các bệnh lý viêm não chất trắng trong số các bệnh lý viêm não cấp tính marc...

Các bệnh lý viêm não chất trắng

trong số các bệnh lý viêm não cấp tính

Marc TardieuUniversité Paris-Sud

andNational reference center

for inflammatory diseases of the CNS

Ha Noi Viet Nam 21/8/14

Disclosures

I have served on advisory boards for Novartis, Biogen, Sanofi, and Genzyme.

I am presently on the editorial boards of European Journal of Paediatr Neurology and Multiple sclerosis Journal.

Viêm chất trắng trong các bệnh viêm não cấp tính

1. Tiếp cận sinh lý bệnh học của các thể viêm não cấp khác nhau.

2. Các bệnh viêm chất trắng:- Tổng quan- Một mảng rộng lớn các bệnh có liên quan tới xơ

cứng rải rác: viêm não tủy câp tính rải rác(ADEM),viêm tủy cắt ngang,xơ cứng rải rác(MS).

- Các bệnh giống viêm chất trắng: viêm mạch máu,bệnh qua trung gian tự kháng thể,u lympho,các bệnh không viêm khác.

- Các bệnh di truyền miễn dịch : bệnh lympho tổ chức bào và các hội chứng hoạt hóa đại thực bào.

Viêm não cấp tính

Định nghĩa lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh.

Lâm sàng: Các triệu chứng thần kinh cấp tính kèm theo sốt ở trẻ có tiền sử khỏe mạnh.

Dịch não tủy: viêm màng não và protein cao

MRI: bất thường tín hiệu chất trắng và/hoặc vỏ não và/hoặc hạch nền.

không trả lời 3 câu hỏi sau:

Điều trị cấp,

Tiên lượng về tiến triển,

Sinh lý mô bệnh học.

Viêm não cấp: Phân biệt giữa 2 nhóm lớn viêm não về mặt sinh lý mô

bệnh học. Viêm não với sự nhân lên của virus trong não (Herpes, Flavivirus, enterovirus..)

Điều trị tốt nhất: thuốc kháng virus

Viêm não sau nhiễm trùng.(sởi, VZV, EBV ..) viêm não tủy rải rác cấp tính

Điều trị tốt nhất : thuốc kháng viêm

Not a clear-cut opposition!

nécrose

persistance virale

Microglie

A

A

Astrocyte

A

Neurone

Facteurs solubles

VIRUS

Mo

Ly

PENETRATION dans les cellules cibles

ACTIVATION du système immunitaire

Tiếp cận sinh lý mô bệnh học: các kỹ thuật đánh giá khác nhau.

1. Dịch tễ: đánh giá tiến cứu các bệnh nhân sau đợt đầu bị bệnh.

2. Sinh học: đánh giá đáp ứng miễn dịch, tìm bệnh nguyên

- Các hình thể khác nhau của lympho bào.- Các kỹ thuật sinh học phân tử mới nghiên

cứu virus.

3. Các mẫu động vật4. So sánh và tìm sự tương đồng giữa

các bệnh hiếm gặp.

Hàng rào máu não

Facteurs solubles

Cytotoxicité

Anticorps

Astrocyte

Microglie

Médiateurs inflammation

Activation

Activation

Neurone

Oligodendrocyte

Viêm não cấp

Đề xuất phân loại theo sinh lý mô bệnh học. Viêm não cấp qua trung gian miễn dịch bẩm sinh: viêm não tủy rải rác cấp = ADEM.

Viêm não cấp qua trung gian miễn dịch bẩm sinh với sự nhân lên của virut đã được kiểm soát. Viêm não cấp lành tính (Enterovirus, viêm não lành tính, chủ yếu là Dengue).

Viêm não cấp khi sự nhân lên của virus không được kiểm soát (hoặc kiểm soát kém)+ đáp ứng miễn dịch: Herpes, Flavivirus (viêm não Nhật Bản).

Alpha virus (Chikungunya).

Viêm não cấp do tự miễn hoặc phản ứng viêm tự phát: - Qua trung gian tế bào lympho T: Xơ cứng rải rác, - Qua trung gian tự kháng thể: anti-aquaporin 4, anti TPO, anti

synaptic proteins auto antibodies.

Tổn thương mạch máu gián tiếp do viêm.

Chẩn đoán phân biệt: viêm não trong các bệnh lý miễn dịch di truyền:bệnh lympho tổ chức bào (hoặc các hội chứng hoạt hóa đại thực bào tiên phát)

« Nếu não đủ đơn giản để chúng ta hiểu nó, nhưng nó không đơn giản…»

Bệnh viêm chất trắng trong số các bệnh viêm não

1. Các thể viêm não cấp khác nhau, tiếp cận sinh lý bệnh học.

2. Các bệnh viêm của chất trắng:- Tổng quan- Một loạt các bệnh liên quan đến xơ cứng rải rác:

ADEM, viêm tủy cắt ngang, xơ cứng rải rác.- Các bệnh tương tự như bệnh viêm não chất

trắng: viêm mạch máu, các bệnh qua trung gian tự kháng thể, u lympho, các bệnh không viêm khác

- Các bệnh miễn dịch di truyền: bệnh lympho tổ chức bào, các hội chứng hoạt hóa đại thực bào.

Các bệnh lý viêm chất trắng

• Định nghĩa không chặt chẽ: bệnh lý của chất trắng liên quan đến viêm khu trú hoặc đáp ứng tự miễn ở bất kỳ cấu trúc tương ứng nào.

• Định nghĩa lâm sàng: bệnh lý với triệu chứng thần kinh khu trú cấp tính, tăng tín hiệu trên FLAIR hoặc T2 trên phim MRI và bất thường dịch não tủy.

• Rất ít các chỉ số sinh học: các tự kháng thể đặc hiệu chủ yếu là các mắc-kơ di truyền. Ít các hình thái tế bào lympho T đặc hiệu.

MRI trong các bệnh viêm não chất trắng khác nhau

Bệnh viêm chất trắng trong các bệnh viêm não

1. Các thể khác nhau của viêm não cấp; tiếp cận sính lý bệnh học.

2. Các bệnh viêm chất trắng:- Tổng quan- Một loạt các bệnh liên quan đến xơ cứng rải rác:




Bệnh viêm não tủy rải rác cấp tính (ADEM)

• Bệnh viêm não cấp gặp nhiều nhất ở các nước phương tây.

• Hiện nay bệnh được xác định rõ ở trẻ em (hiếm gặp ở người lớn).

• Hầu hết là đơn pha, một số tái phát và trở thành xơ cứng rải rác.

Các tiêu chuẩn về ADEM ở trẻ em của nhóm nghiên cứu xơ cứng rải rác nhi khoa quốc tế

Mult. Scler. 2013, 19, 1261-7. • Tổn thương đa ổ trên hệ thống

thần kinh trung ương lần đầu tiên «nghi ngờ nguyên nhân do viêm» (Dịch não tủy bất thường khoảng 70%)

• Bệnh não • MRI: tổn thương lớn không rõ ranh

giới lan tỏa trong chất trắng (Gd+: 14-30%)

(Eur J Paediatr Neurol, 2007, 11, 90-95.)

Điều trị đợt cấp mất myelin

Sử dụng Methylprednisolone Liều?

Người lớn : 1g/ngày trong 3 ngày

Trẻ em: Không thống nhất

30mg/Kg/ngày trong 3 ngày (có thể dùng đến liều 1g/ngày)

1g/1.73 M2/ngày

500mg/M2/ngày

Tiếp tục bằng đường uống?

Điều trị này chắc chắn làm rút ngăn thời gian bị bệnh

Nhưng không ngăn ngừa bệnh tái diễn (1, 2, 3 năm sau đợt

đầu tiên của bệnh)Đáp ứng điều trị không hoàn toàn thì nhắc lại

Methylprednisolone, thay huyết tương.

ADEM

CIS MS

Multiphasic ADEM

Others

Acute inflammatory demyelination

ADEM MS

Multiphasic ADEM

Others

Acute inflammatory demyelination

CIS

Nghiên cứu thuần tập ở trẻ em Pháp lần thứ nhất

Bao gồm : tất cả các bệnh nhân được điều trị tại các trung tâm Nhi khoa ở pháp từ 1990 đến 2003, có tình trạng mất myelin lần đầu trước 16 tuổi ở các dạng khác nhau

Loại trừ: nhiễm trùng, rối loạn chuyển hóa, các bệnh hệ thống miễn dịch.

J. Pediatr. 2004, 144, 246-52Pediatrics 2006, 118, 1133-9.

467 bệnh nhân được theo dõi tiến

cứu

Tuổi khởi phát 9.9 ± 4.5 tuổi ADEM là triệu chứng ban đầu :

Giống biểu hiện đầu tiên của MS : 10 đến 15%Tuổi khởi phát trung bình ADEM/MS: 7±5 tuổi

Nhiều pha ADEM : 1.7-3.8%.

Tái phát : Tất cả các dấu hiệu ban đầu mất myelin/ chuyển thành MS 38% n=197

A1-A2 (trung bình ) : 7.8 (1-111) tuổi

Tuổi chẩn đoán MS 11.3 ± 3.8 tuổi< 10y : 59 trẻ (30%)< 6y : 27 trẻ (14%)

Các tiêu chuẩn quốc tế nghiên cứu MS nhi khoa

Mult. Scler. 2013, 19, 1261-7. • Hai hoặc hơn hai đợt bệnh không có

biểu hiện lâm sàng ở hệ thần kinh TƯ nhưng tổn thương trên MRI liên quan tới > 1 vùng (Vị trí rải rác, kéo dài >6 tháng (không liên tục).

• Một đợt không có bệnh não và tổn thương trên MRI nhiều hơn 1 vùng, có hoặc không ngấm thuốc

• Một đợt không phải là bệnh não với DIS trên MRI + các tổn thương mới theo dõi qua MRI

• ADEM cộng với một giai đoạn không biểu hiện bệnh não + DIS trên MRI

MS trên bệnh nhân nhi Xác định các yếu tố tiên lượng: lâm sàng

• Nguy cơ chuyển thành MS sau 1,5 năm mất myeline: Tăng lên nếu :Tuổi>10, Viêm thị thần kinh, không có sa sút trí tuệ, khởi phát ban đầu không thây đôi J Pediatr. 2004; 1444; 246

• Nguy cơ chuyển thành MS sau một đợt mất myelin đặc biệt

– ADEM: Eur J Paediatr Neurol 2007, 11, 90-95. Đi kèm viêm thần kinh thị giác, bệnh sử gia đinh

– Viêm tủy cắt ngang: trên 108 cas bệnh tiến cứu: tái phát 13% (xơ cứng rải rác hoặc viêm não tủy thị thần kinh)

Di chứng: 30%. (Neurology in press) - Viêm thần kinh thị giác

Nguy cơ tái phát sau viêm dây thần kinh thi giác lần đầu

Bonhomme et al Neurology 2009; 72:881

Nghiên cứu tiến cứu trên một nhóm 29 trẻ em bị viêm dây thần kinh thị giác lần đầu (11/29 có tổn thương trên T2/Flair ):

18 bệnh nhân theo dõi >2 năm : 3/18 (17%) chuyển thành MS, tất cả có tổn thương trên MRI

Những bệnh nhân có tổn thương trên MRI hầu hết tiến triển thành MS(Fisher exact test).

Wiletjo et al. Neurology 2006; 67:258

Nghiên cứu tiến cứu trên 36 bệnh nhân nhưng chỉ có 26 bệnh nhân viêm dây thần kinh thị giác lần đầu (một hoặc cả hai bên) , được theo dõi trong 2.4 năm;

6/26 MS + 1/26 NMO (27%).

Lucchinetti at al Neurology 1997; 49:1413Nghiên cứu tiến cứu trên một nhóm gồm 79 bệnh nhân13% bệnh nhân chuyển thành MS at 10ye

Nguy cơ tái phát: các dấu ấn sinh học

Mostly ancillary studies and Fisher exact test comparison

Dutch study : IgG index >0.68 ; Oligoclonal banding.

French study: cell>10, protein >0.5g/dl : NS (OB +).

Anti MOG Ab: its absence= predictor of relapse?

MS trên bệnh nhân nhi khoa

Natural history 2003-2009: xác định tiên lương bệnh : MRI

• Mikaeloff et al. Brain 2004• Mikaeloff et al. Eur J Paediatr Neurol 2007• Neuteboom et al. Neurology 2008.• Callen et al. Neurology 2009• Ketelslegers et al. Neurology 20010• Yeh EA, Tardieu M Neurology 2010.• Verhey et al Lancet Neurol 2011; 10:1065-1073• Polman et al. Ann Neurol 2011; 69:292-302.• Kornek et al. Mult Scler 2012; 18:1768-74• Absoud et al. Mult Scler 2013; 19:76-86

MS trên bệnh nhân nhi

Natural history 2003-2009: xác định các yếu tố tiên lượng : MRI

Các câu hỏi khác nhau :- nguy cơ chuyển thành MS sau đợt đầu mất myeline.- nguy cơ chuyển thành MS sau đợt mất myeline đặc

biệt.ADEM;viêm tủy cắt ngang; viêm dây thần kinh thị giác.

- chẩn đoán MS từ các bệnh thần kinh khác.- nguy cơ cao

Các triệu chứng MRI « quan trọng »không có tổn thương lan tỏa hai bêncó các nốt tổn thương giảm tỷ trọng trên T1,các tổn thương quanh não thất.các tiêu chuẩn của Mc Donald 2010chỉ những tổn thương rõLesion perpendicular to the long axis.

Viêm chất trắng trong các bệnh viêm não

1. Các thể khác nhau của viêm não cấp; tiếp cận sính lý bệnh học.

2. Các bệnh viêm chất trắng:- Tổng quan- Một loạt các bệnh liên quan đến xơ cứng rải rác:




Các bằng chứng hướng đến chẩn đoán bệnh viêm bất thường của não:

triệu chứng lâm sàng chống lại MS hoặc ADEM

tuổi nhỏ

Các triệu chứng thông thường: sốt, ban sẩn, sụt cân. Tiến triển chậm Các bệnh mạch cấp tính giống tai biến mạch máu

« stroke-like » Các triệu chứng đặc biệt:đau đầu, hành vi bất thường,

điếc, bệnh thần kinh ngoại biên.Những trường hợp có tính chất gia đình

Các bằng chứng hướng đến chẩn đoán bệnh viêm bất thường của não

• có biểu hiện viêm mặc dù dịch não tủy bình thường «inflammatory aspect».

• Nghi ngờ trong trường hợp MS kháng thuốc.

• Có bất kỳ triệu chứng lâm sàng và sinh học nào ngoài hệ thần kinh trung ương.

Các bằng chứng hướng đến chẩn đoán bệnh viêm bất thường của não.

hãy nhìn ra ngoài não !

(lâm sàng và sinh học) CTM,máu lắng, CRP.

CH50 C3 C4Anti nuclear, anti DNA, anti-neutophil cytoplasmic auto antibodies (ANCA), antiphospholipid, anti cardiolipin Ab…Anti TPO Ab, TSH, T4.Ferritin, ALAT, ASATrối loạn cận ung thư (chụp MRI toàn bộ cơ thể)(dịch não tủy)

giải phẫu bệnh thần kinh: thường không phát hiện bệnh.

Các biểu hiện trên hình ảnh chống lại MS hoặc ADEM

MRI luôn bình thường Tổn thương chất xám chủ yếu Tổn thương hoại tử; tai biếnThể trai luôn bình thường. Tổn thương ngấm thuốc đơn độc. Tổn thương rất cân đốiViêm màng nhệnTổn thương có hiệu ứng khối tăng dần theo thời

gian. Canxi hóa (CT scan)

(Adapted from N Engl J Med 2009, 360, 1661.)

Các bệnh giống bệnh viêm chất trắng

Các bệnh viêm không chỉ ở chất trắng:Viêm mạch máu

Các bệnh não cấp tính có tự kháng thể

Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào tiên phát và thứ phát.

U lympho

Bệnh lympho tổ chức bào ác tính.

Các bệnh không viêm:Các khiếm khuyết của chuỗi hô hấp ty thể (Leigh, bệnh Leber, đột biến OPA).

Các bệnh chuyển hóa khác (bệnh chất trắng não thượng thận liên kết NST X) các bệnh lysosom

Các bệnh mạch máu khác (cadasil , coats+ syndrome..)

Migraine

Một số bệnh di truyền (Aicardi-Goutière, RANSET2 mutation..)

u: oligodendrocytoma, astrocytoma, lymphoma

Viêm mạch máu hệ thần kinh trung ương.

1. Đau đầu tiến triển bán cấp; tổn thương thần kinh nhiều ổ.

2. Các triệu chứng ngoài thần kinh

3. Dịch não tủy: viêm màng não, tăng protein.

4. MRI :tổn thương chất trắng rải rác đơn độc.

chụp động mạch: hẹp khu trú mạch não.

5. Bệnh mạn tính tái phát thường xuyên.

6. Steroids ; +/- cyclophosphamide.

Triệu chứng thần kinh trong

lupus ban đỏ hệ thống các triệu chứng khởi phát

- đau đầu /migraine, giảm sút khả năng học tập, mệt mỏi, thay đổi tính tình..

- co giật, tổn thương thiếu máu, rối loạn vận động (chorea).

- triệu chứng toàn thân.

Triệu chứng thần kinh trong

lupus ban đỏ hệ thống

Giai đoạn khởi phát: (French, canadian, latino-american cohorts)

tỷ lệ : 18-27%tuổi trung bình: 11,5 ± 2,5 tuổi

(15% <8 tuổi)

Trong giai đoạn tiến triển bệnhtỷ lệ : 59 - 75% ?

tổn thương chất trắng cấp tính

MRI biểu hiện trong SLE

Kết quả của 46 bệnh nhân theo triệu chứng thần kinh tại giai đoạn khởi

phát

tr.ch thần kinh giai đoan khởi phát

có không

TỬ VONG 48% 24%Bất thường thần kinh 60% 15% (p=0.02)

(ở trẻ sống sót)

Theo dõi (năm) 3.3±3.7 4.0±3.5

Triệu chứng thần kinh ở bệnhBehcetNeuropediatrics 2010 41:228-34

12/40 bị bệnh BehcetTuổi trung bình: 11 tuổi

• Tăng áp lực nội sọ huyết khối tĩnh mạch não

5/12

• Viêm não/ Viêm thân não/Đột quỵ

5/12

Viêm mạch tự miễn:Bệnh Behcet

Viêm mạch máu đơn thuần hệ thần kinh trung ương.

1. Hầu hết đau đầu và thay đổi tính cách, sa sút tâm thần; Khiếm khuyết thần kinh cục bộ nhiều vị trí; Co giật.

2. Xét nghiệm máu bình thường

4. Dịch não tủy: Viêm màng não, Tăng protein

5. MRI : Tổn thương chất trắng cục bộ lan tỏa.

Chụp mạch: Phần lớn bình thường

6. Giải phẫu bệnh là yếu tố quyết định chẩn đoán

7. Bệnh mạn tính tái phát thường xuyên

8. Steroids ; cyclophosphamide.





U lympho





Migraine



Tiêu chuẩn IPMSSG của viêm tủy thị thần kinh (NMO; Devic disease)

Mult Scler 2013, 19, 1261-7.

Viêm thần kinh thị giác,Viêm tủy cấp, Ít nhất 2 trong 3:

tổn thương liên tục 3 đoạn đốt sống tủy, MRI não: Không MS, Anti aquaporin IgG seropositive status.

Tỉ lệ mới mắc khác nhau giữa các nước

Pediatric NMO

NMO : Điều trị

Không có câu trả lời rõ ràng:

Steroids, Plasmapheresis,

Rituximab,

Azathioprine, mycophenolate mofetil

Bệnh não HashimotoEur J Paediatr Neurol 2013 17:280-7.

Triệu chứng lâm sàng:Sa sút thần kinh tiến triển đơn độc:

Thay đổi tình trạng tâm thần, rối loạn nhận thức, thay đổi hành viLiệt 2 bên tiến triển, co giật, các đợt giả đột quỵ.

Dịch não tủy: Tăng protein ( 80%)MRI : Tổn thương chất trắng (50%).

Tăng anti Thyroid peroxydase titer (anti TPO); anti thyroglobulin (anti-TG) trong huyết thanh; Tuyến giáp bình thường/ cận lâm sàng có suy giáp (>60%)

Bệnh não HashimotoĐặc điểm khởi phát

Eur J Paediatr Neurol 2013 17:280-7.

Bệnh não Các viêm não khácHashimoto (n=8) (n=34)

Tuổi (trung bình, năm) 12 (9-15) 9 (12-16)Nữ (%) 100 50Tiền sử gia đình(%) 50 3Co giật(%) 88 47Thay đổi ý thức(%) 50 35Hành vi (%) 50 41

EEG bình thường 0 39MRI bình thường 50 38

* Triệu chứng thần kinh cấp tính với thay đổi hành vi, biểu hiện tâm thần kinh, thay đổi ý thức, co giật, thiếu sót thần kinh cục bộ và/ hoặc loạn trương lực

Bệnh não HashimotoĐặc điểm khởi phát

Eur J Paediatr Neurol 2013, 17:280-7.

Hashimoto Otherencephalopathy encephalitis (n=8) (n=34)

Xét nghiệm dịch não tủy

Proteins>0.5g/L (%) 63 28Tế bào > 10/ml (%) 13 48Oligoclonal Bands (%) 43 22

Huyết thanh

Kháng thể kháng TPO (UI/ml) 4043±2969 23±17Bất thường TSH (%) 25 0Bất thường T4 (%) 13 0

12 tuổi: thất điều tiến triển (nhạy cảm với steroid) Nồng độ Anti-TPO : > 2000 U/ml, bình giáp.

Bệnh não Hashimoto:Tái phát

• Bolus methyl prednisolone 30mg/Kg/3d đến 1g/ngày

• Cyclophosphamide

• Methotrexate

• Thay huyết tương





U lympho





Migraine



Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bàoCác hội chứng di truyền

B nh lympho t ch c bào có tính ch t gia ệ ổ ứ ấđình.

Blood 1997, Blood 2005, Paediatrics 2006, 2007, Neurology 2012.

Khiếm khuyết lympho T sản xuất CD8 : Đột biến của gen perforin sinh ra tế bào không có hoạt tính CD8 gây độc tế bào

C ng thêm nhi m virus tiên phátộ ễH i ch ng Chediak-Higashiộ ứ

Blood 2005

H i ch ng Griscelli ộ ứ

H i ch ng Purtiloộ ứ

U lympho não(Abla et al. Clin Cancer Res 2011;17:346-52)

29 bệnh nhân ; tuổi trung bình 14; 26/29 có hệ miễn dịch bình thường

Triệu chứng khởi phát: Đau đầu, các triệu chứng tiểu não, co giật, liệt nhẹ nửa người.

MRI : 38% : Tổn thương đa ổ; 41% : Hạch nền, thân não

Dịch não tủy : Hầu như không có giá trị, LDH cao 53%

Đặc điểm mô bệnh học:20/29 : U lympho tế bào lympho B lan tỏa 5/29 : U lympho tế bào T không biệt hóa 2/29 : U nguyên bào lympho 2/29 : U lympho dạng Burkitt

13/11/09

11/12/09

Trẻ nam 8 tuổi: Co giật, bệnh não, liệt nửa người, tái phát

19/01/10

25/01/10

Tăng áp lực nội sọ cấp tínhNo non neurological symptom

Phẫu thuật thần kinh

Sinh thiết não: tổn thương viêm

không đặc hiệu

Sau 1-3 tháng

• Hạch lympho trung thất, Tổn thương da.

• Chẩn đoán :U lympho tế bào lớn không biệt hóa ALK1+, CD30+NPM-ALK transcript detected.

Hóa trị/ xạ trị; tái phát 1 lần; theo dõi 3 năm

Các bệnh không viêm khác giống bệnh viêm chất trắng

Các khiếm khuyết của chuỗi hô hấp ty thể (Leigh, bệnh Leber, đột biến OPA).



Migraine


u: oligodendrocytoma, astrocytoma

Kết luận

• Một số bệnh viêm chất trắng tồn tại và tái phát

• Cân nhắc lại chẩn đoán trong những trường hợp « MS kháng trị ».

• Tìm các triệu chứng ngoài hệ thần kinh trung ương.

các bệnh lý viêm não chất trắng trong số các bệnh lý viêm não cấp tính marc...

Documents