ANTIPARAZITICIANTIPARAZITICI-- lijekovi za lijelijekovi za liječčenje parazitoza enje parazitoza --

Prof. dr. sc. Frane BoProf. dr. sc. Frane BožžiiććZavod za farmakologiju i toksikologijuZavod za farmakologiju i toksikologiju

Veterinarski fakultet SveuVeterinarski fakultet Sveuččiliiliššta u Zagrebuta u Zagrebu

Razvrstavanje parazita

1) ENDOPARAZITI

2) EGZOPARAZITI

Paraziti

Nematodi s. helminti (oblići)

Trematodi (metilji)

Cestodi (trakavice)

1) ENDOPARAZITI

Antiendoparazitici

1. Antinematodi (anthelmintici)

2. Antitrematodi

3. Anticestodi

Antiparazitici

Antiegzoparazitici

Antinematoda

• Fenotiazin• Piperazin• Benzimidazoli• Nikotinski anthelmintici• Makrociklični laktoni

Razvrstavanje antinematoda:

FENOTIAZINPrvi sintetski anthelmintik

Anthelmintik uskoga spektra djelovanja

Djeluje samo na adultne oblike oblićaHemonkusEzofagostomumMali strongilidi

Relativno toksičan za konje

FENOTIAZINFarmakokinetika:

Primjena per os...uglavnom kao suspenzija u obliku drenča kod preživača ili u obliku praška za umješavanje u hranu, odnosno kao mineralni dodatak (fenotiazin nije topiv u vodi...peradi se također primjenjuje u hrani (profilaksijski)

FENOTIAZINFarmakokinetika:

Dobra raspodjelaMetabolizira se u fenotiazin sulfoksid (u epitelu crijeva)Kod ovaca se metabilizira samo djelomice (resorbira se uglavnom nepromijenjen)Fenotiazin sulfoksid podliježe oksidaciji u jetri

FENOTIAZIN

Nuzdjelovanje:

Vrsne i individualne razlikeNajotporniji: ovce, koze i ptice Goveda su osjetljivijaSvinje su osjetljivije od govedaKonji su veoma osjetljivi na štetno djelovanje fenotiazina (anoreksija, slabost, oligurija, opstipacija, kolike, groznica, anemija, ikterus, hemoglobinurija)

FENOTIAZIN

Nuzdjelovanje:

Fotosenzibilizacija: fenotiazin sulfoksid se resorbira u krv, dospijeva u očnu vodicu i pod utjecajem sunca uzrokuje alergijski keratitis (ulceracija rožnice)

t e l a dkoze perad

FENOTIAZIN

Kontraindikacije:

Kod pasa i mačaka fenotiazin se ne primjenjuje !!!

Kahektične, iznurene životinjeAnemične životinjeŽivotinje s opstipacijomGravidne životinje Istodobna primjena OF spojeva

PIPERAZIN

Anthelmintik uskoga spektra djelovanja i velike terapijske širine Anthelmintik za a s k a r i d e...i oksiuridePrimjenjuje se svinjama, konjima, psima, mačkama, pticama i čovjekuU prometu je u obliku vodotopivih soli (osim piperazin fosfata koji se otapa < 5%)

PIPERAZINFarmakokinetika

Primjenjuje se per os u vodi za piće ili u hrani (piperazin fosfat koji je slabo topiv u vodi)Psima i mačkama... u obliku tabletaDobro se resorbira iz crijevaMetabolizira se 60-70% primjenjene dozeIzlučuje se u mokraći (8 sati nakon primjene, a za 24 sata posve se izluči; može ga se utvrditi već nakon 30 min.)

PIPERAZINMehanizam djelovanja:

Agonist GABA-eUzrokuje hiperpolarizaciju membrane živčane stanice i paralizu parazitaParaziti bivaju izbačeni iz crijeva peristaltikomParaliza parazita je reverzibilnaAko je peristaltika oslabljena, parazitoza može “recidivirati”

PIPERAZINMehanizam djelovanja:

Piperazin djeluje samo na odrasle oblike parazitaPiperazin ne djeluje na larvalne stadije...pa ga se može kombinirati s drugim anthelminticima, pr. s fenotiazinom, benzimidazolima (tiabendazol) i triklorfonom

PIPERAZINNusučinci:

Piperazin je anthelmintik vrlo velike terapijske širine

Nusučinci se pojavljuju rijetko (povraćanje, proljev, inapetenca, potištenost)

...može ga se koristiti kod gravidnih i mladih životinja

PIPERAZIN

Interakcije:

Pirantel (nikotinski anthelmintik) može umanjiti učinkovitost piperazina

DIETILKARBAMAZIN

... derivat piperazina Protiv askaridaProtiv filarija (Dirofilaria immitis; larva 30 i 40 i preadulti) Potiče urođenu imunost invadiranih pasaKoči stvaranje PGI2 i PGE2 u endotelnim stanicama i uzrokuje vazokonstrikciju te agregaciju granulocita i krvnih pločica oko mikrofilarijaToksičan za pse

BENZIMIDAZOLI

1. Tiabendazol2. Oksibendazol3. Mebendazol4. Flubendazol5. Fenbendazol6. Albendazol7. Febantel (pro-benzimidazol)

BENZIMIDAZOLI

Selektivno toksični anthelminticiOd 1961. (tiabendazol)Inicijalno za preživačePotom za ostale vrste (i čovjeka)Indikacija: helminti i protozoi

BENZIMIDAZOLI

Mehanizam djelovanja:

1. Remete funkciju diobenog vretena osjetljivih parazitaSelektivno se vežu na β-tubulin parazita (afinitet 25-400 x jači nego za tubulin sisavaca)Tubulin: proteinska podjedinica mikrotubulaBenzimidazoli koče polimerizaciju tubulina i stvaranje mikrotubulaUzrokuju smrt stanica koje se intenzivno dijele

BENZIMIDAZOLI

Mehanizam djelovanja:

2. Remete homeostatske mehanizme stanica koje nisu u intenzivnoj diobi

3. Koče aktivnost fumarat reduktaze

BENZIMIDAZOLI

Farmakokinetika:

Slabo topivi u vodiSlaba resorpcija iz probavnog trakta (resorpciju pospješuje masna hrana)Biotransformacija se odvija u jetriIzlučuju se uglavnom izmetom ili mokraćom (albendazol)Sistemni klirens kod pasa i mačaka je brz, a crijevni ovisi o resorpciji

BENZIMIDAZOLI

Farmakokinetika:

Mehanizam djelovanja uvjetuje optimalnu učinkovitost (doza i režim doziranja !!!)Valja ih primjenjivati višekratno Farmakokinetika fenbendazola: sistemna bioraspoloživost ne ovisi linearno o dozi (povećanje doze ne uzrokuje povećanje con. u krvi)

BENZIMIDAZOLI

Nusučinci:

Visoke doze djeluju toksično na stanice domaćina koje se intenzivno dijele:

Hematopoetske stem staniceEpitelne stanice crijevaDlaka

Potencijalna teratogenostFenbendazol i febantel posredstvom sulfoksidnog metabolita oksfendazolaAlbendazol

NIKOTINSKI ANTHELMINTICI

1) Tetrahidropirimidini1. Pirantel2. Oksantel

2) Imidazotiazoli1. Levamisol

NIKOTINSKI ANTHELMINTICI

Mehanizam djelovanja:

Parcijalni agonisti nAchR (nikotinski receptori acetilkolina)

Depolarizacija membraneSpastična paralizaVisoke doze polučuju kontraefekt (desenzitizacija receptora)

Inhibicija fumarat reduktaze Imunomodulacijsko djelovanje (levamisol)

NIKOTINSKI ANTHELMINTICI

Indikacije:

Želučano-crijevni paraziti preživača i ptica (levamisol)

Ancylostoma caninum i Trichuris vulpis(pirantel, oksantel) Pirantel u kombinaciji s febantelom polučuje bolji anthelmintski učinak

NIKOTINSKI ANTHELMINTICI

Farmakokinetika:

Slabo topivi u vodiMala sistemna bioraspoloživost... što povećava granicu sigurnosti i učinkovitost protiv crijevnih parazita

Topive soli pirantela (tartarat i citrat) i sužavaju granicu sigurnosti i povećavaju toksičnost

NIKOTINSKI ANTHELMINTICI

Farmakokinetika:

Levamisol: lijevi izomer tetramisolaLevamisol se brzo resorbira s mjesta primjene (s.c., i.m., p.o)Vršnu con. u krvi postiže već za 1 sat Brzo se metaboliziraIzlučuje se mokraćom (t/2 eliminacije = 4 h)

NIKOTINSKI ANTHELMINTICI

Mehanizam djelovanja:

1. Koči fumarat reduktazu2. Imunomodulacijsko djelovanje (2.5 mg/kg t.m.)

Potiče staničnu imunostAktivira makrofage i T limfociteAdjuvantno djelovanje tijekom cijepljenja