ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Introduccedilatildeobull Maior causa de morbidade e mortalidade no homem (mundial)bull 2ordf causa de morte (EUA)bull Fatores de risco

- idade- raccedila- paiacutes de origem- fatores nutricionais- fatores ambientais- hormocircnios

Stanford et al Epidemiology of Prostate Cancer 1999

bull Incidecircncia

bull Homens acima de 50 anos de idade (Probabilidade ndash 20)bull Entre de 70 e 80 anos ndash 70bull Atinge mais frequentemente indiviacuteduos negrosbull A chance de desenvolver CAP cliacutenico em toda vida eacute de 16

Adenocarcinoma

bull Etiologiabull Incidecircncia aumenta ( geneacuteticos e familiares )

bull 2x = 1 parente 5x = 2 parentes 10x = 3 parentes de primeiro grau (pai ou irmatildeos)

bull Oito genes ligados ao ca de proacutestata (poligecircnico)bull Dieta aumento do consumo de gordura animal e vitaminaA

animalbull Obesidade moacuterbida ndash associado a tumores de alto grau

bull Raramente ocorre antes dos 40 anos de vidabull 50 mais frequumlente em negros do que em brancosbull Menos comum em homens do Extremo Oriente

Adenocarcinoma

Epidemiologia

Taxas de incidecircncia Taxas de mortalidade

Variam de paiacutes para paiacutesGrupos eacutetnico raciais

Raccedila1048699Afro-americano1048699Escandinavo

Pienta KJ Campbellacutes Urology 1998

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

AltaIntermeacutediabaixa

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Atributos de um marcador tumoral Idealbull Alta sensibilidadebull Alta especificidadebull Dosagem faacutecilbull Baixo custobull Utilidade no diagnoacutestico estadiamento monitorizaccedilatildeo do tratamento

PSA

bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo

bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar

bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros

PSA

Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml

Polascik et al J Urol 1999162293

PSA

Ceacutelula epitelial prostaacutetica

Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica

Vaso sanguumliacuteneo

Ceacutelula da Membrana basal

Membrana basal

PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA

PSA

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

Capilar

Parede Capilar

Estroma

Membrana Basal

PSA livre

PSA Conjugado

HBP Ca-Proacutestata

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

bull Incidecircncia

bull Homens acima de 50 anos de idade (Probabilidade ndash 20)bull Entre de 70 e 80 anos ndash 70bull Atinge mais frequentemente indiviacuteduos negrosbull A chance de desenvolver CAP cliacutenico em toda vida eacute de 16

Adenocarcinoma

bull Etiologiabull Incidecircncia aumenta ( geneacuteticos e familiares )

bull 2x = 1 parente 5x = 2 parentes 10x = 3 parentes de primeiro grau (pai ou irmatildeos)

bull Oito genes ligados ao ca de proacutestata (poligecircnico)bull Dieta aumento do consumo de gordura animal e vitaminaA

animalbull Obesidade moacuterbida ndash associado a tumores de alto grau

bull Raramente ocorre antes dos 40 anos de vidabull 50 mais frequumlente em negros do que em brancosbull Menos comum em homens do Extremo Oriente

Adenocarcinoma

Epidemiologia

Taxas de incidecircncia Taxas de mortalidade

Variam de paiacutes para paiacutesGrupos eacutetnico raciais

Raccedila1048699Afro-americano1048699Escandinavo

Pienta KJ Campbellacutes Urology 1998

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

AltaIntermeacutediabaixa

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Atributos de um marcador tumoral Idealbull Alta sensibilidadebull Alta especificidadebull Dosagem faacutecilbull Baixo custobull Utilidade no diagnoacutestico estadiamento monitorizaccedilatildeo do tratamento

PSA

bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo

bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar

bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros

PSA

Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml

Polascik et al J Urol 1999162293

PSA

Ceacutelula epitelial prostaacutetica

Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica

Vaso sanguumliacuteneo

Ceacutelula da Membrana basal

Membrana basal

PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA

PSA

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

Capilar

Parede Capilar

Estroma

Membrana Basal

PSA livre

PSA Conjugado

HBP Ca-Proacutestata

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

bull Etiologiabull Incidecircncia aumenta ( geneacuteticos e familiares )

bull 2x = 1 parente 5x = 2 parentes 10x = 3 parentes de primeiro grau (pai ou irmatildeos)

bull Oito genes ligados ao ca de proacutestata (poligecircnico)bull Dieta aumento do consumo de gordura animal e vitaminaA

animalbull Obesidade moacuterbida ndash associado a tumores de alto grau

bull Raramente ocorre antes dos 40 anos de vidabull 50 mais frequumlente em negros do que em brancosbull Menos comum em homens do Extremo Oriente

Adenocarcinoma

Epidemiologia

Taxas de incidecircncia Taxas de mortalidade

Variam de paiacutes para paiacutesGrupos eacutetnico raciais

Raccedila1048699Afro-americano1048699Escandinavo

Pienta KJ Campbellacutes Urology 1998

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

AltaIntermeacutediabaixa

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Atributos de um marcador tumoral Idealbull Alta sensibilidadebull Alta especificidadebull Dosagem faacutecilbull Baixo custobull Utilidade no diagnoacutestico estadiamento monitorizaccedilatildeo do tratamento

PSA

bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo

bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar

bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros

PSA

Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml

Polascik et al J Urol 1999162293

PSA

Ceacutelula epitelial prostaacutetica

Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica

Vaso sanguumliacuteneo

Ceacutelula da Membrana basal

Membrana basal

PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA

PSA

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

Capilar

Parede Capilar

Estroma

Membrana Basal

PSA livre

PSA Conjugado

HBP Ca-Proacutestata

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Epidemiologia

Taxas de incidecircncia Taxas de mortalidade

Variam de paiacutes para paiacutesGrupos eacutetnico raciais

Raccedila1048699Afro-americano1048699Escandinavo

Pienta KJ Campbellacutes Urology 1998

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

AltaIntermeacutediabaixa

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Atributos de um marcador tumoral Idealbull Alta sensibilidadebull Alta especificidadebull Dosagem faacutecilbull Baixo custobull Utilidade no diagnoacutestico estadiamento monitorizaccedilatildeo do tratamento

PSA

bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo

bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar

bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros

PSA

Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml

Polascik et al J Urol 1999162293

PSA

Ceacutelula epitelial prostaacutetica

Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica

Vaso sanguumliacuteneo

Ceacutelula da Membrana basal

Membrana basal

PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA

PSA

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

Capilar

Parede Capilar

Estroma

Membrana Basal

PSA livre

PSA Conjugado

HBP Ca-Proacutestata

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Atributos de um marcador tumoral Idealbull Alta sensibilidadebull Alta especificidadebull Dosagem faacutecilbull Baixo custobull Utilidade no diagnoacutestico estadiamento monitorizaccedilatildeo do tratamento

PSA

bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo

bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar

bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros

PSA

Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml

Polascik et al J Urol 1999162293

PSA

Ceacutelula epitelial prostaacutetica

Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica

Vaso sanguumliacuteneo

Ceacutelula da Membrana basal

Membrana basal

PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA

PSA

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

Capilar

Parede Capilar

Estroma

Membrana Basal

PSA livre

PSA Conjugado

HBP Ca-Proacutestata

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
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• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
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• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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PSA

bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo

bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar

bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros

PSA

Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml

Polascik et al J Urol 1999162293

PSA

Ceacutelula epitelial prostaacutetica

Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica

Vaso sanguumliacuteneo

Ceacutelula da Membrana basal

Membrana basal

PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA

PSA

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

Capilar

Parede Capilar

Estroma

Membrana Basal

PSA livre

PSA Conjugado

HBP Ca-Proacutestata

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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PSA

Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml

Polascik et al J Urol 1999162293

PSA

Ceacutelula epitelial prostaacutetica

Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica

Vaso sanguumliacuteneo

Ceacutelula da Membrana basal

Membrana basal

PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA

PSA

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

Capilar

Parede Capilar

Estroma

Membrana Basal

PSA livre

PSA Conjugado

HBP Ca-Proacutestata

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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PSA

Ceacutelula epitelial prostaacutetica

Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica

Vaso sanguumliacuteneo

Ceacutelula da Membrana basal

Membrana basal

PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA

PSA

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

Capilar

Parede Capilar

Estroma

Membrana Basal

PSA livre

PSA Conjugado

HBP Ca-Proacutestata

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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PSA

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

Capilar

Parede Capilar

Estroma

Membrana Basal

PSA livre

PSA Conjugado

HBP Ca-Proacutestata

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Slide 60
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
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• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Slide 92
• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Slide 111
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Capilar

Parede Capilar

Estroma

Membrana Basal

PSA livre

PSA Conjugado

HBP Ca-Proacutestata

Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998

1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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1 gr HPB 03 ngml

1 gr Ca 30 ngml

MEIA VIDA 22 a 32 DIAS

PSA

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo

bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia

bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA

Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica

intraepitelial (PIN)

NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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NE 2

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

PSA

bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)

bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo

bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas

Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)

Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Slide 75
• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA

bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA

0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD

100

80

60

40

20

Bioacutep

sias

pos

itiva

s (

)

ponto de corte

0 15

PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc

Densidade do PSA (PSAD)

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 47
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• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
• Slide 95
• Slide 96
• Slide 97
• Slide 98
• Slide 99
• Slide 100
• Slide 101
• Slide 102
• Slide 103
• Slide 104
• Slide 105
• Slide 106
• Slide 107
• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
• Slide 109
• Slide 110
• Slide 111
• Slide 112
• Slide 113
• Slide 114
• Slide 115
• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293

II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004

FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)

PSA( ngml)

40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79

00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65

PSA Seacuterico - Estratificado por idade

PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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PSA

Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica

bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado

REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE

Prostate Cancer Course AUA - 2008

Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Conclusotildees

bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo

bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia

bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral

Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi 22

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da

proacutestatabull Grande especificidade

Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi 23

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio

bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml

Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Slide 42
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• Patologia
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• Slide 47
• Slide 48
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Radioterapia
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• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi dados diferentes mesmo autor 24

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo

bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos

bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB

bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA

Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi 25

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente

bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml

bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml

bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente

Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Slide 3
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi 26

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida

bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata

bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida

Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi 27

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata

Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi 28

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B

bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada

Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi 29

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes

bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes

bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes

bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas

Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi 30

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos

bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo

bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia

Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi 31

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes

bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
• Slide 36
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• Slide 40
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• Slide 42
• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
• Slide 46
• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
• Slide 95
• Slide 96
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• Slide 100
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• Slide 102
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• Slide 106
• Slide 107
• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
• Slide 109
• Slide 110
• Slide 111
• Slide 112
• Slide 113
• Slide 114
• Slide 115
• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Srougi 32

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila

Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi 33

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico

bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica

bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias

Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Srougi dados diferentes mesmo autor 34

Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)

bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata

Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)

Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Populacional =gt

Voluntaacuterio

Homens gt 45 anos

Boa expectativa de vida

Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)

Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Rastreamento para CAP

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Slide 42
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• Patologia
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• Slide 46
• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
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• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
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• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 48
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
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• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
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• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Slide 42
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• Patologia
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• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 58
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 48
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas

Localizaccedilatildeo Tumores localizados

- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)

Maioria perifeacuterica

70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais

Multifocalidade em 85 dos casos

Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes

Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 48
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 58
• Slide 59
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Patologia

bull 95 ADENOCARCINOMAS

bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior

44

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 48
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo

Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos

Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)

Ohori et al Am J Surg Pathol 1993

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 48
• Slide 49
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Disseminaccedilatildeo tumoral

Uarkanakes et al Urology 1974

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio

Qual o percentual de grau 4 ou 5

Epstein et al Am J Surg Pathol 1996

Grau

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 47
• Slide 48
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
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• Slide 60
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Fase inicial assintomaacuteticos

Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal

Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases

Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia

Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica

Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994

Diagnoacutestico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 47
• Slide 48
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Toque retal

PSA

Ultrassonografia transretal

Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)

Radiografia do toacuterax e do esqueleto

Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999

Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Patologia

NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN

bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP

Considerar repetir BxP em 1 a

51

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Slide 75
• Radioterapia
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• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Importante

bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia

bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia

bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Curiosidades - Biopsia

bull PIN predomina na zona perifeacuterica

bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central

bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio

bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia

bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
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• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Slide 42
• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
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• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 59
• Slide 60
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• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
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• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
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• Slide 96
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• Slide 100
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• Slide 107
• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
• Slide 109
• Slide 110
• Slide 111
• Slide 112
• Slide 113
• Slide 114
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• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Curiosidades

bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio

bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados

bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Slide 42
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• Patologia
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• Slide 46
• Slide 47
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• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 60
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Radioterapia
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• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
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• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens

Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas

seminais)

Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 48
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado

T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos

T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais

T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 48
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Margem ciruacutergica

Doenccedila extra-capsular

Invasatildeo da vesiacutecula seminal

Linfonodos peacutelvicos

Estadiamento patoloacutegico

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Tumores localizados Baacutesicos

- Prostatectomia radical- Radioterapia externa

Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa

Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU

Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
• Slide 36
• Slide 37
• Slide 38
• Slide 39
• Slide 40
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• Slide 42
• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
• Slide 46
• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Slide 114
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• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)

Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras

Prostatectomia radical perineal

Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Slide 74
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• Radioterapia
• Slide 77
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• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Slide 111
• Slide 112
• Slide 113
• Slide 114
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• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Prostatectomia Radical

Vantagens Desvantagens

Possibilidade de cura Morbidade aguda

Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria

e tratar transitoacuteria ou permanente

Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho

Incontinecircncia urinaacuteria

Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis

Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Tratamento

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Prostatectomia Radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Patologia
• Slide 45
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• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Slide 74
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Incidecircncia e significado Siacutetios

- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical

Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996

Margens Positivas

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Patologia
• Slide 45
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• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
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• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Significado

- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)

- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)

30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 60
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Radioterapia
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• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Slide 112
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• Slide 114
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• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA

Margens Positivas

Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT

Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes

Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico

(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia

(sistecircmica)

64

Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
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• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
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• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Cirurgia
• PR perineal
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• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Opccedilotildees de tratamento

- Vigilacircncia

- Radioterapia

- Supressatildeo hormonal

Individualizado

Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996

Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Slide 37
• Slide 38
• Slide 39
• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
• Slide 46
• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Slide 92
• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior

bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares

bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador

bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR

bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente

bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
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• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

PR perineal

bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose

bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia

bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
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• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
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• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
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• Patologia
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• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
• Slide 95
• Slide 96
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• Slide 98
• Slide 99
• Slide 100
• Slide 101
• Slide 102
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• Slide 106
• Slide 107
• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
• Slide 109
• Slide 110
• Slide 111
• Slide 112
• Slide 113
• Slide 114
• Slide 115
• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

PSA poacutes-operatoacuterio

bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)

bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
• Slide 36
• Slide 37
• Slide 38
• Slide 39
• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
• Slide 46
• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Recidiva

Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual

a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
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• Slide 47
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• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 59
• Slide 60
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• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Slide 92
• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Radioterapia

- Externa

- Intersticial

(braquiterapia)

- Combinada

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
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• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
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• Patologia
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
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• Slide 96
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• Slide 100
• Slide 101
• Slide 102
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• Slide 107
• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
• Slide 109
• Slide 110
• Slide 111
• Slide 112
• Slide 113
• Slide 114
• Slide 115
• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos

complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia

Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
• Slide 36
• Slide 37
• Slide 38
• Slide 39
• Slide 40
• Slide 41
• Slide 42
• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
• Slide 46
• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Radioterapia externaEfeitos colaterais

- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)

Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Braquiterapia

Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos

Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
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• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Radioterapia intersticial

Isoacutetopo radiativo

Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)

Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)

Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Slide 42
• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
• Slide 46
• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Slide 73
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Radioterapia intersticial

Efeitos colateraisAgudos Sangramento

ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria

Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual

Stone RG et al J Urol 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Radioterapia

bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila

bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas

bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia

bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT

bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia

bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy

bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy

bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)

Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
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• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Vigilacircncia

Diversos estudos publicados

Maioria estudos retrospectivos

Poucos estudos avaliam a qualidade de vida

Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos

2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999

Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Patologia
• Slide 45
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• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
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• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Vigilacircncia Ativa

bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o

momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas

intestinais metaacutestases ou morte por CA

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Tratamento Baacutesico

Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa

Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante

Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante

Endocrinoterapia (definitivo)

Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000

Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Slide 42
• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
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• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
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• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
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• Slide 96
• Slide 97
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• Slide 100
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
• Slide 109
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• Slide 113
• Slide 114
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• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Tratamento

Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos

Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)

Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Tratamientos antiandrogeacutenicos

HIPOTAacuteLAMO

HIPOacuteFISISANTERIOR

TESTIacuteCULO

SUPRARRENAL

TESTOSTERONA

DIHIDROTST

COLESTEROL

RECEPTORANDROGEacuteNICO

AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS

ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH

ORQUIECTOMIacuteA

90 10

ANTIANDROacuteGENOS MDV3100

BMS-641988

FINASTERIDEDUTASTERIDE

LHRH

LH

5-αR

KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA

ABIRATERONETUMOR

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Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
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• Slide 47
• Slide 48
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• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Slide 92
• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Slide 6

Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting

Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Slide 4
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor

Pregnenolone

DHEA Androstenedione Testosterone DHT

17OH-Pregnenolone

Cortisol

Aldosterone

Androgens

Cholesterol

Abiraterone

Abiraterone

Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Slide 42
• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
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• Slide 47
• Slide 48
• Slide 49
• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
• Slide 56
• Slide 57
• Slide 58
• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Slide 113
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• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Orquiectomia

Estrogenioterapia

Antiandrogecircnicos perifeacutericos

Anaacutelogos do LHRH

Bloqueio androgecircnico completo

Terapia intermitente

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Srougi 88

Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos

bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica

bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata

bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos

bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
• Slide 45
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• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Srougi 89

Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes

bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora

caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia

bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes

bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas

psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais

- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia

Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Slide 72
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• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
• Slide 109
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• Slide 113
• Slide 114
• Slide 115
• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo

- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual

Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg

Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas

nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia

- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
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• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Antiandroacutegenos

bull Estereoidias

bull Natildeo-estereoidais

Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais

- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Slide 43
• Patologia
• Slide 45
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• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 59
• Slide 60
• Slide 61
• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
• Slide 71
• Slide 72
• Slide 73
• Slide 74
• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
• Slide 91
• Slide 92
• Antiandroacutegenos
• Slide 94
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Slide 111
• Slide 112
• Slide 113
• Slide 114
• Slide 115
• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Castraccedilatildeo quiacutemica

Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens

- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)

Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria

Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacutetica

ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
• Slide 77
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo

- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo

- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml

Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999

Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
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• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
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• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
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• Curiosidades - Biopsia
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo

Ponto de

largada Docetaxel

(29 m)

Sipuleucel T

(41 m)

Alfaradin

(36m)

Cabazitaxel

(24 m)Ponto de

largada

Abiraterona

(46 m)

Enzalutamida

(48 m)

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
• Slide 35
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• Slide 43
• Patologia
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• Slide 50
• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
• Slide 55
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• Slide 62
• Slide 63
• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
• Slide 70
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• Slide 75
• Radioterapia
• Slide 77
• Slide 78
• Slide 79
• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
• Slide 82
• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
• Slide 87
• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Slide 92
• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Slide 116
• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio

Quimioterapia

Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9

Anaacutelogo LHRH

Estrateacutegia Terapecircutica CPAI

Sintomas KPS

Mitoxantrona-Prednisona

Docetaxel-Prednisona

Radiofaacutermaco

AbirateronaCabazita

xel

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
• Slide 11
• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
• Slide 86
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
• Slide 90
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
• Slide 123

Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente

Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia

Quimioterapia Indicada

Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)

18 ndash 24 m Natildeo

Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)

~18 m Sim

Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim

Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
• Slide 4
• Slide 5
• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
• Slide 65
• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
• Slide 81
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
• Slide 84
• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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Radium-223 Targets Bone Metastases

bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1

bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue

Range of alpha-particle

Radium-223

Bone surface

1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103

TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
• Slide 2
• Slide 3
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (5)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (6)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (7)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (8)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (9)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (10)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (11)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (12)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (13)
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• Importante
• Curiosidades - Biopsia
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• PR perineal
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• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
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• Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-r
• Radium-223 Targets Bone Metastases
• ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III
• Enzalutamide (MDV3100)
• Enzalutamida
• Carcinoma de pequenas ceacutelulas
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TREATMENT

6 injections at 4-week intervals

Radium-223 (50 kBqkg) + Best

standard of care

Placebo (saline) + Best standard of care

RANDOMISED

21

N = 922

PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC

bull ge 2 bone metastases

bull No known visceral metastases

bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel

ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design

Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751

bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No

STRATIFICATION

Planned follow-up is 3 years

Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

2

3

120ASCO June 2012

Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

• Slide 1
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• Atributos de um marcador tumoral Ideal
• PSA
• PSA (2)
• PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
• PSA (3)
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• PSA (4)
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA
• Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dos niacuteveis seacutericos de PSA (2)
• PSA (5)
• PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
• Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
• Densidade do PSA (PSAD)
• PSA Seacuterico - Estratificado por idade
• PSA (6)
• Conclusotildees
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (2)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (3)
• Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA) (4)
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• Curiosidades - Biopsia
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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• Antiandroacutegenos
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• Enzalutamida
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Enzalutamide (MDV3100)

bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth

bull No agonist effects in pre-clinical models

bull Aumenta sobrevida em 5 meses

Enzalutamide1

T

AR

T

Tumor Death

Cell nucleus

Inhibits Binding of Androgens to AR

Inhibits Nuclear Translocation of AR

Inhibits AssociationOf AR with DNA

AR

Cell cytoplasm

Tran et al Science 2009324787ndash90

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Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• PSA (2)
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Enzalutamida

O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque

Enzalutamida (Xtandireg)

Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel

EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7

SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06

QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL

Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona

o Qualidade metodoloacutegica adequada

o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo

o Ganho de qualidade de vida global

o Toxicidade moderada

bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos

bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000

N Engl J Med 20123671187-1197

Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• Patologia
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• Patologia (2)
• Importante
• Curiosidades - Biopsia
• Curiosidades
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• Seguimento poacutes Prostatectomia radical
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• Cirurgia
• PR perineal
• PSA poacutes-operatoacuterio
• Recidiva
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• Radioterapia
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• Vigilacircncia Ativa
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• Tratamientos antiandrogeacutenicos
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• Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
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• Orquiectomia bilateral
• Orquiectomia bilateral (2)
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Carcinoma de pequenas ceacutelulas

bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata

bull Pior prognoacutestico

bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes

bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila

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• PSA
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