and D28

Surgical debulking; optimalStage III and IVA

Register and randomize

ARM 1 ARM 2

Carboplatin AUC 6

GOG#258

Cisplatin 50mg/m2 D1 and D28Vaginal brachytherapy

Carboplatin AUC 6Paclitaxel 175mg/m2 q3weeks X4


Cisplatin 50mg/m2 D1 and D28Vaginal brachytherapy



Study Population Arms QuestionGOG 258 Optimally debulked

advancedCDDP + tumor directed RT � T/C vsT/C

Does radiation add to chemotherapy?


TRATAMIENTO ADYUVANTE SISTEMICO:

CONCLUSIONES

• Las pacientes de alto riesgo parecen obtener beneficio de la Quimioterapia.

• Número de ciclos, secuencia respecto a la RDT aún no definidos: Ensayos en Marcha

• Son necesarios estudios traslacionales que nos identifiquen factores pronosticos y predictivos de respuesta.

GRACIAS!!!!

cancer de endometrio tratamiento adyuvante … · cancer de endometrio introduccion • el ce es el...

Documents