Jalt

The New Yorker, 24 de mayo de 1999

“Los científicos han prolongadola vida de la mosca de la fruta”

Bueno, ¿y qué?

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

1. ¿Cuánto se vivía antes?

2. ¿Cuánto vivimos hoy?

3. ¿Cuánto podemos vivir?

4. ¿Cuánto podríamos vivir?

Esperanza de

vida

Longevidad

Envejecimiento

Jalt

Invitación a mi Pinacotecatemática personal

InterésInterés

El envejecimiento y los años de vida es un tema general de interés:• Científico básico, muy relacionado con los procesos biológicos de crecimiento, división celular

y malignización• Salud por su incidencia en atención y cuidados• Económico-Social: atenciones, cotizaciones, pensiones, consumos específicos, etc.• Ciudadano: ayuda y asistencia a las personas mayores• Familiar• Artístico• Etc.,etc.

Jalt

Baldung Grien (s.XVI)Las edades de la muerte

Museo del Prado

Gustav Klimt (1905), Secesión vienesaLas 3 edades de la vida

Galleria Nationale d´Arte Moderna di Roma

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: el inicio

Jalt

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: Románico. Siglo XII

Maestro de Navasa (s.XII)“Adoración tres Reyes Magos”

(Las tres edades)Fresco de mural románico.Iglesia de Navasa (Huesca)

AnónimoÁbside. Virgen, niño y Reyes Magos

Fresco de mural románico.Iglesia de Tahull

(MNAC. Barcelona)

Jesús. niño

Melchor, anciano

Gaspar. joven Baltasar, maduro

Jalt

Tiziano (s. XVI)Alegoría de las 3 edades de la vida

Edimburgo

Tiziano (s.XVI)Alegoría del tiempo gobernado por

la prudenciaLondres

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XVI

Giorgione (1510)Las tres edades del hombre

Florencia

Jalt

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XVI

Baldung Grien(s.XVI): Las 3 edades de la

mujer y la muerte (Leipzig)

Giorgone (s.XVI)La tempestad (alegoría)

Venecia

Baldung Grien (s.XVI)Las 7 edades de la mujer

(Leipzig)

Jalt

Velázquez (s.XVII)El aguador

Madrid

Valentin de Boulogne (s.XVII)Las cuatro edades del hombre

Galeria Nacional. Londres

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XVII

Van Dyck (s.XVII)Las cuatro edades del hombre

Vicenza

Jalt

Anónimo (s.XVIII): Las 4 edadesdel hombre (Puebla)

???. Las 4 edades

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XVIII

Jalt

Vicente March (s.XIX)Las 3 edades

ParticularDavid Friedrich (s.XIX)

Las 3 edadesLeipzig

Inglaterras. XIX.Época

victoriana

Hans von Marées (s.XIX)Las 4 edades del hombre

Munich

Alemanias. XIX

Paul Gauguin (1897)¿De donde venimos? ¿Quienes somos? ¿A dónde vamos?

Cuadro-TestamentoBoston

Alemanias. XIX

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XIX

Reloj (s.XIX): Las 4 etapas de vida. Quay dÓrsay. París

Jalt

Salvador DalíLas tres edades (1940)

San Petersburgo

Pablo PicassoLa vida (1903)

Cleveland

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XX

Jalt

Aurelio Arteta (s.XX):Cuatro generaciones

(particular)

Ignacio Díaz Olano (s.XX)Las tres generaciones

Alava. Cajavital

Francisco Marín Bagües (1919)

Las Tres edadesParticular

Benjamin Palencia(s.XX):

Las edades de la vida(particular)

La pinacoteca: siglo XXLa pinacoteca: siglo XX

Jalt

Mohammed Hamed Ewes(1996)

Las generacionesParticular

Munch (s.XX)Mujer en 3 etapas

Oslo

Edvard Munch(s.XX)Las 4 edades

Bergen. Noruega

Nicola Comunale Rizo (s.XX)Las tres edades (alegoría)

Ayuntamiento Milán

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XX

Jalt

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XX

Jorge González Cruz Espaliú(2009)Las tres edadesAutor. España

Antonio Aud (2007)Las tres edades de la vidaAutor. Chile

Mateo Inurria Lainosa (2009)Grupo escultórico Las tres edades.Córdoba

Jalt

Camille Claude (s.XX)Las edades de la vida

Orsay. París

Morales de los Rios, 2008Ilustrador

Antonio Ixtamer (1994): Las 4 edades(Mexico-maya)

¿Qué es envejecer?La pinacoteca: siglo XX

Manuel Mancilla. Mexico (2005)•La visita espiritual y las tres edades del arte•El círculo de la vida

Jalt

La pinacoteca: siglo XXAportaciones propias

Jalt

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Aportaciones propias

Jalt

Los expertos dicen…•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

2

Jalt

1. Las promesas de prolongación de juventud y/o longevidad acompañan permanentemente a la historia de la humanidad.

2. Salvo que se produzcan improbables avances científicos fundamentales, la esperanza de vida no superará los 90 años en el transcurso del siglo XXI.

3. No existe un método científico establecido que permita conocer la “edad biológica real”de una persona.

4. Las discusiones sobre la posibilidad de una hipotética inmortalidad hay que situarlas fuera del contexto científico.

5. La Medicina geriátrica no no suele combatir directamente el envejecimiento sino a sus efectos

6. Actualmente, no es posible llevar a cabo ningún rejuvenecimiento, ni existe ninguna medicina con real efecto antienvejecimiento. Asimismo, no hay ninguna hormona, cuya administración (que, en todo caso, debe realizarse siempre bajo control médico) haya demostrado reducir, interrumpir o revertir el envejecimiento.

7. Los, por otra parte, saludables suplementos dietéticos de antioxidantes no tienen demostrado un claro efecto sobre el envejecimiento

8. El efecto de las dietas hipocalóricas en humanos no está establecido y su posible eficacia estaría modulada por su cuantía (efectos sobre la calidad de vida)

9. El desarrollo de terapias génicas y la sustitución de órganos y tejidos que retrasen o reviertan el envejecimiento son posibilidades lejanas cuya evaluación práctica es difícilrealizar actualmente.

10. Los estilos de vida saludables, aunque no incidan directamente sobre el proceso de envejecimiento, ayudan a conseguir mayores expectativas de vida al retrasar o evitar las enfermedades relacionadas con la edad.

“Los diez mandamientos del envejecimiento”• Presentación• La cuestión• Algunos conceptos• La situación• Aspectos sociales• Aspectos científicos• enes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

¿Qué es envejecer?

•Envejecer es un proceso natural y fisiológico, que por sí mismo no significa ninguna patología ni responde a ninguna programación genética concreta.

•El envejecimiento es complejo y diferente en los diferentes órganos y tejidos de un ser humano (renal, cardiovascular, diferentes partes del cerebro, etc) e, incluso en diferentes célulasde un tejido o en diferentes compartimentos de una célula.

•En el envejecimiento intervienen factores genéticosy también factores relacionados con el estilo de vida.

Jalt

Envejecimiento como un proceso global

Base Genética

Envejecimiento del organismo

Funcional Celular Molecular

Enfermedad

Estilo de vida

Factores ambientales

• Presentación• La cuestión• Algunos conceptos• La situación• Aspectos sociales• Aspectos científicos• enes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

Características del proceso de envejecimiento

• Universal • Irreversible• Continuo • Intrínseco• Heterogéneo

• Sólo los cambios presentes en todos los individuos que envejecen, y que aumentanen magnitud con la edad representanenvejecimiento per se.

• Estos cambios llevan a una disminución de la reserva funcional, lo que determina unarespuesta anormal ante situaciones de estrés físico, emocional o ambiental.

¿Qué es envejecer?¿Qué es envejecer?

Jalt

•La esperanza de vida aumenta sin cesar.

•El límite sería el de la longevidad

•¿Posee un límite la longevidad?

•¿Si es así, de quédepende?

PRECISIONES

• Esperanza de vida (Lifeexpectancy)

Número de años, basados estadísticamente, que una persona de cierta edad, razonablemente podrá vivir, si se mantienen las condiciones existentes (50% morirán antes y 50% después) : eo , e50, etc

• Longevidad (ciclo vital):

Máxima duración posible de la vida humana. Estable, alrededor de 120 años, en los últimos 100.000 años

• Esperanza de vida (Lifeexpectancy)

Número de años, basados estadísticamente, que una persona de cierta edad, razonablemente podrá vivir, si se mantienen las condiciones existentes (50% morirán antes y 50% después) : eo , e50, etc

• Longevidad (ciclo vital):

Máxima duración posible de la vida humana. Estable, alrededor de 120 años, en los últimos 100.000 años

3

El Instituto Nacional del Envejecimiento de USA estima que, de los 6800 millones de habitantes del planeta, "quizá no más de 25 personas superen ahora mismo los 110 años".

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

El concepto de esperanza de vida (“Life expectancy”)

¿Cuánto se vive?

• Número de años, basados estadísticamente, que una persona de cierta edad podrá vivir razonablemente si se mantienen las condiciones (ej.: socio-sanitarias) existentes

• 50% morirían antes y 50% después

• eo , e50, e110 , etc

• La esperanza de vida de una persona varía a lo largo de la vida

• La esperanza de vida es muy dependiente de las condiciones socio-sanitarias (primer o tercer mundo)

• La esperanza de vida en un lugar determinado aumenta según van mejorando esas condiciones

• El límite de la esperanza de vida sería la longevidad (la vida máxima de los elementos de una especie)

Jalt

¿Cuánto hemos vivido antes?

•En 1750 los primeros datos de población nacionales fiables (en Suecia y Finlandia)

•¿Antes?. Desconocimiento e imprecisión•Deducciones:

•Inscripciones en tumbas•Registros de árboles genealógicos•Estudios sobre restos óseos

Se admite:• La esperanza de vida al nacer, la e0, no superaba en mucho la cifra de 20 años

• La causa principal fueron las epidemias y la alta mortalidad infantil• Hacia finales del siglo XIX y principios del XX la situación comenzó a mejorar drásticamente

¿Cuánto hemos vivido antes?

J.A.Lozano

Hasta el año 1900 1950 2000

e0

Probabilidad, al nacer, de llegar a la madurez

Evolución del valor de eo

Jalt

¿Cuánto hemos vivido antes?

J.A.Lozano

•En 1750 los primeros datos de población nacionales fiables (en Suecia y Finlandia)

•¿Antes?. Desconocimiento e imprecisión•Deducciones:

•Inscripciones en tumbas•Registros de árboles genealógicos•Estudios sobre restos óseos

Se admite:• La esperanza de vida al nacer, la e0, no superaba en mucho la cifra de 20 años

• La causa principal fueron las epidemias y la alta mortalidad infantil• Hacia finales del siglo XIX y principios del XX la situación comenzó a mejorar drásticamente

Jalt

¿Cuánto hemos vivido antes?

J.A.Lozano

Hasta el año 1900 1950 2000

e0

Probabilidad, al nacer, de llegar a la madurez

Evolución del valor de eo

Jalt

¿Cuánto vivimos ahora?

J.A.Lozano

Las circunstancias socio-sanitarias son determinantes

años de vida

América del Norte 77,6

Oceanía 74,0

Europa 73,7

América Latina 71,5

Asia 67,3

África 49,1

Por continentes

Valorde e0

Por paísesLos diez primeros

Los cinco últimos

Jalt

19,6 19,119,519,62020,62121,323

16,116,61616,116,717,217,616,918

0

5

10

15

20

25

Japón (2003)Francia (2001)Australia (2003)Canadá (2002)Nueva Zelanda (2002)

OECD Media (2002)

Alemania (2001)

Estados Unidos (2002)

Reino Unido (2002)

Hembras Varones

Expectativas de vida a los 65 años en diversos países

¿Cuánto vivimos ahora?

Jalt

¿Cuánto y cómo vivimos ahora?

J.A.Lozano

Fuente Año Concepto Varones Hembras Media

OMS- E 2005 e0 76,9 83,6 80,3

INE-E 2005 e0 77,0 83,5 80,2

INE-E 2007 e0 78,1 84,1 80,9

INE-E 2007 e0 (sin discapacidad)

71,2 73,3 73,8

INE-E 2007 e65 17,7 21,7 19,8

INE-E 2007 e65 (sin discapacidad)

13,1 13,6 13,4

INE-Mu 2007 e0 77,2 83,5 80,3

INE-Mu 2007 e0 (sin discapacidad)

69,4 71,1 70,2

INE-Mu 2007 e65 17,2 20,9 19.2

INE-Mu 2007 e65 (sin discapacidad)

11,9 11,2 11,5

INE-MU 2007 e80 7,4 9,0 8,4

Jalt

¿Cuánto y cómo vivimos ahora?

TODOS VARONES MUJERES

Navarra 82,27 79,03 85,51

Madrid 82,20 78,95 85,14

Castilla y León 81,81 78,69 85,02

La Rioja 81,45 77,97 85,19

Aragón 81,42 78,20 84,76

Baleares (Islas) 81,39 78,50 84,32

Cataluña 81,39 78,22 84,51

Castilla-La Mancha 81,36 78,72 84,08

País Vasco 81,36 77,99 84,66

Cantabria 80,91 77,35 84,50

MEDIA NACIONAL 80,90 78,10 84,10

Galicia 80,78 77,17 84,35

Extremadura 80,44 77,33 83,69

Comunidad Valenciana 80,40 77,37 83,45

Murcia 80,33 77,24 83,49

Asturias 80,22 76,59 83,79

Canarias 80,14 77,03 83,37

Melilla 80,07 77,62 82,36

Andalucía 79,67 76,58 82,78

Ceuta 78,49 75,75 81,27

Valores de e0 por Autonomías (INE-2007)

¿La dieta mediterránea ?

¿El aceite de oliva ?

? ?

??

65

70

75

80

85

1985 1990 1995 1998 2003 2007V

VH

72

74

76

78

80

82

84

86

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Año

EdadCada década:

•H: 1,79 años•V: 1,58 años

¿Seguirá aumentando la esperanza de vida?. Datos de Murcia

J.A.Lozano

Jalt

19.6 19.119.519.62020.62121.323

16.116.61616.116.717.217.616.918

0

5

10

15

20

25

Japón (2003)Francia (2001)Australia (2003)Canadá (2002)Nueva Zelanda (2002)

OECD Media (2002)

Alemania (2001)

Estados Unidos (2002)

Reino Unido (2002)

Hembras Varones

Expectativas de vida a los 65 años en diversos países

Esperanza de vida•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

Centenarios populares anteriores a 1900

Epoca Años

Catherine of DesmondePeter HenricsonThomas Parr Henry Jenkins Petracz CzartanLive LivsdatterJon AnderssonChristian Jacobsen DrakenbergJoice HethYarrow MamoutSamuel Mecutcheon

1464-1604 1465-1592 1483-1635 1501-1670 1539-1724 1575-1698 1582-1729 1626-1772 1684-1845 1685-1819 1767-1889

140 127 152 169 185 123 147 146

>161 >134

122 ¿Qué

fiabilidadposeen

losdatos?

Jeune, B. In search of the first centenarians; en Vaupel J.W. & Jeune, B (eds): Exceptional longevity.From prehistory to the present; Odense University Press, 2000 (electronic edition)

Jeune, B. In search of the first centenarians; en Vaupel J.W. & Jeune, B (eds): Exceptional longevity.From prehistory to the present; Odense University Press, 2000 (electronic edition)

Jeanne Louise Calment (Francia), fallecida en 1997,con 122 años y 3 meses de edad. Posteriormente, varios

alrededor 115 años

¿Nos dirigimos a una sociedad de centenarios?

Jalt

Países 1960Por millón

1990Por millón

Alemania, Austria, Bélgica, Dinamarca, Estonia, Irlanda, Italia, Holanda, Japón, Portugal

1-5 25-60

Francia, Gran Bretaña, Nueva Zelanda, Suecia, Suiza

6-20 50-75

Islandia, Noruega 11-20 67-71

14 países 5,3 45

19 países - 44

CENTENARIOSPaíses desarrollados

x10

núm

ero

años1850 1880 1910 1940 1970 1990

100

200

300

mujeres

varones

Kannist, V. Development of oldest-old mortality 1950-1990. Evidence for 28 developed countries. Odense Monographs on Population Aging, 1, Odense, 1994

• Población mundial de centenarios: 0,0030 %• En España (enero 2010): 0, 0150• Rango de proyecciones para el año 2050:

0,025% - 0,10%• Según J. Vaupel (Max Planck Institute

Demographic Research): 1/3 varones y½ de hembras actualmente nacidosahora vivirán 100 años

¿Nos dirigimos a una sociedad de centenarios?

Todos Varones Mujeres Población Por millón

Castilla y León 718 207 511 2.499.159 287

Galicia 710 192 518 2.738.591 259

Cantabria 142 18 124 577.995 245

Navarra 122 22 100 619.013 197

Aragón 246 54 192 1.313.021 187

Asturias 190 33 157 1.058.116 179

Castilla-Mancha 329 106 223 2.035.510 162

País Vasco 343 48 295 2.138.590 160

Total Nacional 7.152 1.847 5.305 45.989.016 155

Madrid 956 205 751 6.335.780 151

La Rioja 43 24 19 314.009 136

Cataluña 989 217 773 7.301.132 135

Canarias 272 90 183 2.088.214 130

Extremadura 190 59 131 1.082.796 128

Valencia 639 210 428 4.994.340 127

Andalucía 992 279 713 8.206.076 121

Baleares 124 41 83 1.079.089 115

Melilla 8 3 5 72.514 110

Ceuta 7 1 7 74.399 94

Murcia 130 38 92 1.460.671 89

J.A.Lozano

¿Nos dirigimos a una sociedad de centenarios?

Centenarios en España (INE, enero 2010) Esperanzas de vidaTODOS VARONES MUJERES

Navarra 82,27 79,03 85,51

Madrid 82,20 78,95 85,14

Castilla y León 81,81 78,69 85,02

La Rioja 81,45 77,97 85,19

Aragón 81,42 78,20 84,76

Baleares (Islas) 81,39 78,50 84,32

Cataluña 81,39 78,22 84,51

Castilla- Mancha 81,36 78,72 84,08

País Vasco 81,36 77,99 84,66

Cantabria 80,91 77,35 84,50

Media nacional 80,90 78,10 84,10

Galicia 80,78 77,17 84,35

Extremadura 80,44 77,33 83,69

Valencia 80,40 77,37 83,45

Murcia 80,33 77,24 83,49

Asturias 80,22 76,59 83,79

Canarias 80,14 77,03 83,37

Melilla 80,07 77,62 82,36

Andalucía 79,67 76,58 82,78

Ceuta 78,49 75,75 81,27

Jalt

No parece existir un límite inmediato para la esperanza de vida

Oeppen J. and Vaupel JW, Broken Limits to Life Expectancy Science, 2002, 296: 1029-1031

•Desde 1840 hasta ahora, aumento constante y lineal de esperanza de vida de 2,5 año cada década en mujeres•Cuando los datos más recientes se analizan bien se demuestra que las curvas de crecimiento no están alcanzando mesetas.•Esperable que dentro de seis décadas eo sea 100 años

5•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

J.A.Lozano

Longevidad

La esperanza de vida se incrementa con las mejoras sociosanitarias, pero presenta un límite biológico no traspasable: la longevidad

La longevidad (ciclo vital) está estrictamente determinada por los condicionamientos genético-biológicos de la especie, no depende de los factores externos y su valor sería el de la máxima duración posible de la vida para los individuos de la especie.

En los seres humanos humana se calcula que su valor es de alrededor de 120 años, habiendo permanecido estable en los últimos 100.000 años.

El Instituto Nacional del Envejecimiento de USA estima que, de los 6800 millones de habitantes del planeta,

"quizá no más de 25 personas superen ahora mismo los 110 años".

J.A.Lozano

Longevidad

Longevidadde

diferentesespeciesanimalesRata:

3 años

Perro:20 años

Gato: 28 años

Chimpancé:44 años

Caballo:46 años

Hombre:120 años Tortuga

Galápagos:> 100 años:

Jalt

Control y/o eliminación de los

cambios funcionales anexos

Envejecimiento

Identificación y modulación de sus

causas

Esperanza de vida Longevidad

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

Envejecimiento como un proceso global

Envejecimiento del organismo

Funcional Celular Molecular

Enfermedad

Estilo de vida

Factores ambientalesBases Genético-biológicas

Jalt

FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR:GENES1. Genotipo; Fallos reparativos ADN2. Alteraciones en los procesos de

información genéticos 3. Alteraciones genéticas mitocondriales

PROCESOS IMPLICADOS CON EL ENVEJECIMIENTO Y LA LONGEVIDAD

ESTRÉSOXIDATIVO

PROCESOS CELULARES4. Apoptosis5. Fallos en proteolisis6. Telómeros-telomerasa7. Sirtuínas8. Células precursoras8. Autoinmunidad9. Neurotransmisión

NIVEL ORGANICO10. Hormonas y relacionados: DHEA,

melatonina, HGH11. Ingesta calórica

¿QUÉRELACIONES

CAUSA-EFECTOEXISTEN?

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR:GENES1. Genotipo2. Alteraciones en los procesos de

información genéticos y/o fallos reparativos del ADN

3. Alteraciones genéticas mitocondrialesPROCESOS CELULARES4. Apoptosis5. Fallos en proteolisis6. Telómeros-telomerasa7. Sirtuinas8. Autoinmunidad9. NeurotransmisiónNIVEL ORGANICO10. Hormonas y relacionados: DHEA,

melatonina, HGH11.Ingesta calórica

PROCESOS ASOCIADOS AL ENVEJECIMIENTO Y LONGEVIDAD

ESTRÉSOXIDATIVO

¿QUÉRELACIONES

CAUSA-EFECTOEXISTEN?

Jalt

LA PROTEOLISIS DE PROTEÍNAS DEFECTUOSAS

LA VÍA LISOSOMAL

EL SISTEMA CALPAÍNA

LA VÍA UBIQUITINA-PROTEASOMA

•Existe relación entre proteasoma yenvejecimiento

•Disminución de proteolisis global•Aumento de proteínas anormales (¿estrés oxidativo?,¿daño a proteasoma?)

•En ratas el envejecimiento disminuye lacantidad y calidad del proteasoma

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

Telomeros/Telomerasa

¿Mecanismos cuenta-divisiones?•1961: Leonard Hayflick: 50 en fibroblastos

humanos•1986: Explicación telómeros-telomerasas.

División celular acorta telómeros•Telomerasa activa en células que escapan de

senescencia: germinales, cancerosas, folículos capilares, algunas progenitoras...

•1990: relación entre longitud telómero y la senescencia celular

•Datos de relación entre mayor envejecimiento y acortamiento acentuado de telómeros

Control•En cultivos, empresa Geron ( y Texas Southwertern University), más de 200

divisiones sin riesgos de malignizaciones•Objetivo: Controlar (on/off) suficiente telomerasa para rejuvenecer pero no para

malignizar•Según experto Robert Weinberg, la dotación telomérica humana, regulada,

suficiente para alcanzar longevidad de 200 años

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

Telomeros/Telomerasa•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

Enfoques recientes

“Here, we argue that cellular ageing is a reversible process, and thisis determined by the balance of biological molecules which directly orindirectly control telomere length and telomerase activity, eitherthrough altering gene expression and/or modulating the epigeneticstate of the chromatin”

Telomeros/Telomerasa

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

JaltS. I. Imai et al. “Calorie restriction extends Sacharomyces cerevisae lifespan by increasing respirationNature 418:344-8, July 18, 2002

Una enzima extraña (histona deacilasa):•Rompe NAD a nicotinamida y ADP-ribosa•Extrae el acetilo de histonas y otras proteínas•Crea Acetil-ADP-ribosa•El nucleosoma se empaqueta•La cromatina se inactiva: silenciamiento detranscripciones de genes

Sir2

Sir2-NAD

NAD

Ac

nucleosoma

nucleosoma

Cromatina activa

Cromatina inactiva

Nicotinamida

Acetil-ADP-ribosa

La Sir2 liga entre sí a metabolismoenergético, silenciamiento decromatina y envejecimiento

Relación directa entre mayornivel de expresión de Sir2, menor metabolismo energéticoy mayor longevidad

Sirtuínas y envejecimiento

Jalt

Las sirtuínas tienen unaestrecha conexión con los procesos celulares

y moleculares que regulan la

supervivenciacelular

Jalt

Las sirtuínas tienen una estrecha conexión con los procesos celulares

y moleculares que regulan la supervivencia celular

The Biochemist, October 2008 © 2008 The Biochemical Society

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

Lassirtuínas

tienen una estrechaconexión con los

procesos celularesy moleculares que

regulan la supervivencia

celular

Glaxo Smith Kline lleva invertidosmás de mil millones de dólares en

activadores de las sirtuinas

La última generación de moléculas es mil veces más potente

que la primera Ya se están efectuando ensayos clínicos de fase II

Los activadores de SIRT1 extienden la vida, y sus efectos en los mamíferos parecen estar más ligados a la protección contra las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la diabetes o el cáncer; de modo que afectan al tiempo de vida, pero de una manera más indirecta

Sirtuínas y resveratrol

Jalt

Vino tinto y envejecimiento

Jalt

FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR:GENES1. Genotipo2. Alteraciones en los procesos de

información genéticos y/o fallos reparativos del ADN

3. Alteraciones genéticas mitocondrialesPROCESOS CELULARES4. Apoptosis5. Fallos en proteolisis6. Telómeros-telomerasa7. Sirtuinas8. Autoinmunidad9. NeurotransmisiónNIVEL ORGANICO10. Hormonas y relacionados: DHEA,

melatonina, HGH11.Ingesta calórica

ESTRÉSOXIDATIVO

¿QUÉRELACIONES

CAUSA-EFECTOEXISTEN?

Jalt

Jalt

Restricción calórica

•Desde hace 70 años, en ratas. Restricción calórica incrementa la longevidad un 33%

•La restricción calórica posiblemente sea el único mecanismo que es capaz de incrementar la longevidad y la vida media en un amplio rango de especies

•Su efecto suele interpretarse como una consecuencia, más o menos directa, de la disminución del estrés oxidativo

•Problema de extrapolación en humanos

•Desde hace 70 años, en ratas. Restricción calórica incrementa la longevidad un 33%

•La restricción calórica posiblemente sea el único mecanismo que es capaz de incrementar la longevidad y la vida media en un amplio rango de especies

•Su efecto suele interpretarse como una consecuencia, más o menos directa, de la disminución del estrés oxidativo

•Problema de extrapolación en humanos

85 kcal/week

50 kcal/week

40 kcal/week

(%) Supervivencia de ratas con restricción calórica

Science (1996) 273:59

Ad-libitum

Jalt

•Vida media silvestre:4 años

•Vida media en cautividad:27 años

•Longevidad: 40 años

Restricción calórica

Jalt

Restriccióncalórica

DATOS• Restricción calórica (CR): 30%• No malnutrición• Wisconsin National Primate Research

Center• 20 años de observación. 89 ejemplares• Al final, 50% controles con vida• Al final 80% CR con vida• Efecto principal. Reducción patologías

relacionadas con edad: diabetes, cáncer, enfermedades cardiovasculares,atrofia cerebral

CR enlentece el envejecimientoen primates

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR: GENES1. Genotipo; Fallos reparativos ADN2. Alteraciones en los procesos de

información genéticos 3. Alteraciones genéticas mitocondrialesPROCESOS CELULARES4. Apoptosis5. Fallos en proteolisis6. Telómeros-telomerasa7. Sirtuinas8. Autoinmunidad9. NeurotransmisiónNIVEL ORGANICO10. Hormonas y relacionados: DHEA,

melatonina, HGH11.Ingesta calórica

ENVEJECIMIENTO Y GENES

ESTRÉSOXIDATIVO

¿QUÉRELACIONES

CAUSA-EFECTOEXISTEN?

Jalt

Genoma

Factores epigenéticos

Alteraciones genéticas no heredables

ENVEJECIMIENTO Y GENES

Jalt

ALTERACIONES GENÓMICAS Y ENVEJECIMIENTO.

ALTERACIONES GENÓMICAS E INFORMATIVASRELACIONADAS CON ENVEJECIMIENTO

•ADNAlteraciones y daños: mutaciones, roturas, glicosilaciones,eliminación de bases, metilaciones, estructura 3ª, etcInadecuada reparaciónAumento de la expresión de sitios frágilesErrores en replicación. Activación de transposonesAlteraciones diversas transcripcionales

•ARNDisminución de ciertos ARNm (receptor vit D3)Errores en traducción y expresión de ARNm específicos(receptor insulina)

•POLIPLOIDIZACIÓN Jalt

FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR: GENES1. Genotipo; Fallos reparativos ADN2. Alteraciones en los procesos de

información genéticos 3. Alteraciones genéticas mitocondriales

ENVEJECIMIENTO Y GENES

Jalt

Letters to Nature

A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type

Cynthia Kenyon, Jean Chang, Erin Gensch, Adam Rudner, Ramon TabtiangDepartment of Biochemistry and Biophysics, University of California at San Francisco, California 94143-0554, USA

Received 13 May; accepted 15 September 1993.

We have found that mutations in the gene daf-2 can cause fertile, active, adultCaenorhabditis elegans hermaphrodites to live more than twice as long as wild type. This lifespan extension, the largest yet reported in any organism 1 , requires the activityof a second gene, daf- 16. Both genes also regulate formation of the dauer larva, a developmentally arrested larval form that is induced by crowding and starvation and isvery long-lived 2, 3, 4 . Our findings raise the possibility that the longevity of the daueris not simply a consequence of its arrested growth, but instead results from a regulatedlifespan extension mechanism that can be uncoupled from other aspects of dauerformation. daf-2 and daf-16 provide entry points into understanding how lifespan can be extended.

GEN AGE-1

•Actúa como regulador negativo de SOD y catalasa

•Su falta duplica el ciclo vital delnematodo

•Su carencia provoca biorresistenciaal estrés oxidativo

•Reciente: el gen regula la transcrp-ción de HSK (proteínas de choquetérmico), relacionadas con estrés

Nematodo Caenorhabditis elegans

ENVEJECIMIENTO Y GENES

Jalt

GEN ORGANISMO AÑO DESCUBRIMIENTO-FUNCION

RESULTADO sobre eo

vHaRAS levadura 1990-Oncogén Modula

lag1 levadura 1994-Camino señalizador ceramida Mutación: +

sir2 levadura 2000-Histona deacetilasa NAD dependiente Sobreexpresión: +

daf2 nematodo 1995-Receptor Insulina/IGF-1 Mutación: +

age1/daf23 nematodo 1990-PI-3-quinasa Mutación: +

daf16 nematodo 1997-Factor transcripción Expresión: +

tkr1 nematodo 2000-Tirosina quinasa Sobreexpresión: +

lnR drosophila 2001-Receptor Insulina/IGF-1 Mutación: +

chico drosophila 2001-Sustrato receptor insulina Mutación: +

mth drosophila 1998-Proteína transmembrana Pérdida función: +

indy drosophila 2000-Proteína transportadora dicarboxilato Pérdida función: +

SOD-1 drosophila 1999-Superóxido dismutasa Cu/Zn Sobreexpresión: +

p66shc ratón 1999-??? Mutación: +

pit1/prp1 ratón 2001-Participa en desarrollo pituitaria Mutación: +

ghr/bp ratón 2000-Receptor hormona crecimiento Pérdida función: +

INTERVENCIONES GENÉTICAS QUE EXTIENDENLAS ESPERANZAS DE VIDA (30-40%)

I. Genes (a los diez años)

Jalt

Longevidad: Función y modificación de genes

(Investigación y Ciencia, mayo 2006)

ENVEJECIMIENTO Y GENES

Jalt

ENVEJECIMIENTO Y GENES

El gen FOXO

•El gen FOXO está íntimamente relacionado con la duración de la viday la longevidad animal y humana

•Existe una fuerte correlación entre las variantes del gen FOXO y la edad que alcanza una persona

•Cierta variante del gen es común en los nonagenarios, y aún más en los centenarios.

•Existe una fuerte correlación entre las variantes del gen FOXO y el riesgo de contraer cáncer, diabetes y enfermedades cardiovasculares

• Interés del estudio de los SNP.

Jalt

Genes, hábitos de vida y envejecimiento

•FGRP: Florida GeriatricResearch Program•>7000 participantes•Década del 2000•Periodo tiempo: 25 años

El factor Matusalén•25-30% características condicionantes de la

duración del ciclo vital, están genéticamente determinadas

•70-75% relacionadas con hábitos de vidaBuena aptitud mentalRelaciones humanas positivasAceptación de las limitacionesHábitos saludables: alimentación, actividadfísica...

Investigaciones familiares, sobre gemelos univitelinos y otras

A. Cournil & T. B. L. Kirkwood; If you would live long, choose your parents wellTrends in Genetics, 17:5, 233-235, 2001

Jalt

FLUJO INFORMATIVO MOLECULAR1. Genotipo2. Alteraciones en los procesos de

información genéticos3. Fallos reparativos del ADN4. Alteraciones genéticas mitocondrialesPROCESOS CELULARES5. Apoptosis6. Fallos en proteolisis7. Telómeros y telomerasa8. Autoinmunidad9. NeurotransmisionNIVEL ORGANICO10. Hormonas y relacionados: DHEA,

melatonina11.Ingesta calórica

PROCESOS ASOCIADOS ALENVEJECIMIENTO Y LONGEVIDAD

ESTRÉSOXIDATIVO

Longevidad. Condicionamientos

Jalt

“EL HOMBRE REDOX”“EL HOMBRE REDOX”

GenesGenesROS

ROS

Aox

Aox

???

???

InflamInflam

EstrésEstrés

Estilo vidaEstilo vida

HormonasHormonas

Actividad físicaActividad física

AmbienteAmbiente

VejezVejez

Factores dietaFactores dieta

REDOXREDOX

Jalt

Interaccionesbiológicasen elenvejecimientohumano

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

1 2 3

4 5 6

Localización:

Procesos:

Jalt

1

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

2

•Presentación•La cuestión•Algunos conceptos•La situación•Aspectos sociales•Aspectos científicos• Genes• Estrés oxidativo• Relaciones• Actuaciones

Jalt

Enzimas• catalasa• glutatión peroxidasas• superóxido dismutasa

Antioxidantes no enzimáticos- glutation- urato- ubiquinol- proteínas plasmáticas-- --carotenocaroteno-- vitamina Cvitamina C-- vitamina E Dieta Mediterrvitamina E Dieta Mediterrááneanea-- polifenoles vinopolifenoles vino-- flavonoidesflavonoides-- antioxidantes sintantioxidantes sintééticosticos

Defensas antioxidantes de los seres humanosDefensas antioxidantes de los seres humanos

Jalt

HECHOS•Microarray de genes en diversos tejidos

•Los niveles de transcripción genética de una amplia variedad de funciones biológicas y procesos son afectados por el envejecimiento y la dieta

•Con envejecimiento cambios dinámicos, aumentando o disminuyendo expresión, en 23% productos transcripcionales, sobre todo los relacionados con respuesta al estrés y oogénesis

•No se da una desregulación genética generalizada

•Los cambios no confinados a tejidos u órganos específicos

EFECTOS DE LA RESTRICCIÓN CALÓRICA•Enlentecer el progreso de los cambios genéticos que tienen lugar durante el envejecimiento, principalmente relacionados con crecimiento celular, metabolismoy reproducción

•Las investigaciones en marcha indican que el fenómeno es general en diferentes líneas animales

•Dr. Goyns : “La restricción calórica posiblemente sea el único mecanismo capaz de incrementar la longevidad en un amplio rango de especies”.

Genes- Restricción calórica

Jalt

Restricción calórica – Proteasoma- Longevidad

Caenorhabditis elegans

INVESTIGACIONES DEL SALK INSTITUTE:-2007: El gen PHA-4 liga longevidad con restricción calórica-2009: Las enzimas WWWP-1 y UBC-18 provocan que la restricción calórica fomente la longevidad-La carencia del gen WWWP-1produce mayor susceptibilidad al estrés-La sobreexpresión de WWWP-1 en bien alimentados: 20% más de longevidad-UBC-18: ayuda para WWWP-1-La sóla sobreexpresión de UBC-18 no es suficiente para extender la vida, pero sin UBC-18 la restriccióncalórica no aumenta la longevidad

WWWP-1ubiquitina

ligasa

Jalt

Sirtuínas, restricción calórica y envejecimiento

(Investigación y Ciencia, mayo 2006)

Jalt

10Se van descubriendo las interacciones…..

ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTO

AmbienteAmbiente

GenesGenes

SirtuSirtuíínasnas

EstrEstréés oxidativos oxidativo

EnergEnergééticatica

ApoptosisApoptosis

TelTelóómerosmeros

Jalt

Interrelaciones

Jalt

Interrelaciones

Jalt

AMBIENTE

EN RATONES UN AMBIENTEFAVORABLE MEJORA

LA FUNCIÓN Y EL ESTADO REDOX DE LAS

CÉLULAS INMUNITARIAS

EN RATONES UN AMBIENTEFAVORABLE MEJORA

LA FUNCIÓN Y EL ESTADO REDOX DE LAS

CÉLULAS INMUNITARIAS

AUMENTA LA LONGEVIDAD

10

FÁRMACOS

Actuaciones posibles

J.A.Lozano

Resveratrol. No aumento de vida, si mejorade procesos metabólicos.

Rapamicina (antiguo antibiótico). Datospositivos prometedores en levaduras,nematodos, moscas y ratones.

Espermidina. Datos positivos en levaduras,Nematodos y moscas.

Las investigaciones más recientes (2009-2010:

Jalt

FACTORES QUE AFECTAN A LA MUERTE NEURONAL

Deterioro cerebral y envejecimientoCONSEJOS PRÁCTICOS

Jalt

DietaRestricción calórica

Fitoquímicos

Estimulación cognitivaEjercicio

Respuesta estrés celular

BDNFGDNFHSP70GRP78

NeuroprotecciónPlasticidad sinápticaNeurogénesis:hasta 40.000/día

Mejora en metabolismoglucosa y en salud

cardiovascular

Resistencia a los desórdenesneurodegenerativos

Resistencia a diabetes y a enfermedades neurodegenerativas

Deterioro cerebral y envejecimientoCONSEJOS PRÁCTICOS

Jalt

LOS EFECTOS DEL EJERCICIO MODERADO

(ABRIL 2006)

Deterioro cerebral y envejecimientoCONSEJOS PRÁCTICOS

Jalt

Okinawa (Japón)

Adventistas (americanos)

Sardos (Cerdeña)Sardos (Cerdeña)

. No fuman. Activa vida social

. Alimentación principal:Frutas, hortalizas, cereales integrales. Actividad física

continuada. La familia es

prioritaria

MÁS CENTENARIOS Y CON MEJOR CALIDADDE VIDA DEL MUNDO

. Vino tintomoderadamente

. Trabajo compartido en los matrimonios

. Comen queso pecorino(y otros alimentoscon ácidos grasos

omega-3)

. Comen

frutos secos

y legumbres

. Observan el descanso

semanal

. Tienen una intensa

fe

. Extremo sentidode la amistad

.Comida frugal en pequeñas porciones

.Le encuentran un sentido a la vida

Jalt

Okinawa (Japón)

Adventistas (americanos)Sardos (Cerdeña)Sardos (Cerdeña)

MÁS CENTENARIOS Y CON MEJOR CALIDADDE VIDA DEL MUNDO

¡Ni un

gruñón!

Jalt

Existen muchas investigaciones sobre las

causas de enfermedad y de mortalidad, pero son necesarias más sobre

envejecimiento y senescencia

Existen muchas investigaciones sobre las

causas de enfermedad y de mortalidad, pero son necesarias más sobre

envejecimiento y senescencia

1930-

1934-

Saber envejecer…

1908-Rita Levi-MontalciniNobel Medicina 1986

Una iniciativa:....Instituto Universitario del Envejecimiento

Jalt

Siempre ten presente que la piel se arruga, el pelo se vuelve blanco, los días se convierten en años...Pero lo importante no cambia; tu fuerza y tu convicción no tienen edad.Por eso, cuando por los años no puedas correr, trota. Cuando no puedas trotar, camina. Cuando no puedas caminar, usa el bastón ¡pero nunca te detengas!Teresa de Calcuta

Saber envejecer…

La vejez es mucho más que cabellos blancos, arrugas, la sensación de que es muy tarde y el juego ha terminado, que el estrado pertenece a la siguiente generación. El verdadero demonio no es el debilitamiento del cuerpo, sino laindiferencia del espíritu.André Maurois (Un arte de vivir)

Para que el atardecer de la vida pueda ser tan apacible como estos paisajes